The goal of the current study was to assess the release rate of model high glass transition temperature (T_g) drugs from amorphous solid dispersions (ASDs) as a function of drug loading, and then to evaluate the permeation rate of the resultant solutions using Caco-2 cells. Ivacaftor and ARV-825 were selected as model drugs and were formulated as ASDs with hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS). Release was found to be very slow or not detectable at higher drug loadings. Dramatically improved release was observed upon addition of 10 wt % glyceryl tributyrate to the ASDs, which reduced T_g. Nanosized drug-rich amorphous droplets, generated upon dissolution of ivacaftor ASDs, enhanced the Caco-2 membrane permeation rate, likely by partitioning into the unstirred water layer (UWL) at the surface of the membrane and reducing the concentration gradient across the UWL. The extent of improvement was correlated with the size of droplets: smaller droplets resulted in faster permeation rates. Addition of glyceryl tributyrate, while increasing the release rate, decreased the permeation rate due to formation of larger droplets. In conclusion, the addition of a plasticizer to an ASD containing a high T_g drug led to an improvement in release rate but increased the size of drug-rich nanodroplets produced via the release process with unknown potential implications for in vivo performance.

2026-04-01·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

A versatile self-adjuvanting macro-microporous ZIF-8@Mn MOF platform for efficient antigen capture and presentation to boost antitumor immunity

Article

作者: Zhu, Chuanxu ; Cai, Yifan ; Wang, Yanping ; Zuo, Qinhua ; Wang, Kewei ; Liu, Zonghua ; Chen, Yahui ; Xue, Wei ; Huang, Linghong

Personalized in situ tumor vaccines (ISTVs) have emerged as a promising approach to activating potent T cell-mediated anticancer immunity through the induction of immunogenic cell death (ICD) and the subsequent release of tumor-associated antigens (TAAs). However, their efficacy is limited by non-specific ICD, inadequate TAAs cross-presentation, and the stubborn immunosuppressive tumor microenvironment (TME). Here, we develop a novel ISTV platform (SOM-ZIF-8@Mn/ARV) integrating a specific ICD inducer (ARV-825), and a multifunctional antigen catcher (SOM-ZIF-8@Mn) to boost antitumor immunity. ARV-825, as a protein targeted degradation chimera (PROTAC), selectively degrades bromodomain-containing protein4 (BRD4) to induce potent ICD, while the produced TAAs are effectively captured by SOM-ZIF-8@Mn to in situ generate a vaccination effect. Leveraging its unique hierarchical porous structure and rough surface, SOM-ZIF-8@Mn exhibits enhanced antigen capture efficiency, enabling the adsorption of both soluble TAAs and tumor cell fragments. Additionally, Mn²⁺ released from SOM-ZIF-8@Mn under TME conditions activates the STING pathway, promotes dendritic cell maturation and antigen cross-presentation, thereby activating CD8⁺ T cells for efficient tumor-specific immunity. Furthermore, the platform reprograms tumor-associated macrophages into pro-inflammatory M1 phenotypes, alleviating TME immunosuppression. This ISTV platform triggers robust antitumor immunity and achieves significant tumor growth inhibition when combined with αPD-1 blockade. The SOM-ZIF-8@Mn/ARV platform represents a powerful and effective advancement in improving the antitumor immune efficiency of ISTVs, offering a straightforward approach to the challenges faced in tumor immunotherapy.

2026-04-01·BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS

Quantitative analysis of ternary complex kinetics by a surface immobilization method

Article

作者: Luo, Yang ; Zhu, Xiangdong ; Ma, Jiong ; Mai, Xiaohan ; Mi, Lan ; Zhang, Haina ; Fang, Ruoxin ; Fei, Yiyan ; Ding, Yu

Targeted protein degradation via bifunctional molecules represents a promising therapeutic strategy, where successful degradation requires efficient ternary complex formation. This study establishes an integrated framework for reliable kinetic characterization of ternary complexes by combining theoretical modeling with experimental validation. We demonstrate that binary binding parameters can effectively guide experimental design, while proper component immobilization and the use of calibrated concentrations of pre-formed binary complexes ensure measurement accuracy. Application to the CRBN/ARV-825/BRD4 system reveals strong positive cooperativity (α = 175), which correlates with exceptional degradation potency. Our approach provides a systematic methodology for quantifying ternary complex kinetics and offers a robust platform for rational degrader optimization through kinetic-guided design.

