VX-961

项目介绍 苏泽曲林片基本情况： 2025年1月30日，FDA批准Suzetrigine（苏泽曲林，研发代号VX-548，商品名为Journavx）上市，用于治疗成人中度至重度急性疼痛，该产品为美国Vertex制药公司开发的第一个选择性NaV1.8抑制剂，也是FDA在20多年来首个获批的“非阿片类”的新型口服镇痛药物，医药界对此认为是迎来了一场颠覆性的革命，不仅打破了阿片类药物主导镇痛领域的僵局，尤其是独特的作用机制为全球数亿慢性疼痛患者提供了“高效无成瘾”的全新选择，《SCIENCE，科学》杂志评价其为“疼痛医学的模式转移”。  苏泽曲林的药理作用机制： NaV1.8是一种电压门控钠通道，选择性表达于外周痛觉感受器和背根神经节内，在传递痛觉信号中起关键作用。当神经元受到刺激时，Nav1.8 通道会打开，钠离子大量内流，导致细胞膜去极化，从而产生动作电位。苏泽曲林通过选择性地抑制 Nav1.8 通道，阻止钠离子内流，从而阻断疼痛信号的传导，达到缓解疼痛的效果。Nav1.8 通道受体选择性地表达于外周痛觉神经元而不在中枢大脑中表达，苏泽曲林作用机制是阻断外周通路，因此不会像阿片类药物那样使大脑产生欣快感或兴奋感而导致成瘾性。 苏泽曲林的药物开发历程： 药学：Vertex公司此前开发该靶点的候选物是 VX-150，但其在临床研究中，因用药量过高导致严重不良反应，由此因安全性问题止步于临床II期，其后另一个候选物VX-961因药代无法达预期效果，在完成临床I期就终止了。VX-548起效快疗效持久在诸多候选物中脱颖而出，Vertex公司对苏泽曲林进行了严密的专利布局保护。 临床：VX548作为FIC药物开发，Vertex公司做了多种广泛疼痛相关疾病（包括手术和非手术，涉及头部、颈部、肩部、膝盖、脚和脚踝）尝试。在这些研究中苏泽曲林在多种情况下都能有效缓解疼痛。最终VERTEX公司独辟蹊径申报了拇囊炎切除术和腹部整形术试验的数据，最终获得FDA批准。 注册：在 2024 年 7 月，Vertex公司提交FDA的VX-548的上市申请时获得FDA 授予的“优先审评资格”，其后7月底Vertex 宣布FDA同意将苏泽曲林的处方药用户收费法（PDUFA）日期设定为 2025 年 1 月 30 日，最终FDA也是在这个日期批准了产品上市。 有专业人士表示，在部分临床研究中该药品的镇痛效果仅略优于安慰剂，FDA对本品的批准可能受到美国阿片止痛药滥用导致成瘾性泛滥的问题影响。据不完全统计，2020年美国阿片类镇痛药处方数量超过1.4亿。美国每10万人就有25人死于阿片类药物， 2021年死亡人数超过8万，因阿片类药物成瘾导致的死亡人数反超车祸。在华尔街分析师看来，2022年全球止痛药行业市场规模约为911.4亿美元，疼痛市场有潜力成为下一个减重药市场，若能实现苏泽曲林的替代，其市场价值是不言而喻的。 赛道竞争： 苏泽曲林的成功，引起辉瑞（PF-04531083）礼来（STC-004）恒瑞医药（专利WO2024041613）上海汇伦医药（专利WO2024046253A1）及健康元等广泛的关注。 研发策略： 根据项目基本情况，我们分析发现跟着苏泽曲林跑，“仿”不了（专利期太长），“创”不了（坑太多，原研的研发沉淀及“天时地利人和”不是所有参与者能获得的），只有“改”可能有点机会。 Vertex公司自有氘代药物开发技术平台，他们在之前多个药物的研发中都对候选物进行了氘代研究包括VX-548，基于此，我们通过对苏泽曲林氘代改良进行了深入研究，发现几个氘代候选化合物有很好的成药性机会（2024年11月专利申请，已授权），这些早期研发数据支持开展验证性研究并向临床前研究推进（按化1.1类开发）。 有关镇痛： 花生四烯酸-前列腺素代谢途径中，环氧酶是一个非常重要的药物靶点，1982年诺贝尔医学和生理学就是奖励了三位科学家对前列腺素通路的研究，对COX2的研究也成就了多个重磅炸弹级的解热镇痛药物，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来昔布等等，其效果显著临床应用广泛且经久不衰，但其非甾体类抗炎药特征又表现明显的缺陷（如消化道溃疡等）。前人研究表明，前列腺素靶点作为环氧酶的下游可能具有更高的选择性，也曾有多个靶点尝试过开发新型镇痛药物，我司专注前列腺素类药物的研发，特别关注镇痛药物的研发工作。 