HIV infections(Salus)

导语：在大众的认知里，艾滋病等同于不治之症。但是，近些年的研究发现携带抗HIV基因（CCR5纯合缺失，CCR5-Δ32/Δ32）的造血干细胞移植（HSCT）可以治疗甚至治愈1型艾滋病。从白种人“柏林患者”到拉丁裔“伦敦患者”再到后来的多种族混血“纽约患者”，都证明CCR5-Δ32/Δ32 HSCT适用于多种族的HIV治疗。最近，Nature medicine发布了科研人员对接受CCR5-Δ32/Δ32 HSCT艾滋病患者进行的最长、最精确的诊断监测数据，并发现其能治愈艾滋病的证据。 艾滋病治愈病例的共性：CCR5-Δ32/Δ32 HSCT 艾滋病是由两种逆转录病毒HIV-1和HIV-2中的一种所导致的感染，HIV-1在全球范围内造成了大规模HIV感染，而HIV-2造成的感染则主要集中在西非。趋化因子CCR5和CXCR4，是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体。CCR5基因上一小段突变，使细胞对HIV具有抵抗力。CCR5突变在欧洲人中携带比例约为1%，非洲人、亚洲人和南美洲人则很少携带该突变，中国汉族人携带比例仅为0.16%，维吾尔族人则高达3%。围绕CCR5基因变异的艾滋病治愈，已有4个先例，分别是“柏林病人”、“伦敦病人”、“纽约病人”和“希望之城”。1柏林病人 2008年11月，NEJM报道了世界首例艾滋病治愈病例：一名生活在柏林，同时患有艾滋病和白血病的41岁白种人男子（Timothy Brown）在接受了CCR5-Δ32/Δ32 HSCT后，体内的HIV下降至检测不出的水平。这名病人被称为“柏林病人”。图1 柏林病人Timothy Brown（右）和他的医生Gero Hϋtter（左）（图源：Robert Hood）2波士顿病人2008年-2010年，美国波士顿布莱根妇女医院为两名既感染HIV又患有淋巴癌的患者进行了骨髓移植手术，但移植的骨髓只是配型合适，却没有CCR5-Δ32/Δ32。术后8个月两人体内的HIV下降至检测不出的水平。但是，一名病人在停止服用抗逆转录病毒药物12周后，体内再次检测出HIV，另一名在停药32周后，也再次检测出HIV。专家认为由于移植的供者骨髓没有CCR5-Δ32/Δ32，因而不能抵御HIV，一旦停药时间较长，隐藏于患者体内的HIV又会死灰复燃。图2 “波士顿病人”专题报道（图源：央视新闻）3伦敦病人2020年3月，The lancet报道了世界第二个艾滋病治愈案例：一名同时患有艾滋病和霍奇金淋巴瘤的拉丁裔英国男性（Adam Castillejo），接受了CCR5-Δ32/Δ32 HSCT。术后16个月，患者体内的HIV下降至检测不出的水平。移植后35个月，他的白细胞不能被依赖CCR5的艾滋病病毒株感染，血浆中HIV-1病毒载量一直低于检测限而无法被检测到。这名病人被称为“伦敦病人”。图3 40岁的Adam Castillejo（图源：New York Times）4纽约病人2022年2月15日，加州大学洛杉矶分校儿科传染病主任、医学博士、研究员Yvonne Bryson在2022年举行的逆转录病毒和机会性感染会议上表示一名多种族背景的艾滋病病毒感染者通过脐带血干细胞移植治愈。这名患者为中年混血女性，同时患有艾滋病和白血病。患者接受了来自脐带库脐带血的移植，该脐带血携带CCR5-Δ32/Δ32。术后，患者HIV病毒载量降低到无法检出水平，并将这种状态一直持续到现在。图4 “纽约病人”治疗团队（图源：NBC News）4希望之城2022年7月，美国最大的癌症研究和治疗组织之一（希望之城）宣布了一名艾滋病患者经干细胞移植后，实现艾滋病长期缓解的病例。这位今年67岁的高加索男子被称为“希望之城”，是世界上第四位实现艾滋病长期缓解的病人。他携带艾滋病病毒（HIV）超过32年，也是四人中携带HIV病毒时间最长、最年长的一位。