Teriparatide biosimilar (Zhongke Shenglongda Biotech)

还在为骨质疏松机制研究陷入“氧化应激—铁死亡”单一线索而苦恼？这篇新文跳出传统框架，用文献计量+多组学+12种机器学习模型，从588篇文献中精准捕获脂质过氧化（LP）这一新兴前沿，再通过GEO数据整合与MCODE模块挖掘，锁定APP、FOXO1等5个独立于铁死亡的关键靶点，ROC验证诊断效能亮眼——原来LP不只是铁死亡的附庸，而是骨微环境炎症与代谢失衡的真正枢纽！ 福利大放送！！！关注回复“资料”2字，即可免费领取生信资料，包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献......0代码鼠标点一点，就能轻松完成5—10分生信SCI全文复现!（持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!） 新鲜出炉！今天给大家深度剖析一篇 2026年6月13日 发表在《 Mediators of Inflammation 》上的文章，题目为：通过整合型文献计量学与生物信息学分析揭示脂质过氧化在骨质疏松症中的独立作用 Uncovering the Independent Role of Lipid Peroxidation in Osteoporosis Through an Integrated Bibliometric and Bioinformatics Analysis. 本研究首次整合文献计量学与生物信息学方法，系统揭示骨质疏松症（OP）与自噬（ATG）领域二十年研究趋势及OP–脂质过氧化（LP）交叉的分子机制，成功筛选出五个具有高诊断价值的OP–LP关键靶点（APP、FOXO1、FOXO3、JUN、SNCA），为理解OP病理机制及开发靶向治疗提供新视角。 影响因子：4.2 发表期刊：Mediators of Inflammation 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观） 向下滑动查看更多 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼研究亮点·研究思路·研究结果·研究结论 研究亮点 1.宏观趋势与微观机制双轨并进： 首次将文献计量学（CiteSpace分析588篇Web of Science文献）与生物信息学（GEO数据库多数据集整合、PPI网络、GO/KEGG富集、113个机器学习模型）深度耦合，实现从学科发展全景图到分子靶点精准定位的全链条解析。 2.确立LP为独立前沿而非铁死亡附属： 文献计量明确识别“脂质过氧化（LP）”为2023年起爆发的新兴关键词，突破当前LP仅作为铁死亡标志物的研究范式，提出其在OP中可能具备独立生物学功能的核心科学假说。 3.多维度靶点筛选与验证体系： 通过GEO训练集（GSE230665/GSE35956/GSE56815）与验证集（GSE2208/GSE7429/GSE7158）联合分析，结合MCODE核心模块挖掘与Lasso+XGBoost最优模型筛选，最终锁定APP、FOXO1、FOXO3、JUN、SNCA五个关键靶点，并经ROC曲线证实其良好诊断效能（AUC最高达0.792）。 4.揭示LP驱动的多通路协同网络： GO/KEGG富集显示127个OP–LP交集靶点显著富集于NF-κB信号通路、雌激素信号通路、线粒体自噬（mitophagy）等，表明LP并非单一通路事件，而是串联炎症、代谢、细胞死亡与自噬的中心节点。 5.发现靶点表达与功能的矛盾性关联： FOXO1/FOXO3在OP组显著上调，提示其作为抗氧化应激因子的代偿性激活；而APP、JUN、SNCA则显著下调，分别指向成骨信号缺失、成骨转录程序抑制及线粒体稳态失衡，共同构成OP骨形成障碍的多维证据链。 核心创新点 1.提出并验证LP在OP中的独立致病角色： 创新性地将LP从铁死亡框架中剥离，构建“OP–LP”直接分子桥梁，通过靶点筛选与通路富集，证实LP可独立驱动NF-κB活化、NETs形成及代谢紊乱，是骨微环境慢性低度炎症与能量失衡的关键上游触发器。 2.建立首个OP–LP多组学靶点图谱： 系统鉴定127个OP–LP交集靶点，经PPI网络与MCODE分析聚焦核心模块，并通过113个机器学习模型交叉验证，最终获得5个高鲁棒性特征基因，为后续实验与药物研发提供精准分子坐标。 3.阐明FOXO家族的“双刃剑”调控逻辑： 揭示FOXO1/FOXO3在OP中虽上调但可能因长期应激导致功能转向抑制成骨分化（如竞争性干扰Wnt/β-catenin通路），其与JUN的负相关暗示骨细胞在LP压力下存在“应激防御”与“谱系分化”的分子权衡。 