END AboutUs 广州楷石 广州楷石是一家专注于高活性特色原料药及创新药研发与生产、经营的新型科技企业，公司在广州国际生物岛建设了创新药研发中心，并在德国专家指导下在清远高新区建设了符合中欧美规范的GMP工厂。公司现有针对眼科（青光眼）、妇产科（产后出血、引产流产、女性性功能障碍）、呼吸科（肺动脉高压）、以及糖尿病足等多个领域的产品在开发，广州楷石目前正在开发基于贝美前列素的毛发医美产品，欢迎各种形式的合作！联系电话：+86 180 2719 1740Email：sales01@kemrocmed.com 官网：http://www.kemrocmed.com 微博号：美若科制药 抖音号：美若科制药 小红书号：美若科制药

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 福泰制药的止疼药革命大业，正在经历一场预期危机。 近期，公司针对非阿片类镇痛布局连遭两项重大挫折：已获批用于急性疼痛的Journavx基本无缘外周神经病理性疼痛（PNP）这一广泛适应症，短期商业化前景明显受限；同时，下一代静脉用NaV1.8抑制剂VX-993在急性疼痛II期研究中未能击败安慰剂，单药开发就此终止，这意味着急性痛领域的天花板已现，动摇着NaV1.7/1.8组合疗法的信心。 这一消息发布当日，公司股价暴跌20%，有人调侃跌没了8.7个十亿美元分子。 然而，细究起来，这场危机更多是市场高预期泡沫的破灭，而非药物本身或是止疼药战略的危机。 因为，在福泰制药的规划中，虽然VX-993临床失败了，但作为其“连续创新战略”的一部分，这仍是一项非常关键的II期结果，让其进一步校准了Nav1.8靶点临床前模型。接下来，福泰制药还会继续推进止疼药的研发。 作为NaV1.8领域的领头羊，福泰制药一直在不断尝试和探索，寻找符合指定要求的PK和安全性化合物，也曾先后折戟VX-128，VX-961，VX-150等多个分子，最后找到了VX-548。更重要的是，Vertex还在继续开发，以期找到更好的产品出来。这也有了VX-993和现在的故事。 显然，福泰制药希望在止疼药领域复制其在囊性纤维化领域的迭代式成功，这种图谋能否达成尚未可知，但最关键的是它一直在努力。这可能是其能够给予行业最大的启示。 / 01 / 跌没了9个十亿美元分子 二季度电话会上，福泰制药的公司发言人表示，高度确信Journavx正处于成为公司下一个数十亿美元级产品线的初期阶段。 这是因为，Journavx商业化顺利，截至7月中旬，处方超11万张，覆盖1.5亿保险人群（8400万无限制），与美国两大医院采购组织达成协议，50/150家目标医疗系统及500/2000家医院纳入处方集。 福泰制药表示，对支付方覆盖和医院处方目录方面取得的进展感到非常满意，同时从医生和患者那里收到的反馈极为正面，他们都表示JOURNAVX在临床上的效果非常好，计划极大加大市场营销力度。 二季度公司整体业绩也超预期，总营收29.6亿美元，其中Alyftrek 1.57亿美元、Casgevy 3000万美元、Journavx 1200万美元、合作收入2100万美元。 总之，Vertex正稳步开启商业多元化新时代，在多个疾病领域推进多个产品的上市，包括CF、镰状细胞病、TDT和急性疼痛，同时也在为下一波高度未满足需求的疾病领域的产品上市做准备。 然而，市场依然用脚投票，财报公布当日股价大跌20%，市值蒸发了87亿美元。暴跌的导火索在于，止痛药市场的预期大幅缩水了。 作为非阿片类止痛药，尽管Journavx商业化进展迅速，公司也对其信心满满，但在市场看来，这无法掩盖其遭遇的重大挫折。 目前Journavx仅被批准用于治疗中至重度急性疼痛，适用范围仍相对有限，大量慢性疼痛等临床需求尚未覆盖，而由于FDA的反对，表示“目前无广义PNP标签路径”，Journavx无缘PNP这一广泛适应症。 对此，福泰制药转而聚焦糖尿病周围神经病变（DPN），计划启动第二个DPN三期试验，目标2026年底完成招募。按照其规划，当前阶段先拿下DPN，再逐步扩展，比如小纤维神经病变（SFN）作为下一步适应症，然后逐步扩展至PNP。 福泰制药在电话会上表示，终极目标仍是获得广泛的PNP适应症。然而，当前适应症的收窄，无疑让其市场潜力大打折扣，从原本有望冲击百亿级市场，缩小至细分市场范畴。 / 02 / 三代Nav1.8出师不利 Journavx遭遇挫折之外，三代Nav1.8靶点抑制剂VX-993的临床失败，也给了福泰制药重要一击。 