NLRP3 inhibitors (Schrödinger)

▎Armstrong2025年7月3日，诺华公布IL-17A单抗Cosentyx治疗巨细胞动脉炎（GCA）三期临床GCAptAIN的最新数据，研究没有达到治疗52周持续缓解率的主要终点。Cosentyx为全球首款IL-17A抗体，累计获批多项适应症，包括银屑病关节炎、中至重度斑块性银屑病、强直性脊柱炎、活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎、化脓性汗腺炎，以及儿科的银屑病、附着点炎相关关节炎、幼年型干癣性关节炎等。总结诺华仍在围绕IL-17A抗体探索新的适应症，除此次失败的巨细胞动脉炎之外，诺华还在进行风湿性多肌病（PMR）的三期临床试验。除了IL-17A外，诺华围绕免疫学领域终点布局的项目还有BTK抑制剂Remibrutinib、BAFF-R抑制剂Ianalumab、NLRP3抑制剂、IL-18抑制剂、CD19 CAR-T、CD3/CD19/CD2三抗等。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

Early R&D Talking聚焦 药物研发DOI:10.26434/chemrxiv-2025-2k4tc 侃侃而言  学以致用在 “Hit-to-Lead” 的药物发现阶段，通常会频繁地构建先导化合物类似物。而这个过程耗时、耗力、耗成本，工作反复而有伴随有可行性瓶颈，特别是当需要引入富含 C(sp3) 小片段时。这些精致片段，如甲基、环丙基、氧杂环丁基等，能够提高药物的溶解性、生物活性、合代谢稳定性，如神奇的甲基效应。然而，常用的引入方法存在诸多的限制：（1）传统的方法如 Suzuk、Negishi 偶联等策略，往往存在试剂不稳定、成本高、反应调节苛刻等问题；（2）现代许多基于自由基的方法，往往多依赖于外源氧化还原剂、或昂贵的金属催化剂。昨日（May 13），斯克里普斯研究所著名化学家 Phil S. Baran 联合多家制药巨头，如 BMS、百健、辉瑞等，在 ChemRxiv 预刊上披露了一套由 15 种磺酰肼试剂组成的工具箱。这套工具箱试剂可在温和条件下，促进镍催化的小片段自由基交叉偶联到（杂）芳烃上，实现氧化还原中性反应。这些试剂结晶良好，可在实验台上稳定保存，且易于从易得的前体中合成，无需额外的氧化剂、还原剂、或贵金属，提供了一个可模块化且操作简便的平台。研究团队已经将该方案在超 60 种（杂）芳基卤化物中得到了验证，展现出出色的底物适用性和官能团耐受性，能够兼容复杂的、具有药物相关性的骨架结构。与现有技术对比，该方案优势突出，能够明显提高转化率、缩短反应步骤，通过加速先导化合物优化过程中类似物合成，实现类药性分子的后期官能化。这种磺酰肼工具箱在合成化学、和药物化学中具有显著推动药物发现及更广泛领域发展的潜力。原文开源，文末点击“阅读原文”可直达原刊。01富C(sp3)片段引入的瓶颈与局限 1.1   Hit-to-Lead 的限速环节Hit 到 Lead 的成功转变往往是药物发现过程中的一个关键瓶颈，这个过程中往往需要通过计算、化学家的经验直觉、化学合成等相结合，反复调整化学结构，并测量由此产生的物理性质和生物效应。这个环节中的关键限速步骤，即每个微调类似物的新化学合成，可能会极大地影响药物进入临床的时间。 1.2   药物化学中神奇的富 C(sp3) 片段在药物开发案例中，有许多记录在案的成功案例，其中通过引入小部分的细微变化以导致突破性的进步，如，“神奇的甲基”效应。甲基虽小而简单，但它在提高溶解度、锁定构象、增强生物活性方面具有特殊底物，如下图中代表性药物 AURKA/B 激酶抑制剂 1。