4.拓展神经退行性疾病相关蛋白的骨代谢新功能： 明确APP（非淀粉样前体蛋白）与SNCA（α-突触核蛋白）在骨组织中的调控作用——APP下调削弱sAPPα介导的成骨支持，SNCA下调加剧线粒体功能障碍与氧化应激，为跨疾病机制研究提供新范式。 5.构建LP–炎症–代谢–细胞命运的闭环调控模型： 整合证据表明，LP产物（如4-HNE）可直接激活NF-κB通路并促进IL-6/TNF-α释放，同时氧化脂质作为DAMPs触发中性粒细胞NETosis，形成“LP→炎症→氧化应激→LP”的自我放大环路，最终决定骨细胞存亡命运。 研究背景 骨质疏松症（OP）是一种以骨量减少和骨微结构退化为特征的全身性代谢性骨病，其核心病理在于骨重建稳态失衡，即破骨细胞介导的骨吸收超过成骨细胞介导的骨形成。近年研究证实，自噬（ATG）作为关键的细胞内稳态调控机制，在维持骨代谢平衡中发挥核心作用；适度ATG可通过清除受损线粒体与错误折叠蛋白缓解氧化应激，保障成骨与破骨细胞正常功能。然而，随着相关文献指数级增长，传统综述已难以客观刻画该领域知识结构与演化路径，亟需文献计量学方法进行宏观梳理。在此背景下，研究团队通过CiteSpace分析发现“脂质过氧化（LP）”成为2023年起爆发的新兴前沿，但当前LP研究多被框定于铁死亡框架内，其是否具备独立于铁死亡的OP调控功能尚属空白。 研究思路 1.文献计量宏观扫描： 基于Web of Science核心合集，检索2005–2024年OP与ATG相关文献588篇，利用CiteSpace进行国家、机构、作者、关键词共现与突现分析，确认LP为新兴研究前沿。 2.生物信息学靶点挖掘： 在GEO数据库中筛选OP相关数据集（GSE230665/GSE35956/GSE56815为训练集，GSE2208/GSE7429/GSE7158为验证集），联合GeneCards预测LP靶点，取交集获得127个OP–LP共同靶点。 3.多维功能解析： 将127个靶点导入STRING构建PPI网络，使用MCODE插件识别核心基因簇；通过DAVID平台进行GO与KEGG富集分析，揭示其参与的生物学过程与信号通路。 4.机器学习精准筛选： 基于12种算法（LASSO、Ridge、XGBoost等）构建113个模型，综合评估AUC与混淆矩阵，筛选最优模型（Lasso+XGBoost）及其24个候选靶点，再与MCODE核心节点取交集，锁定5个关键靶点。 5.统计学验证与关联分析： 绘制ROC曲线评估5个靶点诊断效能；比较OP组与对照组靶点表达差异；进行靶点间相关性分析（如FOXO1与JUN呈显著负相关）。 研究结果 1.文献计量揭示LP为新兴前沿： 分析显示OP–ATG领域自2018年起进入高速发展阶段，中国发文量第一，美国学术影响力居首；关键词突现分析确认“脂质过氧化（LP）”自2023年起成为最强爆发词。 2.成功获取127个OP–LP交集靶点： GEO数据整合与GeneCards预测后取交集，获得127个潜在OP–LP共同靶点，为后续分析提供分子基础。 3.富集分析揭示多通路协同网络： 127个靶点显著富集于NF-κB信号通路、雌激素信号通路、AGE-RAGE通路、TNF通路及线粒体自噬等，表明LP作用具有多维度整合性。 4.机器学习锁定5个关键靶点： Lasso+XGBoost模型表现最优，其24个候选靶点与MCODE核心17节点取交集，最终确定APP、FOXO1、FOXO3、JUN、SNCA为关键靶点。 5.验证与关联分析呈现特异性模式： ROC显示APP与FOXO1诊断效能最佳（AUC分别为0.771与0.792）；表达分析显示FOXO1/FOXO3在OP组上调，APP/JUN/SNCA下调；相关性分析发现FOXO1与JUN呈显著负相关（OR=−0.38, p<0.05）。 研究结论与讨论 结论：本研究证实脂质过氧化（LP）在骨质疏松症中并非铁死亡的被动副产物，而是一个具备独立调控能力的核心生物学事件。其通过激活NF-κB等炎症通路、扰乱雌激素与AMPK等代谢通路、干预线粒体自噬与凋亡平衡，多维度重塑骨微环境。所鉴定的5个关键靶点（APP、FOXO1、FOXO3、JUN、SNCA）构成一个动态调控网络：FOXO1/FOXO3的上调反映细胞对抗LP应激的代偿反应，却可能因持续激活而抑制成骨；APP、JUN、SNCA的下调则分别导致成骨信号缺失、转录程序瘫痪及线粒体功能崩溃，共同驱动骨形成障碍。该网络为理解OP发病机制提供了超越传统“氧化应激—铁死亡”线性模型的新框架。 具体研究结果  1 | 文献总体特征 由于部分2024年发表的文章于2025年见刊，本分析仍将此类文献归入2024年时间范畴。