Glycerol monolaurate

This all-natural formula supports overall whole-body wellness SAN DIEGO, Feb. 27, 2023 /PRNewswire/ -- Cymbiotika, the leading supplement brand known for creating clean, science-backed supplements, announced its newest product, ParaX™. ParaX is a comprehensive approach to balancing the gut microbiome, enhancing detox pathways, fortifying the immune system, and providing whole-body wellness. ParaX utilizes vitamins, minerals, standardized herbal extracts, fatty acids, and phenols encapsulated within powerful ozonated, oxygen-infused oils. What makes ParaX unique is that it was designed inside a gel capsule with suspended ParaX-Spheres. The formula also contains a powerful blend of ozonated oils made of monolaurin, coconut, thyme, clove, olive, and oregano. This combination provides a wide range of antimicrobial and antiseptic agents. The formula also contains CAPE (Caffeic Acid Phenethyl Ester), a highly bioactive compound found in bee propolis and utilized for its extraordinary antioxidant and immune properties, and Andrographolide, which is shown to support the immune system, promote a healthy inflammatory response and support the body during bacterial and viral infections. "We designed this formula to offer a proactive approach to combating the overgrowth of bacteria, microbes, and other foreign invaders in our microbiome that can cause many diverse health issues. ParaX is a daily supplement intentionally formulated for overall wellness and immune support rather than act as a harsh, one-time cleanse," said Dr. Pejman Taghavi, a Cymbiotika's Board of Advisors member. Cymbiotika's ParaX is a powerful supplement that provides an extra line of defense against bacteria, microbes, and foreign invaders that the body is exposed to. ParaX retails for $92 and is available for purchase through the Cymbiotika website. Customers over the age of 18 should take three capsules daily, with water or juice, as directed by a qualified healthcare practitioner. The formula was designed for individuals to take three weeks on and