ARO-DIMER-PA

从罕见病到常见病，基因层面的药物革命正在到来 在医药研发领域，小核酸药物正成为继小分子化学药和抗体类药物之后的第三大药物类别。据最新研究报告显示，这一新兴疗法正在从罕见病治疗向心血管疾病、代谢性疾病等慢性病领域拓展，展现出巨大的市场潜力。小核酸药物的崛起：从科学突破到商业成功 小核酸药物的研发历程可谓一波三折。1998年，首款反义寡核苷酸（ASO）药物fomivirsen获批用于治疗巨细胞病毒视网膜炎，标志着小核酸药物的首次成药。然而，随着抗HIV疗法的进步，该药目标患者群体减少，最终退出市场。 真正的转折点出现在2014年左右，Alnylam公司发表了关于GalNAc递送siRNA的研究，成功解决了小核酸药物的递送效率问题。2019年，首款通过GalNAc递送的siRNA药物Givosiran获批上市，开启了小核酸药物研发的新纪元。 小核酸药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）两种形式。它们通过在基因表达的上游层面调控病理和生理过程，直接从根源上干预致病基因的功能。与传统药物相比，小核酸药物具有治疗领域广泛、研发效率高、靶向特异性强以及疗效深入且持久的优势。 目前，全球已有11款ASO药物和8款siRNA药物获批上市。其中，用于治疗脊髓性肌萎缩症的ASO药物nusinersen凭借高昂定价（美国年治疗费用约70万美元）位居小核酸药物销售榜首。而在慢性病领域，降血脂小核酸药物Inclisiran在2025年前三季度销售额达到8.6亿美元，同比增长61%，显示出小核酸在慢病大市场中的渗透能力。技术突破：从肝内到肝外递送的跨越 小核酸药物的发展离不开递送技术的进步。早期的小核酸药物面临稳定性和递送效率两大挑战：核酸酶易降解小核酸分子，而带负电的小核酸难以穿过细胞膜。 GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）技术的成熟成为关键突破。GalNAc是半乳糖的衍生物，能被肝脏细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）识别和高效摄取，实现优异的肝特异性分布。 各家公司围绕GalNAc结构进行了差异化设计。Alnylam的L96结构、Arrowhead的特有GalNAc结构以及Dicerna的代表性结构，均体现了企业在递送技术上的专利布局。 随着肝靶向递送技术逐步成熟，国内外企业开始布局下一代肝外靶向递送技术。Avidity公司开发了抗体偶联（AOC）平台，将TfR1单抗与siRNA偶联，实现骨骼肌靶向递送。2025年10月，诺华宣布以120亿美元收购Avidity，引发行业对AOC领域的广泛关注。 Alnylam则借助C16平台，通过偶联十六烷基提高小核酸的亲脂性，实现对CNS、眼科和肺部的特异性分布。此外，用于穿透血脑屏障的Angiopep-2偶联技术、针对骨骼肌的αVβ6配体偶联技术以及肾脏靶向的Megalin配体偶联技术等不断涌现，为小核酸药物拓展更广阔的治疗领域奠定基础。心血管领域：小核酸药物的主战场 心血管疾病作为全球首要死因，成为小核酸药物布局的重点领域。根据弗若斯特沙利文数据，代谢及心血管药物的全球市场规模在2023年约为2588亿美元，预计2028年将达到3385亿美元。 在降血脂领域，小核酸药物展现出显著优势。以PCSK9靶点为例，诺华的Inclisiran（PCSK9 siRNA）仅需每半年注射一次，便可达到与需要每两周注射一次的PCSK9单抗近似的LDL-C降低效果。这种长效特性极大提高了患者依从性。 Lp(a)靶点的小核酸药物更是显示出深度抑制效果。礼来的Lepodisiran（Lp(a) siRNA）在临床2期中，单次400mg剂量在60至180天的治疗期内，Lp(a)水平平均降低93.9%。