Insulin human biosimilar (Development Center for Biotechnology)

医脉通-临床病例平台 医脉通临床病例平台，为医生保留的病例交流线上站，快来一起讨论，共同学习。 病例资料 中年女性，因急性心力衰竭入院，既往有“1型糖尿病”病史，6年前因“Graves病”行甲状腺切除，长期服用“左甲状腺素片”替代治疗。 查体示肺淤血、体循环淤血及左室舒张期奔马律； 心电图示窦性心动过速、QTc显著延长（640ms）‌，V1~V4导联T波倒置，提示复极异常； 实验室检查发现TSH升高（15 mU/mL）‌、PTH降低（10 pg/mL）‌；NT-proBNP 900 pg/mL，结合左室扩张与收缩功能障碍，确诊为扩张型心肌病，心功能IV级（NYHA）‌； 当前治疗已启动GDMT（ACEI、β受体阻滞剂、MRA、利尿剂）及左甲状腺素、胰岛素治疗，治疗后症状部分缓解，但新发夜间肌肉痉挛、Chvostek征与Trousseau征阳性。 欢迎讨论 那么，接下来的治疗，你认为该如何进行？ 审校：ZTL 排版：Zelda 执行：Zelda END 点击 [阅读原文] 进入原病例参与讨论，您的临床思考将为医学实践注入更多鲜活洞见！

点击“蓝字”关注我们 作者：罗说明  周智广 单位：中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 糖尿病免疫学教育部重点实验室 内分泌与代谢性疾病国家临床医学研究中心 基金资助：四大慢病重大专项(2023ZD0509100) 1型糖尿病（T1D）的诊治与管理正经历一场前所未有的深刻变革。本文梳理2025年度T1D研究领域的重大进展，这些突破不仅深化了对疾病本质的理解，更在临床诊断、治疗与管理策略上提供了引人入胜的新路径。将从疾病负担认知的更新出发，穿越早期预测与诊断的迷雾，聚焦于疾病修饰、细胞替代、技术辅助管理及前沿治疗的革新，从而为临床医生呈现一份基于最新循证医学的诊疗全景图，以期推动T1D临床迈向更精准、更有效、更人性化的新阶段。 一、 流行病学与疾病负担： 聚焦老年患者与诊断挑战 传统上被视为“儿童疾病”的T1D，在老年人群中具有不可忽视且可能被低估的负担。系统综述指出，在部分北欧国家，老年（≥60岁）发病率峰值甚至可与儿童期相当，全球老年患病率亦随人口老龄化而攀升[1]。然而，该领域最大的挑战在于诊断的准确性。由于老年人群中2型糖尿病占绝大多数，即使小比例的错误分类也会显著扭曲T1D的真实流行病学数据。目前，联合检测C肽和胰岛自身抗体是区分两类糖尿病的主要手段，但亟需开发和应用更精准、适用于老年人群的分型标准。这一发现提醒临床医生，在面对老年糖尿病患者时，应保持对T1D可能性的警觉，避免误诊误治，这也对于制定正确的治疗方案和评估公共卫生负担至关重要。 二、早期诊断与风险预测： 从静态指标到动态模型 随着疾病修饰疗法（如Teplizumab）的出现，如何精准管理筛查发现的胰岛自身抗体阳性个体成为临床新课题。针对成人抗体阳性者，一项研究提出了务实的分层管理框架[2]。该框架基于抗体数量（单一 vs. 多个）和HbA1c水平（以6%和6.5%为关键切点）来个体化决定监测频率（每6个月至3年不等）。其核心在于认识到：成人进展为临床T1D的风险低于儿童；且成人中单抗体阳性伴高血糖者，可能实质上是2型糖尿病。因此，对于具有2型糖尿病特征的此类患者，可考虑初始按2型管理并密切监测。这一框架弥补了指南在成人个体具体执行中的空白，强调了在抗体阳性管理中平衡监测强度与过度医疗风险的必要性。 在风险预测的生物标志物方面，取得了突破性进展。一项多国队列研究开发了一种基于50种循环微RNA（miRNA）的动态风险评分系统[3]。该评分不仅能高精度区分T1D患者与非患者（AUC=0.84），还能预测胰岛移植后的胰岛素需求，甚至区分对伊马替尼治疗的应答者。这标志着风险预测从依赖静态的自身抗体和基因型，迈向了能够反映患者体内β细胞功能动态变化和环境响应性的新阶段，为个体化干预和疗效监测提供了强大工具。 再者，基础研究揭示了全新的遗传与环境交互机制。在暴露于母亲T1D环境的儿童，其T1D易感基因（如HLA基因）会呈现特定的DNA甲基化修饰模式，此表观遗传改变竟与后代胰岛自身免疫风险降低43%相关[4]。这颠覆了“母体疾病必然增加后代风险”的简单认知，阐明了母体代谢环境通过表观遗传编程影响后代免疫发育的新途径。 