one week off. ParaX can be taken any time of the day, but it is crucial to be consistent with the time it is taken. For increased effectiveness, take alongside Cymbiotika's Liposomal Vitamin C. About Cymbiotika Cymbiotika is an innovative wellness brand based in San Diego. With the motto, "Your mind and body deserve the best," Cymbiotika is driven by the higher purpose of inspiring everyday people to achieve their optimal health. Founded in 2018, Cymbiotika uses the most advanced bioavailable absorption technology and sources only the highest quality plant-based nutrients to resolve specific nutritional deficiencies and support healthy aging, detoxification, and longevity. Cymbiotika never uses synthetics, GMOs, fillers, chemicals, preservatives, or additives in its products. For more information, visit . SOURCE Cymbiotika

科技日报于2017年报道的文章中指出我国基础研究投入从2011年的411.8亿元增长到2015年的716.1亿元，增长了73.8%，年均增幅14.8%。按该增长率外推我国2019年基础研究投入将达到1243.7亿。又据另一篇报道《中国科学仪器行业发展报告(2016)》统计数据显示，2016年我国用于购买进口科研设备的经费达到了400亿。我们尝试将科研经费的投入额和进口设备的购置金额关联起来，按这逻辑2019年我国进口设备的购置金额可能高达600亿。尽管该外推数据准确性会存在偏差，但相信该金额也将是数百亿量级。如此海量的采购行为和决策每时每刻都发生在我们的身边，在有限的时间里做出尽量正确的判断实非易事，一方面需要评判者有专业领域的知识储备，另一方面还需要使用者对科研设备有具体详细的应用诉求。从经历或听闻过的项目而言，以上两个理想条件兼具的情景还是偏少，更多时候评判者还是依赖主观经验和供应商提供的信息来判断居多。如果判断正确，当然大家皆大欢喜，但是如果决策失误，这就造成资源的浪费，尤其以金额高昂的专用的设备采购失误带来的资源浪费最为严重。我们可否借助广大科研从业者的经验和数据分析帮我们在未来买到合适的设备？以下我会根据国外成熟市场的公开资料来对一些创新性较强，国内普及率较低的设备进行介绍，所有内容均依据客观事实数据而来。以期对大家有所帮助。一、 引言从2015年以来抗体制药行业的迅猛发展，与此同时抗体制药相关的研发及生产设备供应商的业务也开始起飞，过去的几年主流供应商都赚的盆满钵满。一些传统设备由于在疫苗及血液制品行业已经积攒了较多应用经验和口碑效应，所以抗体行业用户在选择相关设备品牌及型号时易于做出判断。但也有些专用设备在疫苗及血制品行业应用极少，造成抗体领域用户在国内无据可循，更多只能靠尝试和依赖厂商的介绍。这不仅花费了用户大量时间在调研上，甚至即便如此最终还不一定买到合适的设备。此情况实属无奈，天下之大总有我们可以取经的地方，欧美国家抗体药物研发及生产发展已趋成熟。别人走过的路，填过的坑，我们可用以参考，少走弯路。今天我们就以分子相互作用仪这类设备为例，为大家做一分析。读者可能会问为何选择该类设备作为我们的开擂篇，因为小编最近读到奇文一篇——Why you should be using more SPR Biosensor technology[1]。该文开宗明义——“无论你是喜爱，还是憎恨SPR技术，这都没有没关系，就让时间来说明一切，因为你终归会在药物开发的道路上使用到它”。尽管这样调侃的行文在科技文献中实属另类，但不得否认SPR技术的应用纵贯了整个抗体药物开发过程。始于靶点表征→药物筛选→药物优化→临床实验→质量监控→终于药品上市生产。既然SPR技术如此有用，如此强大，价格也当然十分昂贵。