在本次检索时段内，最早一篇关于OP–ATG的文献是Son MJ、Lee SB等发表于2010年1月1日《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》的论文《Sodium Nitroprusside Induces Autophagic Cell Death in Glutathione-Depleted Osteoblasts》。图3反映了过去二十年间OP与ATG领域研究活跃度与发展态势。如图所示，2005至2007年间尚无相关研究论文发表；2008至2017年，OP与ATG相关领域的年度发文量呈逐年递增趋势，但增幅较为平缓，表明该阶段研究尚处于起步阶段。在全球社会经济发展、公众生活水平提升及医疗健康需求增长的驱动下，该领域2018年发文量出现显著跃升（达47篇），此后持续保持高位且稳步上升，年均发文量为72.43篇（含计入2024年统计的2025年已发表文献）。这表明临床与学术界在过去二十年中日益重视OP与ATG研究。此后，该领域进入高产增长期，这一现象可能与全球协作与研究范式的成熟，以及全球老龄化挑战加剧密切相关。我们推测，未来该领域的发展或将朝向靶向ATG的个体化治疗及人工智能驱动的药物设计方向演进。 表1列出了588篇文献中被引频次最高的前五位成果。被引频次最高者为Kim等（2014）发表的《Autophagy—a key FIGURE 3 | Annual publication trend of OP–ATG-related research literature over the past 20 years. TABLE 1 | Top five most cited publications from the 588 Articles. player in cellular and body metabolism》，被引达750次。该文重点阐述了营养物质对ATG调控的影响，并进一步描述了ATG在能量代谢调控及代谢紊乱相关疾病发生发展中的作用。 2 | 共被引期刊分析 共被引期刊采用文献计量学中的LLR算法进行聚类可视化（图4A）。共被引期刊被划分为7个聚类（编号0–6）。图中不同颜色区域代表不同聚类；聚类模块尺寸与其编号呈反比关系，即模块越小，编号越大，因此聚类#0为最大聚类。分析所得聚类模块可作为整体结构的全局性度量。模块度（Q）值与加权平均轮廓系数（S）值是评估图谱整体结构性能的关键指标：Q值＞0.3表明图谱内聚类有效，S值＞0.5则说明聚类结果可信。如图所示，共被引期刊网络包含N=557个节点与E=5249条连接，密度为0.0339；Q值为0.2791（＜0.3），S值为0.6308（＞0.5）。尽管模块度Q值略低于常规阈值0.3，但应结合较高的轮廓系数S值综合解读：Q＞0.3提示存在显著社区结构，而本研究观察到的0.2791表明该网络节点间互联性更强、聚类边界相对模糊——这一模式高度提示该研究领域具有极强的跨学科性与整合性[22]。高S值证实所识别聚类内部一致性良好、结果可靠。因此，中等偏低的Q值与高S值的组合，很可能真实反映了OP与ATG领域期刊在亚学科（如药理学、分子生物学与临床医学）之间频繁互引的现象，从而形成一个有机统一的知识域，而非彼此割裂的“信息孤岛”。这种整合性正是当代生物医学研究的典型特征。最大聚类为#0“药理效应”，其次为#1“OVX小鼠”与#2“Rankl诱导的破骨前体细胞A”等。这表明过去二十年间，OP与ATG相关文献最常共被引的期刊主要集中于药理效应与OVX小鼠等方向。图4B展示了共被引频次最高的前五种期刊，按共被引频次降序排列依次为：《Journal of Bone and Mineral Research》《Autophagy》《Journal of Biological Chemistry》《Bone》《Nature》。这些期刊共同构成了OP与ATG领域的核心知识框架，为阐明ATG–氧化应激调控骨稳态的病理机制、推进靶向药物治疗（如基于OVX小鼠模型的药理学研究）及再生医学策略开发提供了理论基础与转化桥梁，从而建立起从分子机制到临床干预的完整研究链条。 此外，我们利用CiteSpace的双图叠加（dual-map overlay）功能构建了学术期刊的主题分布图（图4C）。每篇已发表文章所载期刊位于底图左侧的施引期刊网络中；该文所引参考文献则位于底图右侧的被引期刊网络中。某一研究集合随时间演化的轨迹，通过相应施引文献与被引文献加权中心点连成的路径予以回溯式呈现。基础研究活动的动态性可通过对应轨迹的稳定性得以揭示[23]。