此外，其它的一些富 C(sp3）片段，如甲基醇、甲胺、二氟甲基等，也被经常用作简单的甲基替代品，广泛用于下游药物的功能化，以获得具有更好药代动力学和物理化学性质的候选药物，如上图中化合物 2、3。同样，其他小片段，如环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、和双环[1.1.1]戊基 11（BCP）等，也能提供类似的优点，同时还能实现氢键作用、提高代谢稳定性以及调节亲脂性。 1.3   引入富C(sp3)片段的现有先进技术如下图，汇总了现有的将小分子 C(sp3) 片段安装到（杂）芳基卤化物的方案指南。其中竖排是可引入的小片段功能团，横排是引入功能团的可用载体试剂，中间为引入的反应方案。不同的颜色代表了方案的适用性：（1）绿色，代表方法完善，应用范围广；（2）黄色，代表有先例报道，但广泛应用有一定的限制；（3）红色，代表限制很大；其中，传统钯催化的交叉偶联反应（如 Suzuki、Negishi 等）存在试剂不稳定、成本高、反应条件苛刻等问题；现代基于自由基的方法依赖外源氧化还原试剂或昂贵金属催化剂。为了解决这些限制，研发团队希望开发出条件更温和、应用更广泛、可模块化生成的富 C(sp3) 片段引入方案，如本文开发的基于磺酰肼的工具方法。 1.4   创新性方法研究团队开发了一个由15个小磺酰肼组成的工具箱，作为氧化还原中性自由基交联的多功能偶联伙伴。该方法提供了一个模块化的、操作简单的、高效的平台，可以在温和的条件下将各种常见的小片段附着在（杂）芳烃上，无需额外的氧化剂、还原剂或昂贵的催化剂，如下图。02创新的氧化还原中性交叉偶联 2.1   磺酰肼工具箱试剂的制备磺酰肼的一个优点是它们可以从多种起始原料中获得。在这项工作中采用了五种不同的策略（由起始材料可用性和/或固有反应性指导）：（1）商业肼的磺化；（2）烷基卤化物的 SN2 置换；（3）醇的 Mitsunobu反应；（4）酮衍生腙的还原；（5）胺衍生磺酰胺的胺化。 2.2   创新方法的开发和底物拓展研究团队使用超 60 种不同类型（杂）芳基卤化物的代表性集合，验证了磺酰基肼片段工具箱的功能，如下图，由于现代药物化学中芳烃普遍存在，研究人员将重点放在了杂环系统（67个种的52个）上。分别验证了以下 5 种功能化策略的底物适用性：（A）甲基化和脂肪小片段偶联；（B）保护的羟基/氨基烷基化；（C）二氟甲基化；（D）氰基取代甲基化、羰基酯功能化甲基化；（E）BCP 化、环丙烷基化。该方案在工具箱应用中，可以很好地兼容酯基、酮基、氨基、硫醚、硼酸酯等敏感基团，同时还可使底物立体选择性高度保留，如手性Cereblon 配体前体的立体构型完全保留（对映体比例>99%）。 2.3   在药物研发中的应用价值与现有技术对比为了体现该工具箱和方案的应用价值，研究团队在代表性药物中间体或相关结构中，与现有先进技术做了对比，如下图。（1）MET激酶抑制剂前体氘代甲基化：产率51%（传统Kumada偶联仅14%）。（2）NLRP3抑制剂中间体环丁基化：一步反应产率41%（传统四步法<5%）。（3）二氟甲基化：与TMSCF₂H或（CF₂H）₂Zn试剂相比，产率显著提升（57% vs. 无产物）。03总结与展望Phil S. Baran 在这篇报道中开发了一种基于 15 种磺酰肼试剂的通用工具箱，通过镍催化、氧化还原中性的自由基交叉偶联反应，将 14 种 C(sp³) 富集小分子片段（如甲基、氘代甲基、二氟甲基、氰甲基、环丙基、氧杂环丁烷基等）高效引入（杂）芳基卤化物中。该方法突破了传统方法的局限性，无需外源氧化剂/还原剂或贵金属催化剂，显著提升了药物化学中先导化合物优化的效率。该磺酰肼工具箱通过统一、高效、可扩展的策略，解决了药物化学中C(sp³)片段引入的长期挑战，显著加速了先导化合物优化与后期功能化进程，为下一代治疗药物的开发提供了强有力的合成工具。