这名患者同时患有急性髓系白血病，并接受了CCR5-Δ32/Δ32 HSCT。至今，没有证据表明该患者体内的HIV RNA反弹，也没有检测到HIV DNA。图5 “希望之城”治疗团队（图源：City of Hope）这几个治愈案例的不同之处在于：“柏林病人”、“伦敦病人”和“希望之城”接受了骨髓移植，“纽约病人”接受了脐带血移植；共同之处在于：同时患有艾滋病和血癌，并接受了含有CCR5-Δ32/Δ32基因的移植。结合“波士顿病人”的反证，说明含有CCR5-Δ32/Δ32基因的骨髓移植或许适用于不同种族，不同性别，且同时患艾滋病和血癌的患者治疗。第五例治愈者：CCR5-Δ32/Δ32 HSCT+HIV+白血病 2023年2月20日，Nature Medicine发布了第5位经干细胞移植实现艾滋病治愈的病例研究。该研究由德国杜塞多夫大学医院主导，因此将该病人称为“杜塞尔多夫病人”。这名53岁的男性艾滋病患者在2011年1月患上了急性髓系白血病，并在2013年2月接受了一位女性捐赠者的CCR5-Δ32/Δ32 HSCT，其后进行了化疗和供者淋巴细胞输注。干细胞移植后，他仍继续接受抗逆转录病毒治疗，但患者外周血单核细胞中已无法检测到HIV-1。2018年11月，在接受干细胞移植近6年后，“杜塞尔多夫病人”同意停止抗逆转录治疗，以观察是否会出现病毒反弹。48个月后，研究团队在患者血浆中没有观察到HIV-1 RNA反弹，也没有对HIV-1蛋白的免疫反应增强。研究人员宣布“杜塞尔多夫病人”治愈，并称这是CCR5-Δ32/Δ32 HSCT治愈HIV-1的有力证据。图6 分析性治疗中断前后的临床过程和HIV-1病毒库（图源：[3]）利用何种趋化因子受体侵入细胞决定了HIV-1病毒株的嗜性。单核细胞/巨噬细胞嗜性的病毒株利用趋化因子受体CCR5侵入细胞，称为R5嗜性；Ｔ细胞嗜性的病毒株利用趋化因子受体CXCR4侵入细胞，称为X4嗜性；而既能利用CCR5，又能利用CXCR4侵入细胞的病毒株称为R5/R4嗜性。CCR5-Δ32的突变使细胞对CCR5（R5）嗜性HIV免疫。先前CCR5-Δ32/Δ32 HSCT治愈HIV-1的案例已有详细分析，但样本量少，缺乏对照的前瞻性研究。因此，这些病例与治愈HIV-1的关系并不确定。然而，有两个相似之处对结果至关重要：所有患者均携带R5-嗜性病毒株，但在接受CCR5-Δ32/Δ32 HSCT后都获得了长期缓解。虽然CCR5-Δ32/Δ32 HSCT不能防止X4-嗜性病毒的反弹，但这种对宿主免疫系统的改变是防止R5-嗜性病毒HIV感染者病毒再繁殖的一个关键因素。此外，通过化疗和移植细胞清除HIV-1感染的细胞，可能共同导致HIV-1的治愈。然而，在这个案例和其他案例中，HIV-1感染细胞耗竭的必要程度和助力HIV-1治愈的程度，仍然难以捉摸。本研究的一个局限性是，在HSCT前后，可直接用于详细的免疫学和病毒学分析的样本非常少。尽管使用具有CCR5-Δ32/Δ32突变的供体进行HSCT既不是低风险也不是可以大规模复用的操作，但一些移植携带CCR5-Δ32/Δ32的造血干细胞后HIV-1成功长期缓解的报道，强调了它可能和治疗策略高度相关。对于没有血液恶性肿瘤的HIV患者，通过基因编辑技术，将CCR5-Δ32突变引入野生型干细胞，配合降低HIV感染细胞治疗，可能有助于治愈HIV。“杜塞尔多夫病人”提供了分析性治疗中断前后病毒学和免疫学特征的详细信息，并产生了有价值的见解，希望能指导未来的艾滋病治愈策略。责编|文竞择校对|木子久End参考资料：[1]Jensen, BE.O., Knops, E., Cords, L. et al. In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02213-x[2]Gupta RK, Peppa D, Hill AL, et al. Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV. 2020 May;7(5):e340-e347. doi: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2. Epub 2020 Mar 10. PMID: 32169158; PMCID: PMC7606918.[3]Jensen, BE.O., Knops, E., Cords, L. et al. In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02213-x 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观 ‍Nature子刊：发现新的细胞死亡机制，可为癌症治疗提供新策略 热文倡议捐精冲上热搜！供精者精子合格率不足20%，男性生育力何以提升？ 热文 百度并购GBI Health，中国医疗版“ChatGPT”来了！AI技术打破数据边界，颠覆医疗行业传统模式 热文研究发现塑料中的这种化学物质可改变精子，危害延续后代两代人 热文 不仅投钱，还帮助运营公司！这家风投公司将如何颠覆生物科技公司创建模式？ 点击“阅读原文”，了解更多~

昨日（1月18日），堪称史上“最低调、最保密”的国家医保药品目录调整结果揭晓。从谈判和竞价情况看，147个目录外药品参与谈判和竞价（含原目录内药品续约谈判），121个药品谈判或竞价成功，总体成功率达82.3%，创历年新高。本次调整，共有111个药品新增进入目录，3个药品被调出目录。其中，24个国产重大创新药品参与谈判，最终20个药品谈判成功。23个药品是2022年刚刚获批的，本次即被纳入新版医保目录。本轮调整后，国家医保药品目录内药品总数达到2967种，其中西药1586种，中成药1381种；中药饮片未作调整，仍为892种。与原市场价相比，本次谈判和竞价新准入的药品，价格平均降幅达60.1%。与历年新增品种医保谈判平均降幅相比：2016年59%，2017年44%，2018年57%，2019年61%，2020年51%，2021年62%，本年度平均降价幅度企稳。新版医保目录将于2023年3月1日正式生效。PS：药智网公众号【ID:yaozh008】后台回复【2022医保目录】，即可下载2022版国家医保目录。从患者负担情况看，预计本次调整后，未来两年可为患者减负超过900亿元。成功率高光的背后：不少明星产品缺席2022年医保谈判，其中一个特点是：入局高比例、谈判高成功率。似乎医保谈判对创新药的支持有边际改善。但是，有不少明星药品却“缺席”。经查，至少有20款重磅新药“主动弃权”，即有资格参与本年度医保谈判，但却未选择参与。表1 有资格参与医保谈判但并未参与品种这些选择观望的重磅创新药有什么样的特点？一、热门靶点药品，竞争大创新药的内卷，使得不少热门靶点或热门适应症的药品放弃了医保谈判。最典型的是PD-1/L1,卷也卷不赢，躺又躺不平。目前，国内已上市的PD-1/PD-L1类药物累计15款，其中国产11款，进口4款。白热化的竞争，让PD-1/PD-L1类药物一直处于风口浪尖。默沙东的帕博利珠单抗注射液（K药）、BMS的纳武利尤单抗注射液（O药）、阿斯利康的度伐利尤单抗、罗氏的阿替利珠单抗等“大咖”早已经看淡“医保生死”，走的是“自费路线”。除了巨头，一些国产PD-1/PD-L1企业也选择不参与此次国谈。比如有3家企业直接没有申报，康方生物和正大天晴的派安普利单抗、基石药业舒格利单抗、誉衡生物赛帕利单抗其实都有进入国谈的资格，但这一次却集体“失声”。过往PD-1/PD-L1的“灵魂谈判”还记忆犹新，年治疗费用3-5万元对新入局者的降价空间就很狭窄。二、附条件批准保持独立的地位由于临床急需或突破性疗效，不少重磅创新药是通过附条件批准上市的。