另一项里程碑研究则阐明了胰岛素基因（INS）上一个保护性单核苷酸多态性（SNP）的具体机制：它通过形成特殊结构，在内质网应激下加速胰岛素mRNA降解，从而减轻β细胞负担、降低免疫原性新抗原产生，从而保护β细胞免受自身免疫攻击[5]。这一发现将β细胞内在缺陷置于发病机制的核心，为开发保护β细胞功能的疗法提供了全新靶点。 三、疾病修饰与免疫干预： 个体化预防将成为现实 2025年的研究进一步明确了免疫干预的有效人群和优化策略，使精准预防成为可能。在抗原特异性预防方面，大规模的POInT研究虽未在全体T1D遗传高危婴儿中证明大剂量口服胰岛素可预防自身免疫启动，但揭示了疗效的高度基因依赖性[6]。在携带特定INS易感基因型（CC）的儿童中，口服胰岛素显著降低了疾病风险（HR 0.38）；而在非易感基因型儿童中则增加风险。这强烈提示，未来的预防策略必须基于基因型分层，实现“对因下药”。同时，该研究也证实了通过新生儿普筛开展大规模一级预防的可行性。 在免疫治疗方面，MELD-ATG试验采用创新的设计，成功确定了抗胸腺细胞球蛋白在新发T1D患者中的最低有效低剂量（0.5 mg/kg）[7]。该剂量在有效保护β细胞功能（改善C肽，降低HbA1c）的同时，显著减少了高剂量带来的细胞因子释放综合征和血清病等不良反应。这为儿童及青少年新发T1D患者提供了一种安全性更优的疾病修饰治疗（即病因治疗）选择，并展示了适应性试验设计在快速优化疗法中的高效性。 四、 治疗进展： 细胞疗法、新技术与辅助药物并驾齐驱 01 细胞替代疗法：长期数据与新生力量 意大利的单中心20年回顾性研究为单纯胰岛移植提供了宝贵的长期证据[8]。研究证实，移植（尤其是胰岛输注量>10000 IEQ/kg并联合特定免疫方案）可长期改善血糖，并使44%患者获得6年（中位数）的不用外源胰岛素。然而，免疫抑制剂的肾脏毒性、感染和致敏风险也需严肃权衡。 与此同时，干细胞衍生胰岛细胞疗法展示了革命性前景。一项1~2期试验显示，输注干细胞衍生胰岛细胞（Zimislecel）后，所有受试者均恢复了内源性C肽分泌，全剂量组在1年内HbA1c均<7%，且83%的患者实现不用外源胰岛素[9]。这为T1D的“功能性治愈”带来了崭新希望，尽管其长期安全性和免疫排斥问题仍需进一步研究。 02 自动化胰岛素输注系统：拓展人群与深入认识 AID系统（又称闭环系统）的益处得到进一步巩固和精细化。一项荟萃分析证实，在儿童和青少年中，长期使用AID可显著增加血糖达标时间（TIR）11.5%，降低HbA1c 0.41%，且夜间改善尤为显著[10]。更重要的是，CIRCUIT试验将AID的获益拓展至妊娠这一高危人群，证明其能比标准治疗显著增加孕期血糖达标时间，为母婴安全提供了更强保障[11]。然而，一项基于真实世界大数据的研究发出了重要警示：在2~20岁青少年中，使用混合闭环治疗虽能改善HbA1c和TIR，降低低血糖昏迷风险，但却使糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生风险增加81%，尤其在血糖控制不佳（HbA1c≥8.5%）个体中风险更高[12]。这提示，技术并非万能，临床推广时须加强患者教育，绝不能放松对DKA的警惕和酮体监测。 03 辅助药物治疗：SGLT2i与GLP-1RA的新证据 针对胰岛素以外的辅助药物治疗，2025年取得了关键进展。一项在青少年中开展的严格对照试验表明，在充分的酮症监测与教育下，达格列净作为胰岛素辅助治疗，可安全有效地降低肾小球滤过率、改善血糖控制并减轻体重，且严重不良事件罕见[13]。这为伴有肾脏超滤或肥胖的青少年患者提供了新选择。 另一项研究探索了GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽与AID系统联用的效果，发现在成人T1D患者中，司美格鲁肽能进一步改善血糖、减轻体重、减少胰岛素和碳水化合物摄入，但需警惕其可能引发的正常血糖性酮症[14]。 五、管理模式与长期管理： 远程医疗与真实世界证据 如何将先进技术转化为普遍的临床获益，是管理层面的核心问题。一项多中心RCT给出了明确答案：对于使用持续葡萄糖监测（CGM）但血糖仍不达标的成人患者，在CGM基础上增加每周一次基于数据的系统性远程强化治疗（由医疗团队主动调整方案），能在18周内显著降低HbA1c，且效果可持续至52周，并提升患者满意度[15]。这种主动、结构化远程管理模式，为资源或就医受限患者提供了高效、可扩展的解决方案。 来自全球超10万名儿童的真实世界登记，为过去十年的进步提供了宏观图景[16]。