如图所示，期刊双图叠加主要揭示出两条核心引用路径：施引文献所载期刊主要集中于“MATHEMATICS”“SYSTEMS”“MATHEMATICAL”“MEDICINE”“MEDICAL”与“CLINICAL”等领域；而被引文献则主要发表于“SYSTEMS”“COMPUTING”“COMPUTER”“ENVIRONMENTAL”“TOXICOLOGY”与“NUTRITION”等领域的期刊中。 3 | 共被引参考文献分析 随后，我们对过去二十年OP与ATG领域发表文献的共被引参考文献进行了聚类网络分析（图5）。据图显示，共被引参考文献网络由N=695个节点与E=2797条连接构成，密度为0.0116；Q值为0.704（＞0.3），S值为0.8657（＞0.5），表明其聚类结构显著且可信。近二十年共被引参考文献可分为14个聚类（编号0–13），其中聚类#11除外。共被引参考文献主要集中于#0“大鼠骨质疏松症”、#1“综合性综述”与#2“骨稳态”等聚类。 (A) (B)(C)FIGURE 4 | Overview of publishing journals and co-cited journals in the OP and ATG research field. (A) Cluster analysis diagram of co-cited journals. (B) Top 5 most cited co-cited journals. (C) Overlay path diagram of publishing journals and co-cited journals. FIGURE 5 | Cluster analysis of co-cited references in the OP and ATG research field. OP与ATG领域的共被引参考文献依据被引频次与中心性降序排列，前五位分别列于表2与表3。节点中心性（Node Centrality）用于识别位于两个或多个主要节点群之间的枢纽节点。在网络中，中心性＞0.1的节点（即与＞10%其他节点相连的节点）对其他节点具有显著影响力，因其承载的信息流更为密集[24]。被引频次最高的前五篇文献深入探讨了“ATG”作为骨骼健康核心调控因子及OP新型治疗靶点的巨大潜力，其研究脉络贯穿基础生物学（ATG）、细胞功能（干细胞、成骨细胞）、病理机制（衰老、应激）直至疾病应用（OP治疗）。此外，按共被引中心性排序的前五篇文献均聚焦于原发性骨质疏松症（PMO）患者的临床用药，指出地诺单抗（Denosumab）、特立帕肽（Teriparatide）与罗莫索单抗（Romosozumab）是OP临床治疗中常用药物，展现出相对理想的临床疗效。因此，这些文献亦为该领域研发工作提供了坚实的科学依据与支撑。 TABLE 2 | Top five most co-cited references in OP and ATG research. TABLE 3 | Top five co-cited references by centrality in OP and ATG research. 4 | 国家合作可视化 我们对开展OP与ATG相关研究的国家开展了合作网络分析（图6A），并以世界地图形式标示出发文量排名前十的国家（图6B）。图中每个节点代表一个国家，节点半径与发文量正相关，连线表示两国间存在某种合作或关联关系；此约定适用于后续所有类似图示。如图6A所示，国家合作网络含N=44个节点与E=80条连接，密度为0.0846。中国与美国、中国与韩国、中国与德国之间的合作相对紧密；但总体仍以国内合作为主，表明跨国合作仍有提升空间。图6C、D显示，中国发文量最高，而美国中心性最高。中国的发文量（434篇）显著高于排名第二的美国（72篇）；美国的中心性（0.66）略高于中国（0.63）。这一格局反映出中国在该领域定量产出中占据主导地位，而欧美机构在理论创新与技术引领方面仍具优势。 5 | 机构合作可视化 我们对开展OP与ATG相关研究的机构开展了合作关系可视化分析（图7A）。如图所示，机构合作网络含N=301个节点与E=351条连接，密度为0.0078。连接线数量与密度反映机构节点间的关联强度；数量越多、密度越高，表明机构间关系越紧密。图中显示，过去二十年间，研究机构在OP与ATG领域维持了相对紧密且联通良好的合作关系。图7B、C分别列出了发文量与中心性排名前五的机构。发文量最高的机构为中国医科大学（24篇），中心性最高的机构为中国科学院（0.08）。发文量与中心性排名前五的机构全部来自中国。这表明中国在该领域研究中占据主导地位，可能得益于国家对生物医药研究的大量投入及研究人员的高度聚焦。此外，已形成以中国医科大学、中国科学院等领军机构为核心的国内合作网络，促进了知识共享与技术转移。