作者: Liu, Meng ; Yang, Tianshu ; Rong, Jingfeng ; Cheng, Peipei ; Sha, Wanjing ; Dai, Enrui ; Qu, Huiyan ; Yuan, Jinfeng ; Zhao, Tingyao ; Wang, Xinting ; Liu, Qian ; Zhou, Hua

BACKGROUNDInflammatory macrophages in failing myocardium secrete CCL17, which targets CCR4 in immunosuppressive Tregs and inhibits the intracellular second messenger ARRB2-mediated cardiac chemotaxis. Traditional Chinese medicine (TCM) LuQi formula (LQF) is safe and effective in treating heart failure (HF). This study aims to elucidate the cardioprotective mechanism of LQF through its modulation of cardiac macrophages and Tregs.METHODSIn vivo, the HF mouse model was established via transverse aortic constriction (TAC), with the superagonistic anti-CD28 monoclonal antibody (CD28-SA)-induced Tregs expansion as a positive control. Proteomics analysis elucidated the core link of LQF in anti-HF. In vitro, bone marrow-derived macrophages (BMDMs) were isolated, and Naive CD4⁺T cells were sorted and stimulated to differentiate into Tregs. The pharmacological mechanism of LQF was confirmed through histological and molecular biology experiments.RESULTSProteomics reveals that LQF modulates the immune microenvironment of failing myocardium. We revealed that LQF inhibited cardiac inflammatory macrophage infiltration and NF-κB (p50, p65)/CCL17 axis expression, and promoted cardiac Tregs recruitment against HF, with the comparable efficacy of CD-SA28-induced Tregs expansion. Mechanistically, LQF inhibited the NF-κB activator 1-induced NF-κB (p50, p65)/CCL17 axis overexpression, and JSH-23 (NF-κB Inhibitor) abolished NF-κB (p50, p65)/CCL17 axis expression in inflammatory macrophages. Furthermore, the inhibition of CCL17 expression in inflammatory macrophages by LQF was found to be mediated by NF-κB (p50, p65). LQF concentration-dependently promoted Tregs CD73/Foxp3 axis expression, enhancing Tregs immunosuppressive function. LQF activated CCR4-ARRB2 complex and CCR4/ARRB2 axis expression in Tregs. Although AZD2098 (CCR4 Inhibitor) blocked CCR4 expression and CCR4-ARRB2 complex, LQF promoted ARRB2-mediated Tregs cardiac chemotaxis independent of the CCR4. We revealed that NF-κB p50^SEP337-CCL17, NF-κB p65^SEP536-CCL17, and CCR4-ARRB2 highly bound subunit interface targets. Molecular docking analysis demonstrated that the LQF's active ingredients exhibit good binding affinity with the NF-κB (p50, p65) /CCL17 axis in macrophages and Foxp3 in Tregs.CONCLUSIONLQF has the potential to enhance the cardiac immune microenvironment and effectively prevent and treat HF by modulating both innate and adaptive immune responses. It achieves this by inhibiting the infiltration of inflammatory macrophages, suppressing the NF-κB (p50, p65)/CCL17 axis, and promoting Tregs recruitment. The active ingredients of LQF provide valuable candidate compounds for developing new anti-HF drugs. Furthermore, CD-28SA-induced Tregs expansion showed cardioprotective effects in TAC-induced non-ischemic HF models.

2024-06-01·Die Dermatologie

Drug-related exanthema under immunotherapy and targeted oncological therapy

Review

作者: Ziemer, Mirjana ; Livingstone, Elisabeth

BACKGROUNDOncological therapies can cause a variety of mucocutaneous adverse events. Exanthematous adverse events can be challenging in the context of the urgent need for cancer treatment due to their spread, sometimes rapid progression, and mucous membrane or organ involvement.MATERIALS AND METHODSThis article provides an overview of the most important exanthematic dermatoses as side effects of modern drug-based tumor therapies with diagnostic and therapeutic information for clinicians, taking into account the current literature and guidelines.RESULTSExanthematous adverse events of immune checkpoint inhibitors, EGFR antagonists, kinase inhibitors, bispecific T‑cell engagers, and the CCR4 inhibitor mogamulizumab are reviewed in detail.CONCLUSIONSCutaneous side effects are common across all drug classes and cover a broad spectrum. While some adverse events are specific to one drug class, many exanthemas can occur with both oncological immunotherapies and various targeted therapies. A reliable diagnosis, dose adjustment or discontinuation of the offending agent in consultation with the treating oncologists and appropriate symptomatic therapy are important for correct management. In the case of severe, life-threatening drug reactions, however, permanent discontinuation of the drug is essential.

