一、前言
心血管疾病连续多年位居全球死因榜首，其药物开发却陷入“高投入、低产出”的困境。在2011年至2023年间，仅有28种分子实体获批用于心血管适应症，这与2000年至2022年间为癌症批准的573种新实体形成鲜明对比。这一悬殊差距，折射出心血管靶点固有的开发难度：复杂的生物学机制与蛋白-蛋白相互作用带来的“不可成药性”难题，加之对长期安全性的严苛考量、心血管结局试验的高昂成本、商业化可行性方面的障碍，以及新疗法或适应症在监管审批中的高度不确定性，令众多制药巨头在此折戟沉沙。
2月18日，诺华与生物技术公司UNP达成17亿美元合作，共同开发大环肽心血管药物，再次点燃市场热情。在此之前，默沙东的口服环肽类PCSK9抑制剂MK-0616（Enlicitide）已在III期临床中取得关键突破，验证了口服环肽在心血管治疗中的可行性，为这一新兴赛道铺平了道路。二、MK-0616：结构设计的巧思，临床进展的突破
作为心血管口服环肽的可行性验证者，MK-0616并非简单的剂型创新，而是从分子设计到合成工艺的全方位技术突破，其针对PCSK9 靶点的精准设计，让口服环肽在心血管领域的应用从理论变为现实，目前临床进展已进入商业化前的关键阶段。1.分子设计：从单环到三环，兼顾亲和力与口服生物利用度
MK-0616是一款口服37元大环肽，其设计融合结构生物学与药物化学，突破了肽类药物亲和力低和口服吸收差的瓶颈。研发始于mRNA展示技术筛选出的单环肽，经关键改造为三环结构后，亲和力大幅提升，晶体结构显示与PCSK9结合位点高度重叠；
(MK-0616的再设计合成与关键特征及其与PCSK9形成的复合物结构)
经后续药物化学修饰，研发人员在保留环肽高亲和力、高特异性的同时，成功赋予其口服生物利用度，突破了肽类药物难以口服的天然壁垒，使其能通过消化道吸收发挥作用。合成方面，全工艺于2025年发表在《美国化学会志》，通过Northern与Southern片段的分步组装及多轮优化，显著提高了收率和纯化效率，为产业化奠定基础。
（MK-0616的单剂量药代动力学与药效学）2.作用机制：精准阻断PCSK9，高效降脂
MK-0616通过与PCSK9 蛋白特异性结合，直接阻断其与低密度脂蛋白受体（LDL-R）的相互作用，从而减少LDL-R 的降解，增加肝细胞表面 LDL-R 的数量，大幅提升血液中LDL-C（坏胆固醇）的清除效率，实现强效降脂。这一机制与注射型PCSK9 单抗一致，但口服环肽的分子特性让其在体内的作用更持久，且无需依赖注射给药的靶向递送。
（MK-0616作用机制）3.临床进展：数据亮眼，步入上市冲刺阶段
MK-0616的临床数据充分验证了其疗效、安全性和依从性，目前已完成多项关键III 期临床试验，成为全球进度最快的口服PCSK9 抑制剂：
CORALreef Lipids III期研究结果显示，在为期52周、覆盖2909名ASCVD高危患者的跨国研究中，每日口服20 mg MK-0616显示出强劲的降脂效果。24周时，LDL-C较基线显著降低57.1%（安慰剂校正后降幅为55.8个百分点，P<0.001）。更值得关注的是，高达67.5%的患者LDL-C降幅超过50%且达到指南推荐的绝对目标值（<55 mg/dL）。这一疗效在52周时仍保持稳定（校正后降幅47.6个百分点），证实了其持久的降脂能力；
安全性上，MK-0616组与安慰剂组的不良事件发生率总体相似（64.3% vs. 62.1%），严重不良事件发生率甚至略低于安慰剂组（9.9% vs. 12.0%）。因不良事件导致的停药率低（3.1% vs. 4.1%），未发现新的安全性信号，进一步证实了其良好的耐受；
依从性方面，口服剂型让患者用药依从性高达97%，远超注射型PCSK9 抑制剂；
产业进展上，2026年2 月其在中国的临床试验补充申请获CDE 默示许可，拟定适应症为高胆固醇血症，业内预测默沙东将于2026 年初提交NDA，若获批将成为全球首款口服PCSK9 抑制剂，商业化上市时间或在 2026 年底至2027 年初。四、环肽药物在心血管领域的进击：迟来，但未缺席
在药物研发的历史长卷中，环肽始终是一个独特的存在。