被寄予厚望的VX-993，在一项针对拇囊炎切除术后急性疼痛患者的二期研究中，与安慰剂相比，未能带来具有统计学意义的疼痛缓解。 福泰制药决定停止其作为急性疼痛单药疗法的研发，因为其在疗效上会优于现有NaV1.8抑制剂。不过，其将继续开展VX-993在DPN患者中的2期研究，以进一步明确NaV1.8抑制剂在该慢性疼痛适应症中的暴露-反应关系和最大疗效。根据临床试验数据库，该研究预计于2026年中完成。 而在急性疼痛领域，福泰制药下一大步计划还包括推进NaV1.7和NaV1.8的联合治疗。这一点至关重要，或许将成为突破当前困境的关键，其强调在临床前模型中看到的是协同而非相加效果。 然而，在市场看来，NaV1.7分子还处在临床早期阶段，VX-993的失败却是一个危险信号，意味着其在急性痛领域的天花板已🧵现，预期再度缩小。 显然，关于VX-993的失败，存在认知分歧。那么，究竟该如何理解这一点？ 这还要从三代Nav1.8靶点抑制剂较二代的VX-548有什么不同说起。按照公司的说法，最主要的是暴露量得到了改善，从而有助于在Nav1.8靶点上更进一步明确剂量反应关系，包括是否更高临床暴露可带来更强疗效。 因此，在福泰制药的规划中，作为“连续创新战略”的一部分，VX-993的开发有三个主要目标：第一，提供静脉注射选项；第二，为未来可能与NaV1.7抑制剂联合给药的组合提供更多NaV1.8候选药；第三，更进一步明确剂量反应关系，包括是否更高临床暴露可带来更强疗效。 基于第三点及VX-993预测的临床效力和暴露水平，设计了二期试验的样本量，目标是观察是否可达到比以往更高的治疗效果。尽管临床失败了，疗效未能超越Journavx，但福泰制药认为，这仍是一项非常关键的二期结果，让其进一步校准了Nav1.8靶点临床前模型。 接下来，将继续推进VX-993在DPN中的研究，以进一步明确其在慢性疼痛中的暴露反应关系和最大疗效。 言下之意，其仍将继续推进止疼药的迭代研发。 / 03 / 革命者带来的启示 换个角度来看，VX-993的“失败”更像是福泰制药研发哲学的体现：以快速试错换取靶点认知，用迭代管线覆盖风险。 作为NaV1.8领域的领头羊，福泰制药在探索的道路上并非一帆风顺，而是充满坎坷。从VX-128、VX-961到VX-150等多个Nav1.8分子，折戟才换来VX-548（Journavx）的成功。 但其实，当初失败的VX-150同样功不可没，正是它实现了概念验证（PoC），为 Nav1.8这个靶点正名，让后续的研发有了坚实基础。福泰制药并未满足于此，而是持续发力，不断开发新的产品，于是便有了VX-993以及当下的一系列故事。 如今历史似乎正在重演，毕竟，在全新靶点领域，失败是数据积累的必要成本。 因此，福泰制药的止痛药困局，与其说是危机，不如说是创新范式的压力测试。其贵为千亿美金Biopharma背后，本质也是其在历经失败之后，抓住囊性纤维化机会，疯狂迭代产品，革自己的命。 作为囊性纤维化治疗领域的拓荒者，福泰制药同时也是颠覆者。首个治疗药物Kalydeco的成功后，其并没有止步于此，而是不断进行迭代，以保证更多更具竞争力的产品不断脱颖而出，疗效提升的同时，患者覆盖范围也不断扩大。 直到今天，仍在继续迭代。下一代CFTR调节剂VX828组合疗法（3.0方案）预计年底前启动CF患者队列研究；针对无法从现有CFTR调节剂获益的约5000名患者，mRNA疗法VX522在独立数据监测委员会支持下，计划重启1/2期研究的多剂量递增部分。 显然，福泰制药希望在止疼药领域，复制其在囊性纤维化领域的迭代式成功。而今年以来的两次暴跌，更多是因为市场期待福泰制药多点开花能够维持“高增长故事”，但止疼药挫折戳破泡沫。 不过，这并非止痛战略的终结，其真正的危机在于： Journavx的适应症天花板，能否一步步靠DPN、SFN等适应症打破； Nav1.7/1.8联合疗法，能否在临床验证协同效应，以及能否彻底撼动阿片药物的价格与渠道霸权。 当然，福泰制药的底牌依然雄厚：超60亿美元的现金储备、囊性纤维化业务的现金牛地位以及细胞基因治疗+肾脏疾病管线的潜力。其止痛药帝国的构建，注定是一场以失败为台阶的长期攀登—— 正如30年前从HIV、丙肝的废墟中爬起，最终在囊性纤维化战场登顶一样，创新者的宿命，从不是避开风暴，而是在风暴中校准航向。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。