2024-06-01·Die Dermatologie

Nebenwirkungen dermatoonkologischer Therapien

Review

作者: Zimmer, Lisa ; Hassel, Jessica C

BACKGROUNDImmune checkpoint inhibitors (ICIs) such as PD(L)1 and CTLA4 antibodies as well as targeted therapies such as BRAF and MEK inhibitors have significantly improved the systemic treatment of skin cancer in adjuvant and advanced therapy settings. All these drugs differ in their spectrum of side effects.MATERIALS AND METHODSThe aim of this article is to provide an overview of the spectrum of side effects of dermato-oncological therapies and their management, taking into account the current literature.RESULTSThe most important side effects of ICIs, the CCR4 inhibitor mogamulizumab, the ImmTAC tebentafusp, the BRAF and MEK inhibitors and the multityrosine kinase inhibitor imatinib are considered.CONCLUSIONSSide effects can manifest themselves in all organ systems. Chronic side effects and long-term harm are possible, especially with ICIs, and require close therapy monitoring and patient education. Knowledge of the side effects and the temporal, sometimes delayed course of their occurrence are essential for diagnosis and prompt initiation of therapy.

项与 CCR4抑制剂(ChemoCentryx) 相关的新闻（医药）

2024-12-27

·佰傲谷BioValley

豪赌国产创新药的美股Biotech

近日，RAPT Therapeutics宣布已经引进了济民可信的长效IgE抗体JYB1904，获得了大中华区外的全球权益。此次交易Rapt将预付3500万美元，外加高达6.725亿美元的里程碑费用，和后续销售分成，总额达到了7.075亿美元，此次交易对于RAPT Therapeutics来说无疑是一场豪赌。此前，我们曾经介绍过RAPT Therapeutics这家以CCR4抑制剂的自免开发为特色的Biotech企业，作为该公司唯一的核心管线zelnecirnon在今年2月因为患者出现严重不良反应而遭到FDA暂停，而后11月与FDA沟通后的结果是彻底放弃zelnecirnon，这使得这家公司临床中管线只剩下癌症方向的CCR4抑制剂tivumecirnon。然而，在这一领域，协和麒麟/安进的CCR4抗体Mogamulizumab已经独占市场多年，显然商业化前景暗淡。而现在济民可信的长效IgE抗体JYB1904成为了这家公司最后的救命稻草。而RAPT Therapeutics似乎也下定了决心，在获得JYB1904授权后就宣布私募1.5亿美元推进管线，适应症为食物过敏，RAPT能成功吗？潜力巨大的食物过敏市场美国的食物过敏问题曾被传出过许多段子，比如说一个杏仁月饼让老外集体进医院等等，许多问题来源于超加工食品中蕴含的“狠活”。超加工食品中的一些成分（如乳化剂、甜味剂和AGEs）被认为能够通过直接或间接的机制影响免疫系统功能。例如，乳化剂的长期摄入可能会破坏肠道屏障，引发局部和系统性炎症反应，进而激活先天免疫系统并促进过敏性反应的发生。明年即将上任的美国卫生部长小罗伯特·肯尼迪也特别关心这一问题，他认为，食物过敏的患病率上升与饮食习惯的改变密切相关，特别是超加工食品的普及。他呼吁公众关注这一问题，并采取措施减少超加工食品的摄入，以降低食物过敏的风险。而在今年对于这一市场做出行动的首先是罗氏/诺华的Xolair（奥马珠单抗），虽然是上市多年的老药，专利早就到期了，然而该适应症上市之后销量火爆，根据Rapt的预计，仅仅是2024年前两个季度就有约3万名食物过敏患者在使用该药物。预计到了今年年底患者人数可以达到6万名，而整个美国食物过敏销售额最高可达45亿美元。 JYB1904：全方位优于奥马珠单抗此次授权的JYB1904是针对奥马珠单抗抗体轻重链序列进行了工程优化改造而来的，是Bio-Better性质的药物。奥马珠单抗治疗自免疾病的机理在于IgE本身与自免疾病具有各种相关性，特别是IgE和高亲和力IgE受体（FcεRI）的结合会导致炎症因子释放。然而，奥马珠单抗的局限性在于，其在药学相关剂量下能够靶向游离IgE但不一定能靶向IgE/FcεRI(IgE Fc受体)的复合物。而且奥马珠单抗的给药浓度、周期与患者体重及游离的IgE浓度直接相关，在患者体重和游离的IgE浓度超出一定范围后，其给药浓度和频率都要有所增加，给患者的病情控制管理增加了复杂性和不便性。而JYB1904在奥马珠单抗的基础上，进行了Fc端改造，对轻重链进行人源化突变和翻译后修饰(PTM)位点去除，得到新的轻重链可变区。半衰期两倍以上远超奥马珠单抗（63天vs27天），4倍于奥马珠单抗的亲和力。能够有效阻断IgE与IgE Fc受体(FcεRI)结合，由于大幅延长了血清半衰期，可以减少其注射频次，原本奥马珠单抗的频次是4周或8周一次，而JYB1904有望提升到8周或12周一次。 RAPT需要与时间赛跑 RAPT对于JYB1904的打算是先开在欧美站点展开的IIb期临床，规模约为75人。 II期临床预计会在2027年上半年获得顶线结果，同时肠道菌群紊乱与慢性自发性荨麻疹（CSU）的临床预计将会在2026年下半年展开。这显然是和时间赛跑了，该公司未来需要面临的问题可能有俩个： 1.现金是否足够维持到2027年以后（目前如果算上募资约可达到2.5亿美元）； 2.2027年以后的市场是否还适合食物过敏作为适应症开发。毕竟作为市场的独享者罗氏和诺华具有市场的先发优势，同时，小肯尼迪的食品战略是从食品标签等源头方向展开的，未来可能导致食物过敏整个市场缩水。参考来源： https://investors.rapt.com/static-files/48e058d4-c59f-4ce1-8979-c4d7d0884580 https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=WO2022007965&_cid=JP1-M51TO1-08006-4 https://investors.rapt.com/news-releases/news-release-details/rapt-therapeutics-reports-third-quarter-2024-financial-results 本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

