PBGENE-DMD

在罕见病药物研发的漫长征途中，每一个微小的突破都足以点燃无数家庭的希望。2026年2月11日，生物技术公司Precision BioSciences迎来一个关键里程碑：其用于治疗杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）的基因编辑疗法PBGENE-DMD，获得了美国FDA的“临床研究继续进行”（Study May Proceed）通知，标志着这项首次应用于人体的体内基因编辑疗法正式步入临床。 要理解这一突破的意义，我们需要回到疾病的起点。杜氏肌营养不良症是一种由位于X染色体上的抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因突变引起的严重神经肌肉遗传病。患者（通常为男孩）因无法产生有功能的抗肌萎缩蛋白，肌肉细胞在反复收缩舒张中变得脆弱、逐渐坏死，被纤维化和脂肪组织替代。病情进行性发展，患儿通常在3-5岁出现症状，7-12岁丧失行走能力，青春期后期出现严重的心脏和呼吸肌功能障碍，最终生命被定格在20-30岁左右。据估算，全球每3500-5000名新生男婴中就有一人罹患此病。抗肌萎缩蛋白基因是人类最大的基因之一，包含79个外显子，其庞大的结构也使其成为突变的热点。其中，发生在第45至55号外显子区域的缺失突变尤为常见，影响了约60%的DMD患者，这个区域被称为“热点突变区”。理论上，修复或绕过这个区域的突变，就能惠及最大比例的患者群体。 多年来，针对DMD的治疗策略经历了从单纯对症支持，到外显子跳跃（Exon Skipping），再到基因替代疗法的演变。目前，以Sarepta Therapeutics公司为代表的生物技术企业，是DMD基因治疗领域的领跑者之一。Sarepta的核心策略是“基因替代”或“基因增补”。其已获批的药物ELEVIDYS（delandistrogene moxeparvovec-rokl）是一种基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法。它通过静脉注射，将一段人工设计的、高度精简的“微型抗肌萎缩蛋白”（micro-dystrophin）基因递送到患者全身的肌肉细胞中。这段微型基因仅包含维持抗肌萎缩蛋白核心功能所需的关键结构域，其蛋白长度大约只有全长天然抗肌萎缩蛋白的34%。虽然微型抗肌萎缩蛋白能够部分替代缺失的蛋白功能，稳定肌纤维膜，减缓肌肉退化，并已在临床试验中显示出改善运动功能的潜力，但它并非“治愈”手段。它没有纠正患者自身染色体上的缺陷基因，递送的外源基因通常以游离于染色体之外的“附加体”形式存在，在细胞分裂过程中可能丢失，长期表达持久性存疑。更重要的是，机体可能对AAV载体外壳或外源蛋白产生免疫反应，这限制了重复给药的可能，也可能影响疗效的长期维持。此外，微型蛋白虽然保留了核心功能，但其缩短的结构是否能在数十年间完全模拟全长蛋白在复杂细胞力学信号传导、与相关蛋白复合体互作等方面的全部功能，仍是科学界持续探索的问题。 正是在这样的背景下，Precision BioSciences的PBGENE-DMD选择了一条截然不同、更具根本性的道路：体内基因编辑。它的目标不是递送一个替代品，而是直接“编辑”患者自身基因组中的致病基因，从根源上尝试修复它。这项疗法依赖于该公司专有的ARCUS基因编辑平台。ARCUS是一种完全由工程化蛋白质构成的基因编辑系统，其核心是一种称为归巢核酸内切酶的酶，经过设计可以特异性识别并切割DNA的特定序列。 △PBGENE-DMD基于ARCUS技术的基因治疗策略 PBGENE-DMD的治疗策略，其精妙之处在于对致病基因的“精准修复”。该疗法聚焦于一类特定患者（约占DMD患者总数60%）、其DMD基因第45至55号外显子区域发生缺失突变。对于这些患儿，基因突变破坏了遗传信息的“阅读框”，导致细胞在翻译合成蛋白质时提前终止，无法生成具有完整功能的抗肌萎缩蛋白。 该疗法的核心是“精准切除与原位重建”。借助高特异性的ARCUS基因编辑系统，它能够靶向定位并精准切除患者基因组中包含突变在内的、从第45到第55号外显子之间的DNA大片段。这一编辑过程直接在患者自身的抗肌萎缩蛋白基因位点上进行。 完成切除后，细胞会启动自身的DNA损伤修复机制，即“非同源末端连接”，将断开的基因两端直接连接起来。由于两端的第44号与第56号外显子在序列结构上具有相位兼容性，连接后形成的基因序列恢复了原有的开放阅读框，从而使基因得以被细胞正确读取和翻译。其结果是，患者体内能够重新产生一种接近全长的功能性抗肌萎缩蛋白，其长度和结构保留程度可达天然蛋白的约80%，远高于目前常用的、仅保留约34%的微型抗肌萎缩蛋白，从而有望在结构完整性和功能恢复上实现更优的疗效。 △PBGENE-DMD与ELEVIDYS基因治疗中DMD基因修复完整性对比 与基于AAV的基因替代疗法相比，PBGENE-DMD所代表的基因编辑疗法展现出多方面的潜在优势： 根源性修复：这是最本质的区别。基因编辑旨在永久性纠正患者基因组中的缺陷，理论上一次治疗，终生有效。编辑后的基因会随着细胞分裂而遗传给子代细胞，只要被编辑的肌肉干细胞（卫星细胞）存在，新生的肌肉纤维就能持续表达功能蛋白。临床前研究显示PBGENE-DMD能够编辑肌肉卫星细胞，这对长期疗效的维持至关重要。而AAV基因替代疗法则是在细胞中添加一个额外基因副本，并未触及致病根源。 天然表达与调控：PBGENE-DMD恢复的是患者自身基因的表达。这意味着产生的抗肌萎缩蛋白是天然的内源蛋白，其表达水平、组织分布、剪接变体都受到人体自身精密调控网络的控制，更可能模拟生理状态。相比之下，外源导入的微型抗肌萎缩蛋白基因依赖于人工设计的启动子驱动，其表达调控可能不够精细，且可能无法在所有类型的肌肉细胞（特别是心肌细胞）中实现最优表达。 蛋白结构与功能更优：恢复80%全长度的蛋白，其结构完整性、力学性能以及与细胞内其他蛋白（如肌营养不良蛋白相关糖蛋白复合体DGC）的相互作用，理论上应显著优于仅保留34%结构的微型蛋白。更完整的结构可能提供更强的细胞骨架支撑和信号传导功能，有望在骨骼肌和心肌保护上带来更深层次、更持久的临床获益。临床前研究在人源化DMD小鼠模型中观察到了显著且持久的肌肉功能改善。 潜在免疫原性担忧较低：由于最终表达的是患者自身基因编码的、略经修饰但高度同源的天然蛋白，理论上被免疫系统识别为“异己”而攻击的风险，低于表达完全外源的人工微型蛋白。当然，基因编辑过程中使用的ARCUS蛋白本身和AAV载体仍可能引发免疫反应，这是所有体内疗法都需要严密监控的问题。 “一次治疗，终身受益”的潜力：如果成功，单次输注即可实现永久性基因修正，无需像某些外显子跳跃药物那样需要终身反复给药，也避免了AAV基因疗法因免疫记忆而难以重复给药的困境。 Precision BioSciences此次获得的FDA“临床研究继续进行”通知，是针对名为FUNCTION-DMD的1/2期临床试验。这项研究计划在美国多个世界级的DMD临床中心开展，旨在招募能够行走的、携带45-55号外显子突变的DMD男孩。试验的核心目标是评估PBGENE-DMD的安全性、耐受性和初步疗效。疗效评估的关键生物标志物，将是通过肌肉活检检测的、接近全长的抗肌萎缩蛋白的表达百分比。公司预计在2026年底前获得首批多位患者的初步数据。在获得至少10名患者的支持性数据后，公司将与FDA会面，商讨后续的注册路径。此外，PBGENE-DMD此前已获得FDA授予的罕见儿科疾病资格和孤儿药资格，这将为其后续的研发和审评提供一定的激励和支持。 就在2025年5月的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上，Precision BioSciences已经展示了PBGENE-DMD的临床前数据海报。数据表明，在临床前模型中，通过ARCUS介导的45-55号外显子切除，成功在多种关键肌肉（包括心肌和重要骨骼肌群）中恢复了接近全长的功能抗肌萎缩蛋白的表达，并观察到了持久的肌肉功能改善。这些扎实的临床前数据是支撑其进入临床试验的重要基础。 △PBGENE-DMD临床前研究成功恢复人源化DMD疾病小鼠肌肉功能 将视野拉回到整个DMD基因治疗赛道，Sarepta公司除了已上市的AAV基因疗法，在基因编辑领域的布局也未曾停步，其通过合作（与基因编辑公司Beam Therapeutics等合作）布局下一代技术，探索基于CRISPR等技术的基因编辑疗法，旨在实现更持久的疗效。在DMD基因治疗领域，AAV介导的基因替代疗法（以Sarepta的ELEVIDYS为代表）和体内基因编辑疗法（以Precision的PBGENE-DMD为代表）正构成当下最具前景的两大技术路径，并行发展，相互印证，也相互竞争。前者已率先证明通过基因药物改善DMD患者功能是可行的，为整个领域铺平了道路；后者则试图解决前者的局限性，追求更持久、更根本的治愈可能，但其技术复杂性和长期安全性仍需在人体中得到严格验证。 当然，体内基因编辑仍是一项年轻的技术。如何确保ARCUS系统在人体内的精准性和安全性，避免“脱靶”效应？如何优化AAV载体将编辑工具高效递送到全身所需的肌肉组织，特别是心肌和膈肌？人体免疫系统会对这些外来的编辑蛋白和载体作何反应？其长期的安全性和疗效持久性究竟如何？这些问题都将在FUNCTION-DMD以及未来更大规模的临床试验中得到逐一验证。 本文信息来源于Precision BioSciences官网 往期相关内容：Deramiocel不负众望：DMD治疗III期临床成功为BLA扫清最后障碍.DMD细胞疗法BLA受挫，III期临床数据或成破局关键！深度解析：DMD基因疗法ELEVIDY的安全危机与Sarepta的应对之策.