Datopotamab

编者按：2025年，癌症治疗领域迎来多项积极进展。包括：多款新型小分子疗法获得美国FDA批准、靶向蛋白降解剂迎来重要进展、抗体偶联药物（ADC）与双特异性抗体获产业持续关注，等等。本文将根据近期《自然》子刊Nature Cancer所发布的文章，并结合公开讯息，回顾在2025年癌症治疗领域的药物研发与产业进展。 小分子领域持续向前，靶向蛋白降解剂迎重大进展 2025年，美国FDA批准了多款口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于治疗非小细胞肺癌患者，包括：拜耳（Bayer）的sevabertinib（该产品可强效抑制突变HER2以及EGFR，对突变型EGFR具有高选择性）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的HER2抑制剂zongertinib、迪哲医药的EGFR抑制剂sunvozertinib、Nuvation Bio公司的ROS1抑制剂taletrectinib，等。 此外获批的小分子新药还包括：Kura Oncology与Kyowa Kirin联合开发的口服menin抑制剂ziftomenib，获批用于治疗携带NPM1突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）；以及Deciphera Pharmaceuticals与Ono Pharmaceutical联合开发的CSF1R抑制剂vimseltinib，获批用于治疗腱鞘巨细胞瘤；Verastem Oncology开发的RAF/MEK抑制剂avutometinib联合FAK抑制剂defactinib组成的治疗方案Avmapki Fakzynja Co-pack，用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌成年患者，这些患者曾接受系统性治疗且肿瘤携带KRAS突变。这一组合属于少见的“两个新药”同时获批的案例，而不仅是包含已上市药物的组合方案；FDA还批准了Medexus Pharmaceuticals公司的treosulfan作为烷化剂，与氟达拉滨联合使用，作为1岁及以上AML或骨髓增生异常综合征患者接受同种异体造血干细胞移植前的预处理方案。 除了以上药物，靶向蛋白降解剂小分子新药也在2025年迎来重要进展： 9月，礼来（Eli Lilly and Company）公司口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）imlunestrant获FDA批准用于治疗ER+/HER2-且伴有ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。 Jazz Pharmaceuticals开发的dordaviprone于8月获FDA加速批准上市，用于治疗1岁及以上、携带H3 K27M突变且在既往治疗后疾病进展的弥漫性中线胶质瘤成人和儿童患者。该产品可通过两种信号通路产生抗癌作用，除了可以抑制多巴胺受体，减弱多巴胺受体介导的RAS信号通路的激活，还可以过度激活创新靶点ClpP，使线粒体蛋白质的选择性降解，从而导致癌细胞因能量供应短缺而死亡。 同样在8月，FDA受理了Arvinas与辉瑞（Pfizer）递交的vepdegestrant的新药申请，拟用于治疗既往接受内分泌治疗的ER+、HER2-且伴有ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。若获批，该产品将成为首个获FDA批准的PROTAC®雌激素受体降解剂。 双抗疗法迎新进展，PD-1/VEGF双抗疗法备受关注 在抗体疗法方面，2025年，PD-1/VEGF双特异性抗体备受关注。首先，康方生物与Summit Therapeutics联合开发的PD-1/VEGF双抗依沃西（ivonescimab）在一项全球3期研究中，联合化疗相较单纯化疗在携带EGFR突变的NSCLC患者中显示出改善总生存期（OS）的趋势，其联合化疗用于无法切除或转移性结直肠癌的全球3期试验也已于10月启动。在产业合作方面，辉瑞与三生制药签署总金额高达12.5亿美元的全球独家许可协议，用于开发、生产和商业化PD-1/VEGF双特异性抗体SSGJ-707；BioNTech与百时美施贵宝达成15亿美元合作，共同开发PD-L1/VEGF-A靶向双特异性抗体pumitamig。 其他治疗癌症的双特异性抗体也在2025年取得重要进展。比如，7月，FDA加速批准再生元（Regeneron）公司的BCMA/CD3靶向双特异性抗体linvoseltamab用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。10月，阿斯利康（AstraZeneca）在研的PD-1/TIGIT靶向双特异性抗体rilvegostomig与ADC疗法Datroway联合用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者的2期试验显示积极结果，在不适合顺铂的一线患者中，ORR达到68.2%，DCR达95.5%。 在产业合作与收购方面：9月底，Genmab宣布以80亿美元收购Merus，其核心资产为处于后期开发阶段的EGFR/LGR5靶向双特异性抗体petosemtamab，已进入两项头颈癌3期临床试验。武田（Takeda）与信达生物于10月达成合作，协议中也包括一款靶向PD-1及免疫调节蛋白亚基IL-2α的双特异性融合蛋白。 抗体偶联药物（ADC）继续发力，两款新药获FDA批准 2025年，FDA共批准两款新的ADC药物。包括：由阿斯利康与第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的Trop2靶向ADC疗法datopotamab deruxtecan，获批用于治疗经治HR+、HER2-乳腺癌患者，以及携带EGFR突变的NSCLC患者。艾伯维（AbbVie）研发的c-Met靶向ADC疗法telisotuzumab vedotin（teliso-V），获批用于治疗具有高c-Met蛋白过度表达的局部晚期或转移性经治非鳞状NSCLC成年患者。 还有一些ADC疗法获得FDA突破性疗法认定，彰显其临床开发潜力。比如，Genmab通过收购普方生物获得的FRα靶向ADC疗法rinatabart sesutecan（Rina-S），在8月获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗在含铂化疗方案及PD-1/PD-（L）1治疗后仍复发或进展的子宫内膜癌成年患者。 在新锐公司融资方面，多家专注于开发新一代ADC技术平台的创新公司获得了大额融资，这些新平台多聚焦于提升药物稳定性、靶向能力，或开发创新药物载荷。例如，Callio Therapeutics公司于3月成立并获得1.87亿美元融资，该公司致力于开发可同时携带两种不同载荷的双载荷ADC，以进一步增强治疗效力。再如，专注于创新载荷开发的Adcytherix公司在10月宣布融资1.05亿欧元。