Insulin human biosimilar (Development Center for Biotechnology)

糖尿病已经成为国内非常普遍的慢性病，根据国家疾控中心公开统计数据，我国糖尿病确诊患者已经超过1.4亿，还有大量人群处在糖耐量异常的前期阶段。对于1型糖尿病以及部分病程较长的2型糖尿病患者来说，自身胰岛细胞受损，身体没办法自主分泌胰岛素，只能依靠每日定时打针、服用降糖药，再加上频繁监测血糖来维持指标稳定。即便小心翼翼控制饮食，血糖还是很容易出现忽高忽低的情况，长期管控需要耗费大量的时间、精力。 长期以来，科研圈一直在寻找一种能够模拟天然胰腺功能、自动调节血糖的治疗方案，人工胰腺、胰岛细胞移植都是热门研发方向。而最近国内科研团队带来了一条完全不同的技术路线：经过基因编辑改造的工程菌，可以通过口服的方式进入人体肠道，在肠道内壁定植，相当于长出一个可以自主感知血糖、释放调节因子的“活体微型器官”，实现血糖的闭环调控。这项原创技术由我国科研团队主导推进，在相关研究赛道走到了世界前列。 很多人一听到“吃细菌治病”，第一反应就会觉得难以理解，甚至产生抵触心理。这里先说清楚，这种细菌并不是会让人得病的致病菌，科研人员选用的是一种人体肠道内本身就存在的益生菌菌株，再利用基因编辑技术修改它内部的基因片段，给它装上两套功能模块：一套可以实时感知血液当中葡萄糖浓度，另一套可以根据血糖高低，对应释放调节血糖的活性蛋白。 整套工作逻辑可以用大白话解释。当使用者吃下含有这种工程菌的制剂之后，菌株会躲过胃酸的腐蚀，顺利抵达大肠，附着在肠道黏膜表层稳定存活，长期定植在肠道当中。它就像一个个微小的信号站，不间断监测血糖变化。一旦检测到血糖数值超过安全阈值，工程菌就自动合成并释放降糖活性物质，把血糖往下调节；血糖回落至正常区间之后，释放行为就会自动停止，形成一套不需要人为干预的闭环调节。从功能上来说，它相当于在肠道里面临时搭建了一个可以自主运转的微型内分泌器官。 对比现在主流的控糖手段，这套技术的思路有着非常明显的差异化优势。 第一，给药方式是口服，不用像胰岛素一样每日皮下注射，可以极大减轻患者长期打针的痛苦。很多糖尿病患者，尤其是青少年1型糖尿病人，日复一日打针，皮肤会形成硬结，心理上也会产生抗拒。如果该技术最终落地，日常摄入方式会简单很多。 第二，闭环自主调控，不需要人为频繁测血糖、计算药量。现在使用胰岛素的患者，每一顿饭前都要估算进食量，测指尖血糖，再决定注射多少剂量，一旦估算失误，很容易引发高血糖或者危险的低血糖事件。这套工程菌可以实时响应血糖波动，自动调节释放量，理论上可以大幅降低血糖剧烈波动、突发性低血糖的风险。 第三，和异体胰岛移植相比，不存在器官来源短缺、免疫排斥的难题。传统胰岛细胞移植，需要捐献者的胰岛组织，供给量极少，移植之后患者还需要长期服用抗排异药物。而工程菌是微生物，不存在人体器官配型、排异的问题，规模化生产之后，有希望做到大批量供给。 当然，大家千万不要看到研究成果，就误以为现在已经有可以直接买到的成品药物。目前这项技术还处在动物实验到临床前期的阶段，距离普通人可以购买使用，还有一段很长的路要走。不少自媒体为了流量，宣传“糖尿病即将被彻底治愈”，这是严重夸大了科研现状。这项技术现阶段的定位，是血糖调控的新型干预手段，并不能直接修复已经坏死的胰岛细胞，暂时谈不上根治糖尿病。 在研发的过程当中，科研团队还要攻克几个绕不开的现实难题。 第一个难题是菌株定植时长。我们希望工程菌能够在肠道长期稳定存活，持续发挥作用，但是人体肠道菌群本身处在动态平衡当中，外来菌株很容易被原生菌群排挤，一段时间之后就被排出体外。科研团队需要调整菌株特性，找到既不会过度增殖扰乱肠道原生菌群，又可以稳定存活的平衡点。 第二个难题是安全性管控。虽然菌株的本体是益生菌，但是经过基因编辑之后，必须设置安全开关。一旦使用者出现特殊身体状况，可以通过配套手段让工程菌停止工作，甚至直接凋亡，避免出现不可控的意外。 第三个难题是药效精准度。