Semaglutide (Shanghai Shiling)

Health insurers are facing two colliding forces heading into 2026: Medical costs are challenging the way they do business, and major technology shifts are finally starting to reshape the industry. Patrick Finn, senior partner at McKinsey and global leader of the company’s healthcare work, told me there’s a “two-speed transformation” underway. Margins are at their lowest level in a decade, with high medical cost s hitting across the board. Meanwhile, government business are facing multiple headwinds, including an aging population. What were historically fast-growing segments are now all under pressure. At the same time, health insurers have to confront major technological changes as the industry quickly adopts AI. The technology, for instance, is making health data more useful for consumers, as well as setting the stage for health systems to capture more information and file claims accordingly. “It’s incenting an awful lot of both near-term and long-term thinking in terms of reinventing,” Finn said. As we wrote about last week, we’re anticipating some shakeups ahead for health insurers. We’re starting to get a sense of what strategies insurers might take to get out from under that pressure (CVS Health, for instance, this week laid out how it intends to work on its insurance business in 2026 at its annual investor day). From where I sit, what remains to be seen is whether there are any big transformations that come from those two forces colliding. “Those near-term pressures create economic stress for payers,” Finn said. “We’re absolutely going to be talking about that and working on that next year, in many places. In parallel, we will be talking about and working on how do we think about this innovation,” like new consumer healthcare models that help people access more affordable care, regardless of the coverage they have. — Lydia (This is an edition of the Endpoints News Health Tech newsletter. Subscribe here to get it directly in your inbox.) Health tech investors are getting creative with exits As the health tech market slowly picks back up, investors are thinking outside the box with ways to get their money back. Exclusive: AI unicorn Formation Bio licenses a TYK2 drug from China TYK2 has been one of immunology’s hottest targets. With a licensing deal announced Wednesday, Formation Bio has joined the TYK2 pack, but with a clinical strategy it believes will set it apart.“We’re using both AI tools, human intuition, and human expertise to identify brand-new indications where we can, in fact, be first,” CBO David Steinberg said. THIS WEEK IN HEALTH TECH