项与 ARV-825 相关的新闻（医药）

2026-06-09

·上海丰能数字健康技术研究院

【文献解读052】靶向 MYC 的抗肿瘤药物研究进展

——破解“不可成药”魔咒：靶向MYC的肿瘤治疗药物研发全景癌症是全球重大公共卫生挑战，而基因表达失调是其发生发展的核心。在众多癌基因中，骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（MYC）堪称“癌王”，其表达异常与近70%的人类恶性肿瘤相关，是驱动肿瘤生长、代谢重编程和免疫逃逸的关键引擎。然而，MYC蛋白长期以来因其缺乏明确的药物结合口袋，被贴上了“不可成药”的标签。近日，发表于《药学进展》的一篇综述系统梳理了靶向MYC的各类策略，从直接干扰其蛋白互作到表观遗传调控，为我们全景展示了破解这一难题的最新研究图景。一、MYC：癌症的“中央指挥官”及其“不可成药”困境1.1 结构与功能：一个全能转录因子 MYC家族包括C-MYC、N-MYC和L-MYC，均属于碱性-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（b-HLH-LZ）转录因子。正常情况下，MYC需要与MYC相关因子X（MAX）形成异二聚体，才能结合DNA上的E-box序列（CANNTG），从而调控约15%的基因组转录，深刻影响细胞生长、分裂、分化、代谢和凋亡等关键生命过程。1.2 肿瘤中的MYC：从驱动者到“扩音器” 在肿瘤中，MYC的异常激活（常通过基因扩增、染色体易位等机制）使其成为恶性转化的强大驱动因素。过表达的MYC不仅增强对高亲和力启动子的结合，还会“入侵”增强子等低亲和力位点，导致全局性转录扩增，如同一个失控的“基因扩音器”，推动肿瘤发生发展。此外，MYC还参与肿瘤血管生成、促进上皮-间质转化（EMT），并关键性地塑造免疫抑制性肿瘤微环境，帮助癌细胞逃避免疫监视。二、靶向MYC的多元策略：从正面强攻到迂回包抄2.1 干扰MYC-MAX-DNA相互作用既然MYC功能的行使依赖其与MAX的异二聚化以及与DNA的结合，那么破坏这些蛋白相互作用便成为最直接的策略。目前主要有三类路径：抑制MYC-MAX异二聚体（如小分子MYCMI-6/7、MYci361/975，以及多肽药物omomyc，后者已进入I/II期临床试验）；稳定MAX-MAX同二聚体以竞争性阻断MYC-MAX形成（如KI-MS2-008）；直接干扰MYC-MAX与DNA的结合（如雷公藤红素、VPC-70619、KSI-3716）。2.2 调控MYC的表达水平如果不能直接抑制MYC蛋白，那么“釜底抽薪”降低其表达也是一种有效思路。BRD4抑制剂（如JQ1）可通过抑制转录激活来下调MYC水平。值得注意的是，BRD4与MYC的关系复杂，其自身也参与调控MYC蛋白稳定性。CDK7/9抑制剂（如THZ1、AZD4573）通过抑制转录延伸过程来减少MYC表达。在NSCLC中，THZ1还能下调PD-L1，增强免疫治疗效果。