血糖调控容错空间很小，释放的活性物质剂量必须精准稳定，不能释放过多造成持续性低血糖，这也是后续临床阶段最核心的测试目标。 放眼全球，欧美国家也有不少团队在开展工程菌调节代谢的相关实验，但是大多停留在单一信号输出，只能做到定时释放物质，没办法做到根据血糖实时反馈的闭环调控。国内团队这次率先实现感知‑反馈的闭环设计，在这条细分赛道实现领跑。这项技术未来的想象空间，还不只是糖尿病治疗，这套“活体微型器官”的框架成熟之后，未来还有机会用于肥胖、肠道慢性炎症等多种代谢类疾病的干预。 站在普通糖尿病患者的视角，我们既不用盲目狂欢，也不必对新技术视而不见。现在市面上还不存在这类口服工程菌产品，日常的血糖管控依旧要遵从医嘱，按时用药、监测血糖、调整饮食运动，不能寄希望于还没有上市的新技术。 医学研发是一个漫长的过程，从实验室成果，走到临床试验，再到审批上市，短则数年，长则十几年，中间也存在实验失败的可能性。但是这项技术打开了一条全新的思路，告诉我们除了吃药、打针、移植器官之外，还有用微生物搭建活体功能单元这条路可以走。 我国的生物医药研发，近些年已经从过去单纯跟随国外的路线，慢慢走到自主创新、开辟全新赛道的阶段。这项口服工程菌的研究，就是一个典型的例子。未来随着越来越多原创医疗技术落地，慢性病患者的生活质量，还有很大的提升空间。 话题讨论 你如何看待这种利用基因编辑益生菌干预慢性病的新技术？你最期待它能够解决糖尿病患者的哪一类痛点？欢迎在评论区留言交流，喜欢前沿民生科普可以点个关注。 免责声明 本文内容基于公开科研成果科普，相关技术尚未上市，不构成医疗建议，糖尿病诊疗请严格遵从主治医生指导。

传统上，药可以来自化学合成（化学药）、来自天然动植物（中药/中成药），也可以来自生物体本身——这最后一种，就是生物医药的核心逻辑。 生物医药，简单说就是利用生物体（微生物、细胞、动物、植物等）或生物技术手段来生产或研发的药物。它的原料不是试管里的化学试剂，而是活的细胞、微生物，或者它们生产出来的蛋白质、核酸等大分子物质。 比如胰岛素，过去治疗糖尿病用的胰岛素是从猪和牛的胰腺中提取的，产量有限、成本高、还可能有免疫反应。现在，科学家把人的胰岛素基因转入酵母菌或大肠杆菌中，让这些微生物像微型工厂一样大量生产人胰岛素。这就是典型的生物医药——用活的生物体来制造治病的东西。 本篇主要介绍生物医药领域上游分子基础技术体系，初步介绍生物医药底层分子技术简要概念与原理。（一）碱基与核酸的化学本质1.碱基（Base）：遗传信息的字母 碱基是生物化学与分子生物学中的核心术语，指一类含氮的杂环有机化合物，是构成核酸（DNA和RNA）的基本构件。在生物学上，碱基通常与五碳糖（核糖或脱氧核糖）结合形成核苷，进而磷酸化形成核苷酸，最终聚合为长链核酸。 碱基是遗传信息的携带者，通过特定的排列顺序编码生物体的遗传密码，决定了蛋白质的合成及生命活动的进行。根据化学结构，碱基主要分为嘌呤和嘧啶两大类。主要的天然碱基有五种： 腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）——嘌呤类 胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）、尿嘧啶（U）——嘧啶类 其中，DNA主要包含A、G、C、T，而RNA主要包含A、G、C、U（T被U替代）。除了这些主要碱基，自然界还存在多种经过化学修饰的“稀有碱基”，它们在表观遗传调控、RNA结构稳定及抗病毒免疫中发挥关键作用。 碱基通过互补配对原则（A与T/U配对，G与C配对）维持核酸的双螺旋结构，并通过碱基堆积力（芳香环之间的范德华力）保证遗传物质的稳定性。2.核酸的元素组成与基本单位 核酸的元素组成为C（碳）、H（氢）、O（氧）、N（氮）、P（磷），其中磷是核酸的特征元素，存在于磷酸基团中。 核酸分为两大类： 脱氧核糖核酸（DNA）：其糖组分为脱氧核糖，碱基为A、G、C、T。