多肽疗法作为介于小分子和生物大分子之间的重要药物形式，凭借其高靶点亲和力与特异性，在糖尿病、肿瘤及心血管疾病等领域展现出巨大潜力。然而，其临床转化常受限于体内快速的酶促降解、膜通透性低及清除迅速等代谢与药代动力学挑战。 其中，代谢稳定性是决定多肽药物成药性的核心瓶颈。近期, 美国基因泰克公司发表于《J. Med. Chem.》的综述系统总结了克服多肽代谢不稳定性的前沿策略与成功案例，为理性设计提供了清晰的技术路径。 提升多肽代谢稳定性策略 非经典氨基酸引入 最根本的策略在于对多肽骨架的直接化学修饰，以使其逃逸内源性蛋白酶的识别与切割。引入非经典氨基酸（NCAAs）是应用最广泛的方法之一。这包括通过D-氨基酸取代改变手性，使肽链对L-特异性蛋白酶产生抗性，如奥曲肽中的D-苯丙氨酸和戈舍瑞林中的D-丝氨酸。 N-甲基化能破坏酰胺键的氢键模式，显著阻碍酶切，免疫抑制剂环孢素A（含7个N-甲基）和新型KRAS抑制剂LUNA18（含5个N-甲基）是典范。α-烷基化，如在司美格鲁肽和替尔泊肽中用α-氨基异丁酸（Aib）取代丙氨酸，可有效阻断二肽基肽酶-4（DPP-4）的水解。 更深层次的骨架工程还包括构建拟肽（Peptoids，侧链转移至氮原子）和反向异构肽（Retro-inverso Peptides），前者产生非手性、完全抗酶解的骨架，后者通过反转肽键方向和氨基酸手性，在维持侧链空间构象的同时使酰胺键无法被识别。 此外，对特定蛋白酶识别位点的侧链进行改造，如用瓜氨酸的脲基异构体替代精氨酸的胍基以抵抗胰蛋白酶水解，或引入氟原子产生电子屏蔽效应以抵御CYP介导的氧化，均为行之有效的精细调控手段。 提升MK-0616（enlicitide）代谢稳定性的优化策略 这些策略在MK-0616（enlicitide）的优化中得到集中体现：通过引入D-丙氨酸、脯氨酸-丙氨酸二肽替换以及关键位置的α-甲基化，系统性地封堵了胃肠道蛋白酶的攻击位点。 环化与稳定构象 将线性肽的柔性结构通过共价键约束成环，是提升代谢稳定性的另一支柱性策略。环化不仅能保护肽链末端免遭外切蛋白酶攻击，还能将分子锁定在生物活性构象，常伴随效力的提升。 环化方式多样，包括首尾环化（如环孢素A）、侧链间环化（如通过二硫键稳定的奥曲肽）以及更复杂的多环体系（如环肽毒素）。二硫键是常见的环化桥梁，但其本身易被体内硫醇分子还原，为此发展出了硫醚、二硒键、烷烃链等多种二硫键模拟物用于稳定结构，如在卡贝缩宫素中的应用。 首个进入临床的“订书肽”ALRN-6924的核心结构，其通过烃链稳定α-螺旋。 近年来，烃链“订书”（Stapling）技术通过引入全碳氢链交联稳定α-螺旋结构，在维持细胞膜渗透性的同时极大地增强了抗蛋白酶解能力。首个进入临床的订书肽ALRN-6924（sulanemadlin），通过一条烃链“订书钉”稳定其α-螺旋结构，靶向细胞内p53-MDM2/MDMX相互作用，证明了该技术用于靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用的可行性。 酰化/脂化与PEG化 除了改造肽链自身，通过共价连接大分子以增加分子尺寸、改变分布特征，是延长半衰期的有效手段。脂化（Lipidation）通过在肽链上连接脂肪酸链（如棕榈酸），使其可逆地结合血浆中的白蛋白，从而躲避肾脏快速滤过和酶解。 GLP-1的天然序列及开发为长效药物司美格鲁肽所进行的关键结构修饰 利拉鲁肽和司美格鲁肽的成功正是这一策略的典型：司美格鲁肽在Lys26位点通过一个间隔基连接一条C18脂肪二酸链，实现了与白蛋白的强结合，将其半衰期从GLP-1的几分钟延长至约一周。脂肪酸链的长度和间隔基的结构对活性和半衰期有精细的调节作用。 聚乙二醇化（PEGylation）则通过共价连接聚乙二醇链来增大分子体积、屏蔽酶切位点并降低免疫原性。例如，培加尼肽（peginesatide）将两个促红细胞生成素模拟肽与一个40 kDa的分支PEG连接，在透析患者中的半衰期可达约4天。PEG化在补体抑制剂Pegcetacoplan等药物中也得到了成功应用。 先进递送技术与融合蛋白策略 对于口服或多肽难以到达的组织，先进的递送系统至关重要。纳米载体（如基于PLGA、脂质体、胶束的纳米粒子）能够包载多肽，保护其免受胃肠道苛刻环境和全身循环中蛋白酶的降解，并可能促进跨膜吸收。口服胰岛素纳米制剂是该领域长期研究的重点。 此外，与长效蛋白融合是另一种高效策略。例如，阿必鲁肽（albiglutide）将两个GLP-1类似物融合至人血清白蛋白，度拉糖肽（dulaglutide）则将GLP-1类似物融合至IgG4 Fc片段，均通过FcRn介导的回收机制，将半衰期显著延长至数天。 用于全面模拟并评估口服多肽在胃肠稳定性、吸收和首过代谢等关键环节的表现的体外实验流程。 在口服递送中，渗透促进剂（PE）的应用已成功推向市场。口服奥曲肽（Mycapssa）和口服司美格鲁肽（Rybelsus）均借助PE技术实现了尽管很低但具有治疗意义的生物利用度。评估口服生物利用度需要一套涵盖胃肠稳定性、肝代谢和渗透性的级联实验体系。 总结与展望 综上所述，提升多肽代谢稳定性的策略已形成一个从原子水平化学修饰到宏观递送系统的完整工具箱。司美格鲁肽、MK-0616、LUNA18、ALRN-6924以及奥曲肽类似物等成功案例，无一不是综合运用多种策略进行理性优化的结果。 未来，随着人工智能与机器学习在肽构象预测、性质优化和“变色龙”特性（chameleonicity）设计中的应用，以及高通量展示筛选技术和新型表征工具（如高分辨离子淌度质谱用于软点识别）的进步，多肽药物的发现与优化将更加系统化、智能化。 多肽代谢稳定性评价的多种体外系统 通过整合高质量的实验数据、体外-体内相关性研究和PBPK建模，建立针对多肽ADME特性的系统性研发框架，必将加速更多高效、稳定的多肽疗法从实验室走向临床，攻克以往难以成药的靶点。 参考文献: J. Med. Chem. 2025 封面图片: fmiblog.com 点击下方“阅读原文”获取文章来源 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：YYSL1101），拉您进群！ 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标