同月，Tubulis完成C轮融资第二次增资，使该轮融资总额达到3.44亿欧元，该公司的主打候选药物TUB-040是一款靶向NaPi2b抗原的IgG1抗体。 除了上述药物类型，2025年还有其他类型的创新疗法持续稳步推进。比如，放射性配体疗法（RLT）领域的临床推进保持活跃。诺华（Novartis）研发β粒子治疗药物Pluvicto再获FDA批准，用于治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者。赛诺菲（Sanofi）在研的α粒子RLT药物AlphaMedix治疗不可切除或转移性SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的2期试验达到全部主要疗效终点。 细胞治疗领域，融资和并购案例显示行业正在转向关注体内生成CAR-T细胞疗法。比如：11月，由诺贝尔奖得主Jennifer Doudna博士共同创立的Azalea Therapeutics走出隐匿模式，并完成总计8200万美元的种子轮及A轮融资。该公司自主研发的包膜递送载体（EDV）技术平台已成功在体内将编码CAR的转基因导入T细胞，实现无需细胞体外扩增与预处理的持续抗肿瘤效果。8月，吉利德科学旗下Kite公司达成协议，以高达3.5亿美元收购Interius BioTherapeutics，后者的平台可在患者体内直接生成CAR-T细胞，无需预处理化疗或复杂细胞操作。 纵观全年可以看到，无论是小分子、抗体、ADC还是放射性配体疗法，创新的浪潮正在更快地从实验室走向临床。随着产业与学术界的通力合作，以及不同疗法模式的兴起，在即将到来的2026年会有更多好消息传出，推动包括癌症在内的各类疾病治疗的进步，造福更多患者。 参考资料： [1]Senior M. Cancer drug approvals and setbacks in 2025. Nat Cancer. 2025 Dec;6(12):1902-1904. doi: 10.1038/s43018-025-01080-4. PMID: 41372474. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

10月19日（当地时间），阿斯利康（AstraZeneca）宣布在2025ESMO大会上公布其与第一三共（Daiichi Sankyo Europe GmbH）的Trop-2 ADC注射用德达博妥单抗（Datopotamab deruxtecan/Dato-DXd，研发代码：DS-1062a，商品名：Datroway/达卓优）一线治疗不适用免疫疗法的局部复发无法手术或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者3期临床研究（TROPION-Breast02）最新结果：与研究者选择化疗（ICC）相比，德达博妥单抗总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别提高5月和5.2月，死亡风险和死亡/疾病进展风险分别降低21%（p=0.0291）和43%（p＜0.0001）。 TROPION-Breast02研究（NCT05374512/CTR20221621）是一项多中心、随机、开放标签的全球3期临床试验，旨在评估Datroway与研究者选择的化疗（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨、卡铂或艾日布林）在无法选择免疫治疗的既往未经治疗的局部复发性无法手术或转移性TNBC患者中的疗效和安全性。 中国大陆地区以复旦大学附属肿瘤医院为牵头组长单位（PI：邵志敏），另有29家中国医院参加，中国/国际计划入组90/600例，实际入组100/644例。 研究双重主要终点是通过盲法独立中央（BICR）审查评估的PFS和OS。关键次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PK和安全性。 本次亮相2025ESMO大会研究结果（数据截止日：2025年8月25日）如下： 达卓优 ICC HR p 中位OS：月 23.7 18.7 0.79 0.0291 中位PFS：月 BICR评估 10.8 5.6 0.57 ＜0.0001 研究者评估 9.6 5.2 0.56 ORR：% 62.5 29.3 CR：%（n） 9（29） 2.5（8） PR：%（n） 53.6（173） 26.8（86） 中位DOR：月 12.3 7.1 至数据截止日，两组仍治疗患者比例分别为14%（45）和3%（8）。 Datroway组患者接受治疗时间是化疗组患者的两倍多（中位治疗持续时间：8.5月 vs 4.1月），导致停药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为4%、7%。Datroway和化疗组≥3级TRAE发生率分别为33%和 29%。最常见≥3级TRAE有中性粒细胞减少症（3%，13%）、口腔炎（8%，0%）、白细胞减少症（<1%，4%）、疲劳（3%，3%）、呕吐（1%，<1%）、贫血（2%，3%）、脱发（0%，<1%）、周围神经病变（0%，2%）、干眼症（1%，0%）、恶心（<1%，<1%）、食欲下降（<1%，<1%）和便秘（<1%， 0%)。Datroway组发生1例5级间质性肺病（ILD）事件，被独立委员会裁定为与药物相关，该事件被研究者描述为3级肺炎并将死因归因于疾病进展。 德达博妥单抗（Datopotamab deruxtecan/Dato-DXd，研发代码：DS-1062a）是由阿斯利康和第一三共联合研发一款TROP2靶向ADC药物，采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，由与札幌医科大学合作开发的人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体组成，通过基于四肽的可裂解连接物到一组拓扑异构酶I抑制剂的有效载荷，即exatecan（依喜替康）衍生物。 2024年初被知名医药领域网站FIERCE Pharma列入2024年最受期待的10款药物，2028年预计销售额可达18亿美元。 今年6月份，FDA加速批准其肺癌适应症，适应症：既往接受过靶向EGFR疗法和铂基化疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 今年8月，中国NMPA批准上市，商品名：达卓优，适应症：既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性的激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。 免责声明：仅作信息交流之目的，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。亦不做投资决策依据！ 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！