结构稳定，是遗传信息的长期“档案馆”。 核糖核酸（RNA）：其糖组分为核糖，碱基为A、G、C、U。结构相对灵活，担任信息传递和执行功能。 两者的基本组成单位均为核苷酸，每个核苷酸由三部分共价连接： 磷酸+五碳糖+含氮碱基 类型 五碳糖 含氮碱基 脱氧（核糖）核苷酸（构成DNA） 脱氧核糖 A、G、C、T 核糖核苷酸（构成RNA） 核糖 A、G、C、U （二）DNA、基因与染色体：从分子到结构层次1.DNA：遗传物质的双螺旋长链 DNA（脱氧核糖核酸）是人类以及几乎所有生命体的遗传物质。它由A、G、C、T四种碱基按特定顺序排列，形成两条长链，通过碱基互补配对（A=T，G≡C）盘绕成著名的双螺旋结构。人类的DNA包含约30亿对碱基对，构成了我们的基因组。 2.基因：具有遗传效应的DNA片段 基因是DNA上具有遗传效应的特定片段，是遗传信息的基本功能单位。尽管人类DNA有30亿碱基对，但其中仅有约2%能够编码RNA或蛋白质（即编码区）。一条DNA长链上，除了基因（编码区），还存在大量非编码片段，这类片段无法编码蛋白，但能参与转录调控、基因沉默等过程，也是当下非编码RNA领域的研究热点。据估计，人类基因组上大约有2万~2.5万个编码基因，它们的长度差异很大。 简言之：DNA是整本“食谱书”，基因是书中的一个个“独立菜谱”，每个菜谱负责指导一种蛋白质（或RNA）的合成。 3.染色体：DNA的“压缩存储单元” 染色体是一种由DNA紧密盘绕着组蛋白（一种碱性蛋白质）形成的压缩结构，可以看作是DNA分开存储的一种形式。人类的DNA被分到23对（共46条）染色体中储存，其中一半来自母亲（23条），另一半来自父亲（23条）。这种压缩使得长达约2米的DNA（若拉直）能够被装入直径仅数微米的细胞核中。 4.三者的层次关系 DNA是由四种碱基（A、T、C、G）按特定顺序排列形成的双螺旋长链分子。 基因是DNA上具有遗传效应的特定片段，一个DNA分子上包含成百上千个基因。 由于DNA太长，为了方便存储，细胞使用组蛋白（像“卡子”）将其紧紧缠绕，最终形成23对（46条）形似“油条”的染色体，存放在细胞核中。 直观层次：碱基（字母）→DNA（长句）→基因（有意义的段落）→染色体（章节装订成册）→细胞核（图书馆）。 （三）中心法则：转录与翻译的详细过程 分子生物学的中心法则指出：DNA制造RNA，RNA制造蛋白质。DNA被复制成RNA的过程称为转录，而RNA被用于生产蛋白质的过程称为翻译。这两步共同构成了基因表达（即“基因指导蛋白质合成”）的核心路径。 DNA的转录与翻译是基因表达（即“基因指导蛋白质合成”）的两个核心步骤，可以通俗地理解为“抄写”和“翻译”的过程。转录是“把DNA的信息抄写成mRNA”，翻译是“把mRNA的信息解读并合成蛋白质”，两者共同完成了基因对生物体性状的表达。1.转录（DNA抄写成mRNA）——获取“临时笔记” 地点：细胞核（真核生物）或细胞质（原核生物）。 通俗解释：把DNA这本“原书”里需要表达的部分（基因）拆开，照着其中一条“模板链”抄写一份“临时笔记”（即mRNA，信使RNA）。抄写时，DNA的碱基（A、T、C、G）按互补原则（A对应U，T对应A，C对应G，G对应C）转换成RNA的碱基，形成一条单链。RNA和DNA很相似，但有几个关键不同：它是单链；它的“字母”里用U (尿嘧啶) 代替了DNA中的T（胸腺嘧啶）；此外，构成RNA的糖是核糖，而DNA中是脱氧核糖。 结果：生成mRNA，它携带着DNA的遗传信息，准备离开细胞核去指导蛋白质的合成。2.翻译（mRNA翻译成蛋白质）——按“食谱”做“饭” 地点：细胞质中的核糖体（蛋白质合成的“工厂”）。 通俗解释：mRNA这份“食谱”来到核糖体上，核糖体“阅读”mRNA上的碱基，每三个碱基（称为“密码子”）对应一种特定的氨基酸。转运RNA（tRNA）像“搬运工”，一端能识别mRNA上的密码子，另一端搬运对应的氨基酸。