这些产品短时间内难以仿制，大多数是国内急需的罕见病药，基本是有价无市，所以不需要通过进入医保来放量。像呼声比较高的抗癌药——吉瑞替尼和普拉替尼，在医保目录审查名单中“查无此人”。吉瑞替尼是安斯泰来公司研发的口服选择性FLT3激酶抑制剂，用以治疗复发性或难治性急性髓系白血病。普拉替尼是Blueprint Medicines公司开发，基石药业在国内实现商业化的RET抑制剂，用于治疗既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这些罕见病用药，收回研发投入难度较大，因此降价难度也大，很难通过医保谈判实现覆盖。三、独家产品拥有话语权本质上，药品的不可替代程度越高，自身越有议价权；药品专利期越长，理论市场独占期越长，降价进医保的必要性也越低。独家进口产品、有多国获批上市/考虑国际售价策略的进口产品、孤儿药产品、在中国属于临床急需的进口产品、专利期还剩很长时间的进口产品大多不会选择进入医保。像塞利尼索是德琪医药的首款商业化产品，为全球首款且唯一一款口服型XPO1抑制剂；石药集团的度恩西布为国内首款获批的PI3K抑制剂及全球首款获批的PI3K-δ和PI3K-γ双重抑制剂；基石药业艾伏尼布是全球首创的有效、选择性口服突变型IDH1抑制剂；远大医药肿瘤介入重点产品钇[90Y]树脂微球是国内首个获批用于治疗结直肠癌肝转移灶的产品，这些品种放弃参与医保谈判可能是出于成本控制的考量和顾及全球定价体系。四、公共卫生产品属于“进退两利”本年度最受关注的是新冠治疗用药的谈判，最终阿兹夫定片、清肺排毒颗粒通过谈判降价将正式纳入国家医保药品目录。但同样，也有新冠治疗产品未选择参与谈判，如腾盛博药研发的新冠中和抗体联合疗法安巴韦单抗/罗米司韦单抗。从市场需求的角度，它们不一定有必要进入医保。另外，像狂犬疫苗、HIV等具有公共卫生性质的产品，本来也实行“政府采购”的双重准入，它们的选择则从容得多。华北制药的奥木替韦单抗是国内首个也是唯一一个狂犬单抗，在商业化元年，基本实现快速放量。另外，有6款符合条件的HIV药品并未出现在形式审查名单中，无意再与现存9款HIV药瓜分医保盘子。如葛兰素史克的多伟托、迪赛诺的吉唯久、吉利德的必妥维等。进医保并非唯一出路创新药“主动放弃”医保谈判，与目前医保控费力度较高，独家产品具有议价权以及创新药进院程序存在诸多难点都有关。目前，部分创新药品即使新进医保，也可能面临进入医院、进入医生处方难的问题。对于不少创新药而言，经历了“九死一生”，都希望通过商业化快速收回机会成本和沉没成本。但是，因为同质化竞争严重，才导致医保局拥有更大的议价权，这一点药业也不能忽视。在短期内越难以被取代的药品，越能最大程度地体现创新性，也就拥有更多的议价权。进入医保是创新药的重要商业化渠道之一，但是医保谈判却并非创新药的唯一出路。医保购买最终的目的是为患者购买有价值的医疗服务和药品，而价值本身就有“多重维度”。无论是鼓励行业创新，还是天价药物的支付，药企不能期待由医保为所有的价值维度买单。对于一部分非罕见病的高价药、新兴的治疗手段，可以针对自己的定位、特性去探索合适的创新支付方式。目前，不少城市惠民保、商保以及各种企业赠药政策的介入，都在试图通过补充支付的形式。同时，不少政府部门和社会团队也在考虑推进设立专项资金池等方式跟医药行业参与者一同探索多层次的多方参与的创新支付机制。畅通创新药的商业化路径，提升创新药的可及性还需多方协力、推动多重综合手段。小结具有临床价值、满足患者需求的好药值得被医保看见，同类药竞争严重的创新药也不能只喊痛而不作为。企业在动态调整，国家医保也在动态调整。符合其预期的商业回报考验着企业从战略布局、研发创新到后期商业化的全套能力。中国创新药改革也逐步完善，让真正的创新药享受到改革的红利。声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