医药出海

2024-07-30

·今日头条

强效抗肿瘤！华中科技大学夏丽敏团队：发现肝癌联合免疫治疗策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：尽管免疫治疗在肝细胞癌(HCC)的治疗中取得了成功，但HCC仍然严重威胁人类健康。 7月29日，华中科技大学夏丽敏研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“SOX12 Facilitates Hepatocellular Carcinoma Progression and Metastasis through Promoting Regulatory T-Cells Infiltration and Immunosuppression”，本研究揭示了一个关键的转录因子SOX12，它诱导肝脏肿瘤微环境的免疫抑制。在HCC同种移植模型中过表达SOX12会增加肿瘤内调节性T细胞（Treg）的浸润，减少CD8+T细胞的浸润，并加速HCC转移。在DEN/CCl4诱导的HCC进展和转移中，特异性敲除肝脏SOX12可减轻病情，而特异性敲入则会加速这些效应。机制上，SOX12通过转录激活C-C型趋化因子配体22（CCL22）表达，促进Treg的招募和抑制活性。此外，SOX12转录上调CD274表达，抑制CD8+T细胞浸润。敲低CCL22或PD-L1会减弱SOX12介导的HCC转移。通过抑制CC趋化因子受体4（CCR4），即CCL22的受体，或通过抑制特异性敲除Treg的CCR4，可以阻断SOX12介导的HCC转移。在HCC细胞中，SOX12过表达的上游信号被鉴定为转化生长因子β1（TGF-β1）/TGFβR1-Smad2/3/4。将C-021或TGFβR1抑制剂Galunisertib与抗PD-L1结合在两种HCC模型中显示出增强的抗肿瘤作用。总之，这些发现表明，SOX12通过CCL22/CCR4-Treg和PD-L1-CD8+T轴参与HCC的免疫抑制。阻断CCR4或TGFβR1可改善SOX12介导的HCC对抗PD-L1疗法的疗效。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202310304 背景知识 01 肝细胞癌（HCC）是全球严重的健康负担。长期以来，HCC的治疗选择很少，但近年来免疫检查点阻断（ICB）取得了重大突破。经典的免疫检查点，如程序性死亡1（PD-1）主要表达在免疫细胞中，而其配体程序性死亡配体1（PD-L1）则在肿瘤细胞和其他细胞中频繁表达。在肿瘤免疫微环境中（TIME），免疫细胞通过配对的免疫检查点或其他信号与肿瘤细胞相互作用，形成一个异质性和免疫抑制的生态系统，促进肿瘤进展和转移。到目前为止，ICB的低响应率和免疫毒性严重阻碍了其在HCC患者中的应用，凸显了全面了解HCC细胞与免疫细胞相互作用的必要性。调节性T细胞(Tregs)是一种T细胞类型，其特征是表达CD25和叉头框蛋白3(Foxp3)，通过负向调节免疫反应来维持免疫系统稳态。由于其免疫抑制特性，Tregs通常在形成抑制性TIME中发挥关键作用。相关机制包括抑制效应T细胞或分泌抑制性炎症因子(TGF-β1、IL-10和IL-35)。Tregs广泛浸润于各种肿瘤中，并通过多种机制促进肿瘤进展和转移。其中，CC趋化因子受体4(CCR4)及其配体C-C型趋化因子配体22(CCL22)是负责招募Tregs并促进肿瘤免疫逃逸的主要趋化因子。CCR4在90%以上的人类Tregs中表达，CCL22也在许多人类癌症中过度表达。一些研究强调Tregs在HCC进展和转移中的重要性。然而，Tregs在HCC中的浸润机制和Tregs与HCC细胞之间的相互作用仍不完全清楚。重要研究发现 02 鉴于SOX12-CCL22/CCR4和SOX12-PD-L1轴在TIME重构和HCC进展和转移中的关键作用，研究人员评估了CCR4抑制剂(C-021)联合pd - l1抑制剂在HCC模型中的抗肿瘤效果。