核糖体一边“阅读”mRNA，一边让搬运来的氨基酸互相连接（脱水缩合）形成肽链（氨基酸就是构成蛋白质的基本砖块，共有20种。多个氨基酸连接成一条长链，被称为多肽），最终折叠成有功能的蛋白质。 结果：将mRNA上的“碱基语言”翻译成了“氨基酸语言”，最终生产出执行生命活动的蛋白质。（四）核酸的细胞内分布与实验证据1.分布规律 真核细胞：DNA主要分布在细胞核中（作为“中央档案馆”），少量存在于线粒体和植物的叶绿体中（这些是远古内共生菌的遗迹，拥有自身的环状DNA）。RNA则主要分布在细胞质中，因为mRNA需要穿梭到细胞质中的核糖体上进行翻译。 原核细胞：没有细胞核，DNA集中分布在一个叫作拟核的区域，RNA散布在细胞质中。 病毒：一种病毒颗粒内只含有一种核酸（要么是DNA，要么是RNA），位于蛋白质外壳内部。2.甲基绿-吡罗红染色实验 经典的鉴别实验利用甲基绿使DNA呈现绿色，吡罗红使RNA呈现红色。使用混合染色剂处理细胞后，显微镜下可见细胞核被染成绿色（显示DNA），细胞质被染成红色（显示RNA），直观验证了上述分布规律。（五）从分子基础到生物医药上游技术的全映射1.靶点发现与验证 靶点是指药物在体内作用的具体分子对象——通常是一个蛋白质（受体、酶、离子通道等），也可能是DNA或RNA。药物通过与靶点结合，改变其功能，从而治疗疾病。 靶点发现就是找到“哪个分子跟这个病有关”。方法包括：从疾病相关的基因突变倒推（基因组学）、从疾病组织中高表达的蛋白质倒推（蛋白质组学）、用生物信息学工具预测等。 靶点验证则是确认“调控这个靶点真的能治病”。验证方法包括：用基因编辑技术（如CRISPR）敲除或激活靶点基因，观察疾病表型是否改变；用特异性抗体或小分子抑制靶点，看是否产生治疗效果。 靶点发现与验证是整个药物研发的第一步，也是最关键的一步——选错了靶点，后面所有工作都是白费。通过早期且全面的靶标验证，可明确建立靶点调控与疾病治疗效应的因果关系。2.上游技术体系 上述所有分子层面的知识，构成了生物医药上游技术（基因组学、转录组学、蛋白质组学、生物信息学、靶点发现）的底层逻辑。下面逐一对映： 上游技术 研究对象 与核酸分子的具体关系 基因组学 全基因组DNA（30亿碱基对） 研究细胞核内所有DNA的碱基（A/T/C/G）排列顺序，寻找与疾病相关的基因突变（如单个碱基的替换、缺失或插入）。正因为DNA双链稳定，我们才能提取完整基因组进行测序。 转录组学 全部mRNA（核糖核苷酸序列） 因为RNA是单链且主要分布在细胞质，它反映了基因组中哪些基因被“打开”了。测序时检测A/U/C/G的排列及丰度，动态反映细胞应答。 蛋白质组学 全部蛋白质（氨基酸链） 不直接研究核酸，但依赖中心法则。mRNA上的密码子（三个碱基一组）决定了氨基酸序列。蛋白质的异常修饰或丰度改变，根源常在于DNA突变或RNA剪接差异。 生物信息学 DNA/RNA/蛋白质序列数据 利用算法比对核苷酸序列（如BLAST），分析碱基组成（GC含量影响DNA熔解温度），预测RNA二级结构，并根据DNA序列预测蛋白质三维结构。 靶点发现与验证 致病基因或关键调控RNA 利用荧光原位杂交（FISH）等技术定位特定DNA/RNA；利用CRISPR-Cas9（能识别特定DNA序列）进行基因编辑，敲除或修正某个外显子，观察疾病表型是否逆转，从而确认靶点的因果性。（六）整体认知逻辑 以下为从无机化学元素到临床药物靶点的完整分子逻辑： 化学元素（C、H、O、N、P）→构成核苷酸（磷酸+五碳糖+碱基A/T/G/C/U）→聚合为DNA（双链，在细胞核）与RNA（单链，在细胞质）； DNA上的碱基序列分段为基因（有遗传效应的片段），基因通过转录生成mRNA，再通过翻译生成具有功能的蛋白质（氨基酸链）； 基因组学研究这一链条的源头（DNA突变），转录组学研究中间体（RNA表达），蛋白质组学研究末端产物（蛋白质状态），生物信息学贯穿全程分析数据，靶点发现则利用所有这些信息锁定那个“基因突变—RNA异常—蛋白功能紊乱”的关键节点，最终指导药物设计。