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（如MK2206、Bimiralisib）则作用于MYC mRNA翻译层面。2.3 新兴力量：靶向蛋白降解与表观遗传调控靶向蛋白降解（TPD）技术为解决“不可成药”问题带来了曙光。理论上，PROTAC和分子胶能降解任何蛋白。目前，虽无直接靶向MYC的PROTAC药物，但已有分子胶WBC100被报道可通过E3连接酶CHIP直接降解C-MYC蛋白，并在动物模型中有效抑制肿瘤生长。同时，通过降解BRD4来间接影响MYC的PROTAC药物（如MZ1、ARV-825）也显示出良好前景。此外，表观遗传调控疗法是另一个新兴方向。例如，mRNA疗法OTX-2002通过表观遗传调节在转录前下调MYC，目前正在进行针对MYC相关实体瘤的临床试验（NCT05497453）。三、核心策略与代表药物概览下表汇总了文中提到的主要靶向MYC策略及其代表性药物或工具分子，直观展示了当前研发的格局。作用机制/策略代表药物/分子研究阶段关键特点/发现干扰蛋白质相互作用 MYCMI-6/7, MYci975, Omomyc 临床前至Ⅱ期临床直接阻断MYC-MAX二聚化；Omomyc具有细胞穿透能力并已进入临床。调控MYC表达 JQ1 (BRD4i), THZ1 (CDK7i), AZD4573 (CDK9i) 临床前至Ⅱ期临床通过抑制转录 machinery 间接下调MYC；THZ1可增强免疫治疗。靶向蛋白降解 (TPD) WBC100 (分子胶), ARV-825 (PROTAC) 临床前研究 WBC100可直接降解C-MYC；PROTAC类通过降解BRD4等间接起效。表观遗传调控 OTX-2002 (mRNA疗法) 临床试验中 (NCT05497453) 在转录前水平下调MYC，针对肝细胞癌等实体瘤。四、总结与未来展望靶向MYC的研发已从单一思路走向多策略并进。尽管挑战巨大，但进展显著：策略多元化：从直接干扰互作、抑制表达、诱导降解到表观遗传重编程，形成了立体化的攻击网络。技术突破：靶向蛋白降解技术，特别是分子胶（如WBC100），成功实现了对MYC蛋白的直接降解，为“不可成药”靶点提供了全新范式。联合潜力：部分策略（如CDK7i THZ1）在下调MYC的同时能重塑免疫微环境，提示与免疫检查点抑制剂联合治疗的巨大潜力。待解难题：多数药物仍处于临床前或早期临床阶段。脱靶效应、生物利用度、全身毒性以及如何克服MYC家族成员的功能冗余，仍是临床转化必须跨越的障碍。笔者认为，未来的研究将更侧重于精准递送、优化药物设计以提高选择性，并探索基于生物标志物（如MYC扩增状态、特定下游通路激活）的个性化用药方案。同时，不同靶向策略之间的合理序贯或联合应用，有望成为攻克MYC驱动型肿瘤的关键。随着对MYC生物学网络理解的加深和药物研发技术的迭代，我们有理由期待，破解MYC“不可成药”魔咒的那一天正渐行渐近。参考文献： [1] Xia C, Dong X, Li H, et al. 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2026-06-04