然而当前格局凸显国际参与度不足。未来应着力加强跨国合作，将区域优势转化为全球影响力，并提升研究成果的普适性。 6| 作者与共被引作者合作可视化 我们对OP与ATG领域作者开展了合作网络分析（图8A）。图中每个节点代表一位作者，节点半径与发文量正相关；节点间连线表示作者间存在某种合作或关联关系，线宽与关系强度正相关。如图所示，作者合作网络含N=467个节点与E=920条连接，密度为0.0085。分析显示，OP与ATG领域已形成多个以刘宗平、宋瑞龙、边建春等为代表的协作团队。但多数团队间缺乏协作联系，合作基本局限于团队内部。 图8B展示了OP与ATG领域发文量排名前五的作者。发文量最多者为刘宗平，过去二十年共发表9篇文章，首篇发表于2016年；其次为边建春，共发表8篇。 我们对OP与ATG领域的共被引作者开展了可视化网络分析（图8C）。如图所示，共被引作者网络含N=680个节点与E=3783条连接，密度为0.0164。图8D展示了共被引频次最高的前五位作者。被引频次最高者为东京大学的Noboru Mizushima教授，在研究时段内被共被引114次。Noboru Mizushima教授是国际公认的ATG研究权威，主要聚焦于自噬体（autophagosome）形成的分子机制及其在细胞稳态中的作用，尤其在ATG相关基因家族功能解析方面作出开创性贡献[25, 26]。尽管Mizushima教授的研究未直接涉及OP，但其奠基性工作为OP领域提供了关键的分子工具与机制框架。例如，其研究衍生的Atg5/Atg7条件性敲除小鼠已被广泛用于骨细胞中ATG功能研究，揭示ATG缺陷可导致成骨细胞功能受损或破骨细胞过度活化，进而引发骨量丢失。因此，其工作间接推动了ATG在骨代谢失衡（如OP与骨关节炎）病理机制的理解及治疗策略探索，为“靶向ATG调控骨重建”这一研究方向奠定了理论基础。 7 | 关键词共现分析 OP与ATG相关文献关键词的共现分析可揭示该领域研究焦点，从而为后续临床研究与开发提供可靠依据与支撑。依据第2.2节所述方法，我们对本领域588篇文献的关键词进行了共现分析（图9A）。如图所示，关键词网络含N=641个节点与E=2622条连接，密度为0.0247。图中节点尺寸与关键词出现频次正相关；高介数中心性节点以紫色圆圈标出，高突现强度节点以红色内环标出。我们选取频次与中心性排名前十的关键词进行统计分析（支持信息1：表S1）。 (A) (B) (C) (D)FIGURE 6 | National contribution landscape in OP and ATG research. (A) National collaboration network. (B) Geographical distribution of top 20 countries by publication volume. (C) Top 5 countries by publication count. (D) Top 5 countries by centrality. CiteSpace, v. 6.4.R1 (64-bit) advancedApril 26, 2025, 11:51:01 PM CSTWoS: D:\citespace OP\dataTimespan: 2008–2025 (slice length = 1)Selection criteria: g-index (k = 25), LRF = 3.0, L/N = 10, LBY = 5, e = 1.0Network: N = 301, E = 351 (density = 0.0078)Largest 1 CCs: 101 (33%)Nodes labeled: 1.0%Pruning: NoneExcluded: FIGURE 7 | Institutional landscape in OP and ATG research. (A) Institutional collaboration network. (B) Top 5 institutions by publication count. (C) Top 5 institutions by centrality. 如支持信息1：表S1所示，“ATG”为出现频次最高的关键词（180次），其次为“Oxidative stress”（144次）、“OP”（115次）、“Differentiation”（93次）、“Apoptosis”（87次）等。“Oxidative stress”（0.27）中心性最高，其次为“ATG”（0.18）、“NF kappa B”（0.16）、“Mesenchymal stem cells”（0.13）与“Expression”（0.13）等。