SPR技术最早于1982年被瑞典籍科学家Liedberg等人第一次应用于生化传感器领域，随后1990年瑞典的Pharmacia公司开发出世界上第一台商业化的SPR生物传感器平台，命名为Biacore，从此一发不可收拾的在抗体研发领域碾压了传统互作检测手段——ELISA。正所谓利润丰厚的地方，总会引来聪明的头脑，经过了近30年的行业发展，互作领域也出现了一些不同原理的技术来解决抗体行业用户需要准确测定抗体亲和力和动力学数据的需求，那么在未来你如果需要选择或者购买一台分子相互作用仪，在面对众多选择时如何抉择呢？或许我们可以为你提供一些参考信息。以2016年发表于Analytical Biochemistry杂志的文章——Comparison of biosensor platforms in the evaluation of high affinity antibody-antigen binding kinetics为素材给大家做一番主要内容解读[2]，在此文中小编我会省略掉实验设计部分的叙述，重点放在数据分析及讨论上，如严谨的读者需要考据，可见参考文献部分信息选择自行下载。文章所列作者均来自于著名的药业巨头勃林格殷格翰的药物发现部及哥伦比亚大学工程与应用科学学院。实验背景以抗体制药领域中的高亲和力抗体筛选为具体场景：人源PCSK9作为靶点，10种鼠源高亲和力抗体为被筛药物组。采用“Head to Head”的实验方式：同一实验室，固定的两位操作人员，统一品牌的通用性试剂及耗材，以此来尽量避免仪器外的因素带来的数据差异。实验中采用的机型列于表一。文章对不同设备平台得出的数据质量（亲和力数据，结合速率，解离速率）及数据线性进行了重点分析，样品测试通量，操作便利性和样品消耗量作为次考察项。表一 实验对比机型及考察项品牌GEBio-RadFortebioWasatch   Microfluid机型T100ProteOn XPR36Octet   RED384IBIS MX96考察项数据线性数据质量（亲和力，结合速率，解离速率）样品测试通量样品制备便利性样品消耗量二 、实验结果与讨论首先我们必须正视一个客观事实——无论再烂的设备也总可以提供出一堆数据，至于这些数据是否能够用于科学判断，那就需要具体问题具体分析了。鉴于制药领域对数据质量的无尽最求，我们就此展开以下解读和讨论。1. 数据线性该文首先将4种设备的信号响应进行了线性分析。将10种抗体分别以不同的偶联量与PCSK9进行结合测试，以实测Rmax值对抗体偶联量做散点图进行线性分析，结果见图1。抗体偶联量和Rmax相关性最好的机型是Biacore T100，其平均R2=0.999；其次为ProteOn XPR36，平均R2=0.994；排第三的为Octet RED384，平均R2=0.987；相关性较差的是IBIS MX96，配体以氨基偶联方式的平均R2=0.414，配体以Fc捕获偶联方式的平均R2=0.465。平均R2可反映出配体偶联量和相应值的正相关性程度（相关性越接近1，后续拟合曲线模型越接近真实互作情况）。R2还可以用来计算出传感器上的配体的活性率（图2），计算方式参见公式一。从结果得出Biacore T100机型在配体活性率和误差两方面均最优，这说明Biacore配套传感器上不同通道间葡聚糖基质一致性较好，可以使Protein A/G在不同通道得以均匀偶联，再则芯片上的葡聚糖支链分布空间柔性较好，使得Protein A/G可以较舒展的方式分布在葡糖链上，不影响配体捕获时随着浓度效应造成的空间位阻。其次是Octet RED 384，其配体活性率与Biacore T100不相上下，均为80%左右，但其活性率的误差率为Biacore T100的2倍左右。按道理实验中Octet RED384的传感头采用预偶联Protein A/G的型号，Protein A/G的活性应该有保障，推测可能是由于设备检测方式使然，Octet RED384一个样品的实验需要用到8个传感头（其中一个为内参），传感头之间可能存在差异从而带来了较高的配体活性率的误差。ProteOn XPR36的配体活性率约为60%，误差率介于Biacore T100和Octet RED384。IBIS MX96机型的两种配体偶联方式的配体活性率差别巨大，其中Fc捕获偶联方式的配体活性率为50%，而氨基偶联的配体活性率不到10%。                                              图1：10种抗体偶联量对实测Rmax数值散点图线性分析。（A）Biacore T100，（B）ProteOn XPR36，（C）OctetRED384，（D）IBISMX96，氨基偶联法，（E）IBISMX96，Fc捕获法图2：不同机型Ligand活性率及误差数据公式一：配体活性率计算公式（SM为化学计量比，设定为1:1，RL为实测响应值，Rmax为理论最大响应值）2.  数据质量因为实验场景设定为高亲和力抗体的筛选，毫无疑问抗体亲和力和动力学数据的测定及其数据质量是我们考察的重点。