·一点资讯

坐拥三大适应症，BRD4 何以成为 PROTAC 热门靶点？

BRD4 全称为溴结构域蛋白 4，是表观遗传领域的经典明星蛋白，隶属于溴结构域蛋白家族，依靠自身独特的 BD1、BD2 双溴结构域，特异性识别染色质上乙酰化修饰的组蛋白，牢牢锚定在基因转录区域，充当基因表达的 “分子开关”。在健康人体内，BRD4 精准调控胚胎发育、造血细胞分化、心肌细胞生长等关键生理进程，维持细胞正常增殖与代谢平衡；一旦基因或表观修饰发生紊乱，BRD4 蛋白异常高表达、持续过度活化，就会打破细胞稳态，诱发多种疑难疾病。一、BRD4 异常，横跨肿瘤、炎症、心血管三大疾病领域1、恶性肿瘤当 BRD4 不受控持续结合染色质，会持续驱动 c-Myc、BCL-2 等经典原癌基因疯狂转录。c-Myc 作为细胞增殖核心调控基因，异常高表达后直接促使细胞摆脱凋亡束缚、无限增殖，因此 BRD4 在急性髓系白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体瘤与血液瘤中普遍异常上调，是肿瘤发生、进展以及化疗耐药的关键推手。过往临床研究证实，抑制 BRD4 功能可显著缩小部分肿瘤病灶。2、自身免疫炎症疾病在类风湿关节炎等自身免疫病中，活化的免疫细胞内 BRD4 过度激活，持续诱导 TNF-α、IL-6 等大量促炎因子合成释放，造成关节滑膜持续性炎性浸润、骨质破坏，是慢性关节肿痛反复发作的重要诱因。3、心血管病变心肌发生梗死受损后，病灶区域 BRD4 表达骤升，诱导心肌成纤维细胞无序增殖，过量胶原堆积形成心肌纤维化，阻碍受损心肌修复，加重心脏功能受损。4、两条研发路线：传统抑制剂 VS PROTAC 降解剂早期新药研发多采用小分子 BRD4 抑制剂，这类药物仅能短暂封堵 BRD4 的乙酰化结合口袋，无法清除蛋白，需要长期高浓度给药，极易产生靶点突变耐药与全身性副作用；而 PROTAC 是颠覆性的新药技术，药物分子一端结合 BRD4，另一端招募细胞内 E3 泛素连接酶，给靶蛋白标记降解标签，借助细胞天然蛋白酶体系统将 BRD4 完整降解，从根源消除致病蛋白，具备低剂量、长效作用、不易耐药的优势，现已成为全球药企研发主流方向。二、TR-FRET 技术：便捷检测，精准评估 BRD4 降解效果THUNDER TR-FRET 依托时间分辨荧光共振能量转移原理，采用双抗体夹心法，无需洗板操作，可在细胞样本中精准定量总 BRD4 蛋白含量，直观量化 PROTAC 药物的降解效率，适配 96/384 孔板高通量化合物筛选。科研人员选用乳腺癌 MCF-7 细胞开展药效验证实验，分别添加 dBET6、MZ1、ARV-825 三款成熟 BRD4-PROTAC，选用 IRAK4 靶点降解剂作为阴性对照。细胞恒温孵育 24h 后检测结果显示，三款 BRD4 靶向 PROTAC 均可明显下调胞内 BRD4 蛋白水平，无关对照药物不会改变 BRD4 表达；单独梯度给药 dBET6 后，随孵育时长增加，药物降解活性稳步提升，不同时间梯度 IC50 稳定在 11~14nM 区间，实验信噪比优异，数据重复性强。三、全链条 BRD4 检测试剂全新总 BRD4 TR-FRET 检测试剂盒可直接在细胞水平定量 BRD4 存量，快速筛选降解类候选化合物。同时配套完善的上下游研发试剂：BRD4/CRBN 三元复合物检测试剂盒用于 PROTAC 分子互作初筛、CRBN 配体筛选试剂盒助力 E3 配体开发，另有多种标记型 BRD4、CRBN 重组蛋白，完整覆盖从分子靶点结合、三元复合物形成到细胞内蛋白降解的全流程体外实验需求。

2026-05-02

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从不可能到可能：PROTAC的二十五年长征与新药研发范式的黎明