肝内原位移植模型显示，与溶剂组相比，给予C-021或抗pd - l1均能减缓肿瘤生长，提高小鼠生存率，并相对控制肺转移。然而，与两个单药组相比，C-021和抗pd - l1联合治疗显著抑制了这些sox12介导的促肿瘤作用。与两个单药治疗组相比，联合治疗也显著提高了CD8+ t细胞的比例。此外，研究人员在DEN/ ccl4处理的Sox12HepOE小鼠模型中评估了C-021联合抗pd - l1的疗效。与两个单药治疗组相比，联合治疗组小鼠肿瘤负荷显著降低，肝功能改善，免疫抑制微环境恢复。 CCR4抑制剂C-021联合抗pd - l1可抑制sox12介导的HCC进展和转移此外，既往研究表明，TGFβR1抑制剂Galunisertib联合抗pd - l1在多种肿瘤中具有良好的抗肿瘤效果。然而，它们对HCC的作用尚不清楚。为此，研究人员使用Galunisertib和抗pd - l1治疗原位HCC模型和DEN/ ccl4治疗的Sox12HepOE模型。联合治疗组在抑制肿瘤进展和转移方面比Galunisertib或抗pd - l1单药治疗更有效，并且生存率更好。在Galunisertib组和联合治疗组中观察到类似的treg抑制。然而，与其他两种单药治疗相比，联合治疗显著增加了效应性CD8+ t细胞的浸润。这些结果表明，C-021或Galunisertib联合抗pd - l1显示出更显著的抑制sox12介导的HCC进展和转移的能力。综上所述，本研究描述了转录因子SOX12对肝癌免疫微环境的一种新的调节机制，并提出了两种潜在的联合免疫治疗策略。研究小结 03 综上，本研究证明了TGF-β1/Smad2/Smad3/Smad4信号诱导肝癌细胞中SOX12的过表达。上调的SOX12通过促进CCL22/ ccr4介导的Treg募集和功能增强，诱导pd - l1介导的免疫逃逸，重塑免疫抑制微环境，促进HCC进展和转移。本研究结果为肝癌细胞、treg细胞和CD8+ T细胞之间的交流提供了新的见解。研究人员还评估了两种联合免疫治疗策略对sox12介导的HCC的良好抗肿瘤效果，为提高HCC的免疫治疗提供了依据。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202310304 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

免疫疗法细胞疗法

2024-05-09

·医药魔方

CCR4抑制剂终止开发，RAPT股价大跌42%

5月9日， RAPT Therapeutics在公布第一季度业绩的同时宣布已经终止CCR4抑制剂zelnecirnon（RPT193）治疗特应性皮炎（AD）的IIb期和治疗哮喘的IIa期临床试验。此消息一经公布导致RAPT Therapeutics股价大跌42%。这两项临床试验于2024年2月被FDA暂停，原因是在治疗AD试验中有一名患者出现严重的肝衰竭不良事件，需要进行移植。在实施临床暂停之前，共有229名患者参加了IIb期AD试验，其中约110名患者完成了16周的给药期。公司总裁兼首席执行官Brian Wong表示：“尽管有相当数量的患者由于暂停而无法完成AD的试验，但我们相信我们将有足够的数据，即使没有统计学意义，也可以为我们的前进道路提供信息，并支持我们与FDA的讨论。”“我们正在与临床试验点合作清理数据，预计数据分析工作在今年第三季度完成。与此同时，我们正在继续调查和分析引发临床暂停的严重不良事件。”Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线下活动↑长按扫码，填表报名↑

临床2期

100 项与 CCR4抑制剂(ChemoCentryx) 相关的药物交易

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