既然需要对数据的质量进行判断，那势必需要找一个参照。在该文中作者将Biacore的数据作为了参照，推测一方面是由于SPR技术是发展最早的相互作用测定平台，商业化历史较久。另一方面原因在于医药工业界有较多的抗体原研药采用了该技术作为药物研发和申报的依据。10种抗体的亲和力和动力学测定结果列于表二，以Biacore数据作为参考的平台间数据相关性数据列于表三。从表二看出10种抗体的亲和力结果的标准偏差都超过60%，且解离速率kd的偏差幅度较结合速率ka的偏差大。亲和力的结果是由kd和ka共同决定的，所以从这点上可以推测出四种平台在kd和ka的数据结果上存在一定区别才会导致亲和力数据偏差较大。这也可以从表三的相关性数据得到印证，结果显示采用连续流路设计的仪器平台（Biacore T100, ProteOn XPR36和IBIS MX96）在kd和ka数据结果上存在较高的数据相关性，而Octet RED384的样品是放置在一个固定的孔板里。仪器设计的差别造成的数据偏差的情况我们在下文中继续探讨。从图3的结果来看，无论采用什么测试平台进行实验，10种抗体的亲和力都分布在0.01nM到10nM之间，其中超过8种抗体亲和力在0.1到1.0nM区间内。除了亲和力数据外，表二列出了所有抗体的结合速率和解离速率结果，尽管数据的标准偏差较大，但不同仪器平台测试的结合速率ka和解离速率kd的高低排序基本还是相同的。从图3进一步观察到两个现象：首先Octet RED384测出的解离速率要比另三台仪器平台测试数据要低；其次，相比另三个仪器平台，IMIS MX96平台测出的结合速率偏低。将所有的数据进行相关性分析后发现，不同测试方法得出的亲和力和动力学数据都都存在正相关关系，以Biacore的数据为参照，不同设备间的同类数据进行关联分析后的结果基本都是强正相关（****P＜0.005）。唯一的例外是Octet RED384与ProteOn XPR36两个平台的动力学数据正相关性仅为中等（***0.005＜P＜0.01），亲和力数据的相关性较弱（*P＞0.05）。Biacore T100，ProteOn XPR36和IBIS MX96测定出的抗体的亲和力数据基本集中在0.1到1.0nM，而且解离速率结果比较一致。相反Octet RED384的解离速率要普遍偏小，作者指出在Octet RED384上观察到解离曲线出现明显的向上飘移现象，推测是因为高亲和力的样品解离时间较慢，在长时间实验期间Octet RED 384机型中样品在放置过程中出现了溶剂挥发，导致浓度上升，从而造成解离曲线先上飘移。其次样品的重结合也会造成解离曲线上移的现象，据Octet RED384厂家指出该类机型配置了涡流震荡样品盘平台，可以以此避免重结合现象发生。尽管如此，以上的两个可能性已经对高亲和力抗体测定数据质量造成了潜在影响，所以作者进一步将Octet RED384的亲和力和动力学数据从偏差分析中剔除，解离速率kd的标准偏差从64%降低到47%，亲和力的标准偏差从80%降低到61%，而相反结合速率ka的标准偏差并没有得以降低。这也部分验证了作者的猜测，Octet RED384存在的样品溶剂挥发和样品重结合的短板不适合用于慢解离抗体数据的测试。作者另外发现的IMIS MX96的CFM装置在抗体阵列制备方面也存在不一致的短板。对于高亲和力抗体的亲和力测定其配体偶联量的选择是一个至关重要的条件。偶联量需要控制在一定限度，以避免诸如传质效率和空间位阻等因素影响数据真实性。而IMIX MX96在配体偶联量方面的重现性差这一短板限制了其在数据重新性方面的表现。再则，作者从数据结果中发现存在非正常性的高结合响应信号，推测可能是芯片阵列表面存在较为复杂的吸附现象，进而对动力学数据造成实质影响。从设备的设计便利性方面来看，IMIS MX96的样品制备装置CFM和仪器主机为分体设计，这给实验的样品制备造成了较大的不便。一方面该实验采用了多循环动力学测试模式，针对10种抗体需要多次制备芯片阵列，另一方面是配体氨基偶联的方式需要对不同的配体进行预实验以确定偶联量，一定程度上也增加了实验工作量。除此以外，上文还讨论过IMIS MX96在氨基偶联模式下的配体活性不到10%的现实因素，作者在IMIS MX96的实验上用Fc捕获方式的偶联模式进行单循环动力学测定实验。从结果可以看出单循环动力学测定和多循环动力学测定结果一致性较高，这也和之前的相关报道一致[3-5]。在数据准确性方面，将单循环动力学的亲和力和解离速率kd结果从偏差分析中剔除并不会降低偏差值。但在结合速率ka方面，单循环动力测定的结果在6个抗体上出现了明显的降低，进一步将单循环动力学的数据从偏差分析中剔除后发现，结合速率ka的偏差从49%降低到39%，数据一致性得到了一定提升。结合速率ka的降低可能是由于单循环动力学测试并没有再生步骤，故配体上的可结合位点会随着分析物的结合积累逐渐减少，且已结合的分析物会对后续结合造成空间位阻阻碍，进一步导致了结合速率ka的减小。