数据显示，2013至2022年间，儿童T1D平均HbA1c从8.2%降至7.6%，达标率翻倍，与此同时，胰岛素泵和CGM使用率大幅提升，而严重低血糖事件呈下降趋势。这有力证明糖尿病技术的广泛普及与血糖控制整体改善直接相关，打破了“严格控糖必伴低血糖高风险”的传统困境，为全球范围推广这些技术提供了强有力证据。 六、前沿探索：革命性的胰岛素递送方式 除了管理策略，胰岛素本身的给药方式也迎来了概念性突破。两项研究分别从不同角度挑战了传统的注射模式。其一是开发了一种皮肤可渗透聚合物，能与胰岛素结合实现高效透皮递送，在糖尿病小鼠和猪模型中展现出与皮下注射相当的降糖效果[17]。其二是受细胞核膜启发，创造了葡萄糖和酮体双重响应的智能胰岛素晶体，单次皮下注射可在糖尿病小鼠中维持正常血糖长达38天，实现了长效基础释放与按需刺激释放的结合[18]。虽然上述研究尚处临床前阶段，但其代表了未来无痛、超长效、智能化胰岛素治疗的颠覆性方向。 纵观2025年度T1D的主要研究进展，清晰可见如下趋势：一是认知的深化。从关注儿童到重视全生命周期，从静态分型到动态预测。二是治疗的精准化。无论是免疫预防（依赖INS基因型）还是免疫治疗（优化ATG剂量），都强调个体化策略。三是管理的整合与智能化。AID系统在儿童、妊娠等特殊人群中验证有效，但其风险（如DKA）仍须重识，而“CGM+主动远程管理”模式则放大了技术效益。四是治愈希望的多元化。干细胞衍生胰岛疗法初露锋芒，与传统胰岛移植的长期数据互为补充。五是未来愿景的革新。非注射、自调节的胰岛素递送系统描绘了终极便捷管理的新蓝图。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]Tomic D, et al. Nat Rev Endocrinol. 2022;18(9):525-539. [2]Thomas NJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(2):122-129. [3]Joglekar MV, et al. Nat Med. 2025;31(8):2622-2631. [4]Ott R, et al. Nat Metab. 2025;7(11):2236-2249. [5]van Tienhoven R, et al. Cell. 2025;188(9):2407-2416.e9. [6]Ziegler AG, et al. JAMA. 2020;323(4):339-351. [7]Mathieu C, et al. Lancet. 2023;401(10392):1929-1940. [8]Catarinella D, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(4):279-293. [9]Reichman TW, et al. N Engl J Med. 2025;393(9):858-868. [10]Steiman De Visser H, et al. JAMA Netw Open. 2024;7(2):e240235. [11]Donovan LE, et al. JAMA. Published online October 24, 2025. [12]Karges B, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(2):88-96. [13]Mahmud FH, et al. Nat Med. 2025;31(7):2317-2324.  [14]Pasqua MR, et al. Nat Med. 2025;31(4):1239-1245. [15]Sterner Isaksson S, et al. Lancet Reg Health Eur. 2023;37:100799. [16]Zimmermann AT, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(1):47-56. [17]Wei Q, et al. Nature. 2025;648(8093):459-467. [18]Xu J, et al. Nat Nanotechnol. 2025;20(10):1419-1430. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。