高频关键词分析显示，其主要集中于细胞与分子生物学、骨代谢、干细胞与再生医学等领域。过去二十年研究数据表明，“ATG”与“Oxidative Stress”在OP领域占据核心关键词主导地位。二者共同揭示了骨代谢失衡的病理核心：ATG作为调控细胞稳态的关键机制，通过清除损伤细胞器（如线粒体）维持成骨细胞/破骨细胞平衡；氧化应激则通过活性氧（ROS）累积导致骨细胞凋亡及间充质干细胞分化障碍，成为OP进展的“加速器”[6, 7, 27, 28]。 FIGURE 8 | Author and co-cited author landscape in OP and ATG research. (A) Author collaboration network. (B) Top 5 authors by publication count. (C) Co-cited author collaboration network. (D) Top 5 most co-cited authors. 8| 关键词聚类分析 对纳入文献关键词开展聚类分析，可在一定程度上反映OP领域中ATG的研究趋势。聚类模块内关键词数量（反映模块覆盖范围与规模）体现其相对重要性，有助于厘清该领域发展规律与方向。关键词聚类分析最终获得11个相关聚类（编号0–10），展示于模块分析图（图9B）中。如图所示，Q值为0.3913（＞0.3），S值为0.7101（＞0.5），表明该聚类分析可靠性高。图中可见，#0 PI3K/AKT/MTOR、#1 Degradation与#10 Regulates ATG等聚类主要涉及ATG调控机制。该维度聚焦于ATG的分子通路与调控过程。PI3K/AKT/MTOR信号通路是ATG的核心调控者；同时，“Regulates autophagy”与“Degradation”等术语直接关联ATG的启动与执行阶段，影响OP中的细胞稳态与骨代谢。 此外，#2 Ferroptosis、#3 Ketoglutarate与#5 Oxidative stress等聚类涵盖与ATG相关的细胞应激与代谢过程。铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性细胞死亡形式，氧化应激涉及ROS累积，而α-酮戊二酸（ketoglutarate）作为代谢物参与细胞能量代谢及ATG调控。这些过程与OP中骨细胞损伤与修复密切相关。 9 | 关键词突现分析 关键词突现可在一定程度上反映近年新兴学术趋势与新主题，有助于预测前沿研究方向并揭示领域潜在热点[29]。我们在CiteSpace控制面板中选择“Burstness”功能，γ设为0.5，共获得42个突现关键词。 FIGURE 9 | Keyword landscape in the OP and ATG research field. (A) Keyword co-occurrence network. (B) Keyword cluster analysis. 我们对其中突现强度最高的前30个关键词进行了突现分析（图10）。“Year”表示关键词首次出现年份；“Strength”代表突现强度，数值越高影响越大；“Begin”与“End”分别表示关键词突现期的起始与终止年份。该图直观呈现了该领域历史研究焦点，有助于预测OP与ATG研究未来发展趋势。图中显示，“ER stress”突现持续时间最长，跨越2010至2019年；而“bone metabolism”“rheumatoid arthritis”与“LP”则于2023年成为突现关键词，并持续为研究重点。 深入分析其成因，可识别出不同阶段特征：2010–2016年间，OP与ATG研究主要聚焦于基础模型与应激机制，以“mice”“in vivo”“induced OP”与“oxidative stress”等关键词为特征，集中于动物模型构建及氧化应激、内质网（ER）应激等基础病理机制研究；2016–2020年间，OP与ATG调控机制研究不断深化，重心转向分子机制与通路分析，“mtor”“mitophagy”与“rankl”等关键词成为热点，基因编辑等技术进步助力阐明mTOR信号通路、线粒体自噬（mitophagy）及RANKL/OPG系统在骨重建中的关键作用；靶向mTOR（如雷帕霉素）及RANKL抑制剂（如地诺单抗）等疗法逐渐受到关注；2020–2024（2025）年间，多组学技术（如代谢组学、单细胞测序）推动精准靶点发现，LP等新机制揭示了骨-免疫-代谢互作网络；OP与ATG研究已从单一疾病视角转向系统性调控，逐步迈向精准靶向与跨疾病关联等新兴方向。