——写在全球首个PROTAC分子成功上市之际 2026年5月1日，历史在此刻定格。美国FDA正式批准了由Arvinas与辉瑞联合开发的靶向雌激素受体（ER）的降解剂 Veppanu (vepdegestrant)。这不仅仅是一款治疗晚期乳腺癌的新药获批，这是人类制药史上的一座丰碑。它宣告了“靶向蛋白降解”（Targeted Protein Degradation, TPD）这一曾被业界嘲笑为“科学怪兽”的疯狂构想，历经25年的蛰伏与突围，终于跨越了从实验室黑板到患者床畔的天堑。为了纪念这一刻，让我们将时钟拨回，重温这段交织着偶然与必然、固执与天才的抗争史。在这段波澜壮阔的历史中，我们将看到几代科学家如何接力，硬生生砸碎了传统药学的金科玉律，开创了属于“临近诱导”的新纪元。 ✦ ✦ ✦ 🧬序章：来自“死亡之吻”的生命启示所有的伟大，都始于对基础科学的好奇。时间回到20世纪70年代末，当时的科学界痴迷于蛋白质是如何被合成的（中心法则），却很少有人关心蛋白质是如何被“销毁”的。直到三位固执的科学家——以色列科学家 Avram Hershko、他的学生 Aaron Ciechanover，以及美国科学家 Irwin Rose——在一个不起眼的无细胞系统中，发现了一种76个氨基酸组成的小蛋白。他们发现，这种小蛋白就像是细胞内的“死亡标签”。当它被贴在某个蛋白质上时，细胞内的垃圾处理厂（蛋白酶体）就会识别出这个标签，并将该蛋白质绞碎。他们将这个标签命名为泛素（Ubiquitin）。这个被称为“死亡之吻”的发现，揭示了细胞内最优雅的质量控制系统——泛素-蛋白酶体系统（UPS）。三位先驱因此斩获了2004年的诺贝尔化学奖。但当时的他们并未想到，这个大自然精妙的“垃圾分类系统”，有一天会被人类驯化，成为对抗癌症的终极武器。💡异想天开：把“垃圾车”开到“恶棍”门前 1999年，两名年轻的科学家在一次学术会议的间隙，碰撞出了一个石破天惊的想法。他们是耶鲁大学的化学生物学家 Craig Crews 和加州理工学院的生物学家 Raymond Deshaies。他们面对的难题是：人体内只有约20%的致病蛋白有明显的“口袋”能让传统小分子药物结合，另外80%（如转录因子、骨架蛋白）表面平滑，被称为“不可成药”（Undruggable）靶点。 “既然常规武器打不进去，我们能不能借刀杀人？” 他们的构想极其疯狂：设计一种双功能分子（哑铃状分子）。一头抓住致病蛋白（恶棍），另一头抓住细胞内的泛素E3连接酶（垃圾车），中间用一根链条（Linker）连起来。只要把这两者强行拉到一起（临近诱导），泛素系统就会自动给致病蛋白贴上“死亡标签”，将其彻底降解。他们将这种嵌合体命名为 PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera)。 2001年，他们在《PNAS》上发表了首篇PROTAC论文。初代PROTAC-1分子极其笨重，是一条巨大的多肽，连细胞膜都穿不透，只能靠显微注射打进细胞里。制药界对此嗤之以鼻：“这是一个聪明的学术玩具，但它的分子量太大了，根本违背了Lipinski的‘类药五法则’，它永远不可能成为药物。”💊命运的馈赠：沙利度胺的救赎与“分子胶”的觉醒在PROTAC苦苦摸索如何寻找真正的小分子配体时，历史开了一个残酷却又奇妙的玩笑。 20世纪50年代，沙利度胺（Thalidomide，反应停）因导致极其严重的“海豹肢症”畸形儿事件，成为制药史上最黑暗的一页。然而，几十年后，人们发现它在治疗多发性骨髓瘤上有着奇效。它到底是怎么起效的？直到2010年左右，日本科学家半田宏（Hiroshi Handa）和美国科学家威廉·凯林（William Kaelin，诺奖得主）、本·埃伯特（Benjamin Ebert）等人通过一系列教科书级别的研究揭开了谜底：沙利度胺就是一个天然的“分子胶”（Molecular Glue）。