它在自身免疫性疾病领域开疆拓土，在肿瘤治疗中攻城略地，却独独在心血管这座最大的慢病城池前，徘徊良久。这并非偶然：心血管疾病需要的不是短期的炎症风暴控制，而是数十年的长期用药；不是静脉输注的一次性干预，而是口服便利带来的依从性改善；不是对单一靶点的粗暴抑制，而是对复杂网络的精准调控。这些苛刻的要求，构成了环肽技术必须跨越的三重门坎。
而环肽的进击，正在多个方向上悄然展开。
从机制探索看，缝隙连接蛋白Cx43已成为心脏保护领域的新焦点。以Cx43为靶点，针对其羧基末端序列开展分子设计与化学修饰，通过环化与脂化双重改造，构建了一类环脂化环肽。该类环肽可特异性靶向Cx43半通道，通过抑制缺血再灌注损伤下半通道异常开放，减少胞内ATP 外泄与细胞凋亡，发挥心肌保护作用；同时借助脂质侧链实现心脏内皮主动靶向，并显著延长体内半衰期至24 h 以上。这一基于Cx43 羧基端的环肽设计与脂化修饰策略，为靶向Cx43 半通道、治疗缺血性心脏病提供了兼具高选择性、长时效与心脏靶向性的候选药物分子。
从临床管线的维度看，多肽类药物正在心血管领域实现多点突破。Corteria Pharmaceuticals 的COR-1167，一款靶向促肾上腺皮质激素释放因子受体2（CRF2）的多肽激动剂，旨在通过激活该受体改善心功能、减少肺充血。基于积极的Ⅰ期临床数据，该药已于2025年7月启动针对心衰病情恶化患者的II期临床试验。尽管COR-1167属于线性多肽，但其临床推进有力验证了多肽药物在心力衰竭治疗中的真实价值；而环肽技术更可通过环化修饰，从根源上解决线性多肽半衰期短、易降解、成药性差的固有短板，为下一代心血管多肽药物提供更优的开发路径。
当下的环肽赛道已然热度攀升。MK-0616的III期临床数据，让口服PCSK9 抑制剂从“不可能”走向“即将落地”；诺华与AI 技术公司高达17 亿美元的战略合作，更昭示着环肽药物研发正进入技术加速迭代期。信立泰的管线矩阵布局、万邦德的底层专利布局，以及来自Cx43环脂肽等前沿探索的全新发现，共同为这一赛道积蓄起强劲势能。
环肽在心血管领域的起步确实稍晚，却正以更加扎实、稳健的姿态稳步前行。它不再刻意复刻肿瘤领域“重磅神药”的神话，而是真正下沉到心血管患者的长期治疗需求：他们需要的不是一蹴而就的奇迹，而是安全、可控、可长期坚持、能融入日常的治疗选择。
这或许正是环肽药物最值得期待的价值-虽迟但到，且恰好带来了心血管领域最需要的答案。
参考文献：
1. Human Genetics Informing Drug Development in Cardiovascular Disease: Interleukin-6 Signaling as a Case Study
2. Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor
3. Total Synthesis of Enlicitide Decanoate
4. Emerging oral therapeutic strategies for inhibiting PCSK9
5. A Placebo-Controlled Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide
6. Design and synthesis of cyclic lipidated peptides derived from the C-terminus of Cx43 for hemichannel inhibition and cardiac endothelium targeting
7. Corteria Pharmaceuticals initiates Phase 2 trial in heart failure and Phase 1 trial in obesity with its first-in-class CRF2 agonists
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