“stem cells”“promotes”“rheumatoid arthritis”与“LP”等关键词的兴起，正体现了向干细胞治疗、促骨生成策略及与其他免疫-代谢疾病（如类风湿关节炎）交叉研究的拓展。 综上，关键词可视化分析系统性揭示“LP”已成为OP与ATG研究中稳健兴起的新方向。 Top 30 keywords with the strongest citation burstsFIGURE 10 | Keyword burst analysis of OP–ATG-related literature. 然而，LP作为一种独立生物学反应，如何通过调控特定基因与通路参与OP病理过程，其机制尚未明确；仅靠文献计量学无法阐明该过程。为弥补这一知识空白，本研究采用生物信息学与机器学习方法，识别OP与LP的共同互作靶点，并解析其参与的生物学过程（BPs）与信号通路，为文献计量学识别的前沿方向提供坚实的分子生物学证据，将“LP”这一趋势性主题转化为具体机制理论，并为后续实验验证与靶向治疗奠定基础。 10| OP-LP候选靶点识别 在对GSE230665、GSE35956与GSE56815数据集校正批次效应后，依据|log FC|＞0.2且p＜0.05的阈值，共鉴定出1554个OP相关靶点（图11A、B）。以“LP”为关键词在GeneCards数据库中检索，并设定相关性评分≥5851，获得LP相关靶点。随后合并OP与LP靶点列表并取交集，最终获得127个重叠靶点（图11C）。这些靶点被视为LP影响OP发生与进展的潜在因素，即潜在候选靶点；具体靶点详见支持信息2：表S2。 11 | PPI网络构建及GO/KEGG富集分析 将127个潜在靶点提交至STRING在线平台，并使用Cytoscape 3.10.1软件构建PPI网络。该网络含125个节点与911条边，其中节点尺寸与颜色深度与度值（degree）呈正比（图12A）。采用MCODE插件识别出含17个节点的核心基因簇（图12B）。利用DAVID数据库对127个潜在靶点进行GO与KEGG富集分析，目标物种设定为“Homo sapiens”。GO富集结果涵盖BP、MF与CC三大标准类别。总计127个靶点富集于367个BP条目、98个MF条目、75个CC条目及96条通路（支持信息3：表S3）。按p值排序的前五位BP、MF与CC条目以气泡图展示（图12C）。结果显示，BP条目与“cholesterol metabolic process”及“positive regulation of interleukin-6 production”等密切相关；CC条目显著富集于“extracellular region”“extracellular exosome”与“extracellular space”；MF条目主要关联“enzyme binding”“phospholipid binding”与“lipid binding”。此外，柱状图（图12D）展示了与OP/LP显著相关的15条通路，包括糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、NF-κB信号通路、TNF信号通路及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）等，并列出其对应富集基因。 TypeGSE230665 GSE56815GSE35956 (A)FIGURE 11 | Identification of potential targets and subsequent GO/KEGG and target organ enrichment analyses. (A) PCA plots before and after batch effect removal. (B) Volcano plot. (C) Venn diagram for identification of potential targets; Dual bar chart of the top 10 BP, MF, and CC terms by p-value. 12 | 基于多种机器学习模型的候选靶点识别 为进一步筛选与OP和LP强关联的靶点，本研究基于127个潜在靶点构建了113个机器学习模型，以精确识别特征基因。结果表明，Lasso+XGBoost模型在采用线性评分函数评估并以AUC得分衡量时表现最优（图13A）。训练集与三个验证集的混淆矩阵分析显示，OP组与LP组的预测性能均得到提升（图13B–E）。因此，Lasso+XGBoost被确定为最优模型，并将该模型关联的24个基因选定为待深入研究的候选靶点。 