而同靶点小分子抑制剂muvalaplin每日一次给药，Lp(a)降幅为85.8%，且需要更频繁给药。 Arrowhead公司的Plozasiran（ApoC3 siRNA）于2025年11月获批用于家族性乳糜微粒血症综合征，成为小核酸在代谢领域的又一重要突破。值得注意的是，ApoC3靶点的单抗和小分子药物均难以成药，小核酸药物在这一靶点展现出独特优势。 目前，小核酸药物正向多靶点联合方向拓展。Arrowhead已递交ARO-DIMER-PA（PCSK9/APOC3双靶点siRNA）的临床试验申请，探索双靶小核酸的协同效果。Alnylam也公布了GEMINI系统，用于同时递送双靶siRNA，其基因沉默效果优于两种靶点siRNA的联用。减重市场：小核酸的新机遇 GLP-1类药物在减重市场取得的成功有目共睹，2025年前三季度，诺和诺德的司美格鲁肽系列产品全球销售额约为255亿美元，礼来的替尔泊肽全球销售额达到248亿美元。然而，每周一次的皮下注射方案和肌肉流失等副作用，为新一代疗法留下空间。 小核酸药物凭借其长效作用和独特机制，正在减重领域开辟新路径。Wave公司的WVE-007（INHBE siRNA）临床1期数据显示，单次240mg剂量给药12周后，安慰剂校正的内脏脂肪减少9.2%，总脂肪减少4.0%，而肌肉增加0.9%。 这一数据与GLP-1类药物形成鲜明对比。司美格鲁肽在12周临床研究中，内脏脂肪减少5.7%，总脂肪量减少4.2%，但瘦体重减少3.5%。小核酸药物展现出“减脂保肌”的独特优势，有望补齐现有GLP-1类药物在长期依从性、减重质量上的不足。 Wave公司还计划进一步挖掘INHBE siRNA与GLP-1类药物联用或序贯的潜在应用价值。Arrowhead则针对INHBE和ALK7两个靶点分别开发了siRNA药物，均处于临床1/2期阶段，预计2026年年初公布初步临床数据。投资逻辑：平台价值大于单一产品 小核酸领域的投资逻辑正在发生变化。从早期关注单一罕见病药物，转向重视“递送平台+多靶点成药+长效给药”的可复制性平台价值。 这一转变从小核酸领域的交易活跃度可见一斑。2024年11月，Arrowhead与Sarepta达成涵盖肌肉、CNS、肺部罕见病的13项临床早期和临床前项目合作，总交易金额潜在超过100亿美元。2025年9月，舶舶望制药与诺华就心血管小核酸达成新战略合作，预付款1.6亿美元，总金额潜在高达52亿美元。 国内企业在小核酸领域的表现同样亮眼。2023年12月，瑞博生物与勃林格殷格翰达成总金额20亿美元的合作协议；2025年5月，靖因药业与CRISPR Therapeutics就抗凝血管线SRSD107（FXI siRNA）达成合作。 对于投资者而言，可关注具有小核酸平台能力、并在临床阶段快速推进成熟靶点的公司。这类公司通常具备以下特征：拥有自主知识产权的递送技术平台、围绕化学修饰和序列设计的核心技术、以及针对大适应症的产品管线。 值得注意的是，小核酸药物的研发成功率远高于行业平均水平。据Alnylam统计，传统药物从临床1期到获批的成功率约为5.7%，而小核酸药物这一数字提升至约64.3%。高成功率使得小核酸药物成为医药投资领域的热门赛道。未来展望：挑战与机遇并存 尽管小核酸药物前景广阔，但仍面临诸多挑战。肝外递送技术的成熟度、大规模生产的成本控制、以及长期安全性数据积累，都是行业需要解决的问题。 随着化学修饰和递送技术的不断进步，小核酸药物有望在更多疾病领域展现价值。从心血管代谢疾病到神经系统疾病，从罕见病到常见慢性病，小核酸药物的治疗边界正在不断拓展。 对于医药行业而言，小核酸技术平台的价值可能远超单一药物。像舶舶望制药、靖因药业、瑞博生物等专注小核酸领域的企业，已在核酸修饰、靶向递送、差异化靶点开发等方面积累深厚技术。这类公司值得市场长期关注。 随着更多临床数据的读出和商业化的推进，小核酸药物有望在千亿慢病市场占据重要地位，为患者提供更高效、更便捷的治疗选择，同时也为医药行业带来新的增长动力。