它能结合一种叫做 CRBN 的泛素E3连接酶，并改变其表面形状，使其错误地“抓取”并降解了原本不该降解的转录因子（IKZF1/3和SALL4，后者正是导致婴儿畸形的原因）。这一发现如同惊雷般震动了整个领域。它证明了：第一，全小分子确实可以诱导靶向降解；第二，人体内的E3连接酶（如CRBN）是可以用小分子抓手（Ligand）来操控的！🦋破茧成蝶：全小分子PROTAC与“临近诱导”的黄金时代 CRBN和另一个E3连接酶VHL的小分子配体被相继发现，为PROTAC补齐了最后一块拼图。 2015年，Jay Bradner（时任丹娜-法伯癌症研究所，后任诺华研发总裁）和 Craig Crews 的实验室几乎同时发力，分别报道了dBET1和ARV-825——人类历史上首批全小分子PROTAC。这一次，它们不仅能轻松穿透细胞膜，还能以纳摩尔级别的极低浓度，将目标蛋白降解得干干净净。整个制药界彻底沸腾了，资本和顶尖大脑如潮水般涌入。“临近诱导”（Proximity-Induced Action）的概念从此发扬光大：药物不再需要抑制靶点的活性，它只需要像“红娘”一样，把两个本不相干的蛋白拉到一起，剩下的工作交给大自然去完成。🌋范式的颠覆：从“占位驱动”到“事件驱动” PROTAC的成功，代表着人类对抗疾病的底层逻辑发生了根本性转移： ❌ 传统药物模型：占位驱动（Occupancy-driven）。如同“锁与钥匙”，药物必须时刻死死卡在致病蛋白的关键部位（活性口袋）上。这就要求必须有极高的药物浓度，一旦药物脱落，蛋白又会继续作恶。而且，如果蛋白变异了（换了锁），药物就失效了（耐药性）。 ✅ PROTAC药物模型：事件驱动（Event-driven）。PROTAC不再是堵锁眼的口香糖，而是一个催化剂（Catalyst）。它拉郎配成功、贴上泛素标签后，就能立刻脱身，去寻找下一个受害者。即使靶点蛋白没有活性口袋（不可成药），即使目标蛋白发生了突变，只要PROTAC能挂在它表面的任何一个角落，就能将其拖入深渊。这是一种降维打击。它将“不可成药”变为了可能，它用极低的剂量实现了极高的效力。🌅尾声：致敬那些在黑夜中坚持的人回顾从1999年Crews和Deshaies在小本子上画下那个粗糙的双头分子，到今天FDA首个批准的PROTAC分子正式开出处方，这25年是一场极其艰辛的越野长跑。在很长一段时间里，Crews拿着他的巨型分子到处演讲，面临的都是投资人的摇头和传统药化专家的嘲笑；Arvinas成立之初，也曾无数次面对“分子量太大口服吸收差”、“Hook效应”等地狱级技术难题。但他们没有放弃。科学的魅力就在于此：总有一群不信邪的人，愿意为了一个荒谬却美丽的猜想，赌上数十年的青春。今天，第一个PROTAC分子的成功上市，不仅是对泛素先驱们的告慰，不仅是对Crews、Deshaies、Bradner等拓荒者的最高奖赏，更是送给全人类的一份礼物。它标志着我们终于掌握了随意“抹除”体内致病蛋白的神笔。在可预见的未来，从癌症到神经退行性疾病，从自免疫疾病到罕见病，由PROTAC开启的“临近诱导”新药浪潮，将为无数绝望的患者点亮生命的灯塔。制药范式的黄昏已过，新纪元的黎明，终于到来。

100 项与 ARV-825 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
衰老	临床前	日本	Osaka University	2026-01-29
血液肿瘤	临床前	美国	Medchemexpress LLC	2017-06-08
血液肿瘤	临床前	英国	University Of Dundee	2017-06-08
实体瘤	临床前	美国	Medchemexpress LLC	2017-06-08
实体瘤	临床前	英国	University Of Dundee	2017-06-08