13 | 关键靶点识别与验证 将Lasso+XGBoost模型所得24个候选靶点与MCODE网络图中17个节点取交集，最终获得五个关键靶点——淀粉样前体蛋白（Amyloid Beta Precursor Protein, APP）、叉头框蛋白O1（Forkhead Box O1, FOXO1）、FOXO3、原癌基因JUN（Jun Proto-Oncogene, JUN）与α-突触核蛋白（Synuclein Alpha, SNCA）——被认定为LP影响OP的关键靶点（图14A）。这些关键靶点在训练集中的ROC曲线得到验证。综合分析表明，APP与FOXO1具有相对更高的诊断价值，预测效能更优（图14B）。此外，对OP组与对照组中这些关键靶点表达水平的分析显示，FOXO1与FOXO3在OP组中表达上调；而APP、JUN与 (A) (B) (C) (D)FIGURE 12 | PPI network of potential targets and GO/KEGG enrichment results. (A) PPI network of the 127 potential targets, where node colour depth and size are proportional to the Degree value; (B) Node network diagram of the MCODE core gene cluster; (C) Bubble chart of the top 5 BP, MF, and CC terms by P-value; (D) Bar plot showing the top 15 enriched KEGG pathways ranked by p-value, along with their associated genes. SNCA在OP组中表达下调（图14C）。值得注意的是，在验证集中，上述靶点作为独立生物标志物的表现显著衰减：其表达水平未呈现一致或显著差异，AUC值较低，提示判别能力有限（支持信息4：图S1–S3）。该结果与我们在整合数据集中的发现相悖，但此类差异并不罕见，恰恰凸显了复杂疾病生物标志物开发中普遍存在的挑战。我们推测该不一致性的潜在原因包括以下方面：首先，数据集固有异质性。独立GEO队列在受试者人群特征（如种族、年龄）、疾病分期、既往药物治疗史及样本来源等方面存在显著差异，可能稀释在相对同质的发现集中识别出的特异性信号；其次，尽管本研究对发现集实施了严格的批次标准化，但不同平台（如不同批次微阵列芯片）间残留的技术变异仍可能影响单个基因表达水平的精确定量；最后，也是最可能的原因，OP的病理机制通常由多条分子通路间细微而协同的变化所驱动，而非单个基因的作用。我们在训练集中通过多变量分析捕获的，很可能是这种协同效应。因此，当各靶点在验证集中被单独评估时，任一单个基因的微弱贡献均不足以支撑显著的诊断价值。该解释亦与我们网络药理学分析所揭示的“多靶点、多通路”作用模式一致[30]。 最后，对这些基因间关系的分析显示，FOXO1与FOXO3呈显著正相关（OR: 0.58, p<0.001），FOXO1与JUN呈显著负相关（OR: -0.38, p<0.05），FOXO3与SNCA呈显著正相关（OR: 0.42, p<0.01），如图14D所示。 总结 本研究是首次整合文献计量学与生物信息学方法，系统揭示骨质疏松症与自噬领域二十年研究趋势及脂质过氧化交叉分子机制的研究，成功鉴定出五个具有高诊断价值的OP–LP关键靶点，为理解骨质疏松症病理机制及开发靶向治疗提供新视角。 更多结果和补充图表: PMID：41710265 DOI：10.1155/mi/1064232 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为您效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址：https://cnsknowall.comCNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的颠覆性科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块（原创3000多素材和机制图模板）+AI一键生成高质量比国自然标书初稿+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献同时一键提炼全文核心创新点+SCI文献例句/语料检索模块+全文翻译+文献求助+图片查重+期刊查询+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动发掘更多科研秘籍!