尽管如此，结合速率ka的变化并没有对亲和力的数据造成实质性的影响，而且单循环动力学模式还提高了数据的一致性，故如采用IMIS MX96对高亲和力抗体进行筛选，推荐采用Fc捕获配体的单循环动力学模式。从实验上总体来看Biacore T100机型的数据一致性最好，其次是ProteOn XPR 36，Octet RED384和IBIS MX96的数据一致性都较差。表二：10种抗体的亲和力和动力学数据及标准偏差表三：亲和力及动力学测定结果不同机型间正相关系数r分析（注：r数字约接近1说明正相关性越强*P＞0.05；**0.01＜P＜0.05；***0.005＜P＜0.01；****P＜0.005）图3：4种机型得出的结合速率，解离速率和亲和力结果(蓝色：Biacore；绿色：ProteOn XRP36；红色：Octet RED384；紫色：IBIS MX96氨基偶联模式；橙色：IBIS MX96 Fc捕获模式)3.  样品测定通量Biacore T100在数据测定质量上的优势并没有延续到样品测定通量上，其样品测定通量无法和另外三款平台进行比较。从根本上讲是设备设计造成的这一区短板，而非原理使然。以单循环动力学测定模式为例，ProteOn XPR36机型可以一次测定36个样本，Octet RED384一次可以测定16个样本，IBIS MX96一次可以测定96个样本。在此次实验中10种抗体的动力学测定，以上三款设备都能在1天之内完成。而Biacore T100机型需要用3天时间完成。4. 样品制备便利性    从样品制备方面来看，为了进一步节省实验者的预准备时间，以及降低人为干扰因素，建议可以采用预偶联好的Fc捕获芯片，这可进一步提升数据的稳定性和可比性。IMIS MX96在这一点上需要进一步优化CFM的配体偶联一致性和减少芯片阵列表面的复杂吸附效应。对于ProteOn XPR36需要进一步提高其芯片制备的便利性，更多的推出商业化预制备芯片。顺便指出，该类设备不仅用于抗体药物的研发，还可被广泛用于基础生命科学领域，比如蛋白质功能的确认就会用到该类设备进行靶点的确认，这就需要使用者对厂商能够提供的预制备芯片或传感头种类进行考察。假如某些特殊应用的芯片或传感头价格较高，还需要考虑厂家是否提供空白芯片或传感头供使用者自行进行开发，这些都是需要考虑到的因素。5.  样品消耗量从样品消耗量来看，本次实验中对抗体和PCSK9的消耗量并没有差别。尽管Octet RED384的PCSK9是放置于孔板中并不通过流路注射，从原理上来讲实验结束后是可以回收的，但是由于其开放的设计，没有冷却装置，大多数孔板中都存在溶液的蒸发，导致回收后的样品浓度不好计量。实际上制药企业都会有自己的靶点制备部门和上游抗体表达部门来提供充足的样品，所以相比于样品的消耗量，制药企业在实际应用中更应该考察芯片等耗材的消耗量，从成本的角度来看更应该采用芯片或传感头能够重复使用次数多的平台。三 、展望以上唠唠叨叨那么多，本意还是希望大家在以后的工作中遇到实验工具的选择和购买的时候供参考的基础信息，正如本山大叔说的好：“如何防忽悠，不看广告，还得看疗效。”读者可能会说本次实验的抗体的亲和力最强能到10-11nM，大多都在10-10nM，对如此强亲和力的抗体筛选以上的设备看起来都可以满足，我们何必还需要大费周章来对设备进行调研和评估，反正都能用对不对？如果你有如此想法就太一叶障目了。首先，抗体药物是未来疾病治疗的一个发展方向，有无数的科研工作者和制药机构都拼了老命的在寻找亲和力更强，在靶时间更长的抗体候选药物，这不就是人类科学探索的永恒主旨——更好，更强吗？其次，我们远的不提，就说2019年12月9号齐鲁制药被批准上市的国内第一个贝伐珠单抗生物类似药的亲和力据说就达到了10-12nM，解离速率kd为10-6S-1。这一震撼数据无疑已经快达到了上述仪器平台的测试极限。所以好工作和好设备分割不开的。言归正传，如果你不好好选一台设备，可能未来的明星重磅药物就和你擦肩而过了，错失了登上人生巅峰的你会否伤心欲绝呢？另外我的一点建议是在未来选择和评估设备的时候也不要只看设备参数，一方面厂商提供的参数是基于特定场景并精心优化得来，在实际的工作场景中不一定能重复，另一方面厂家的研发部门也是要吃饭的，不可能把性能表现在一台机型上就挖掘完全，要不后续无事可做，老板还不给你炒鱿鱼吗？所以有时候官方参数会比实测参数差。就以此次实验为例：4种仪器平台的解离速率参数如下：Biacore T100(kd=1*10-5S-1); ProteOn XPR36 (kd=1*10-6S-1); Octet RED384 (kd=1*10-6S-1);IBIS MX96 (kd=2*10-6S-1)。单从参数上看Biacore T100的解离速率检测下限和其它3台设备相比差距为10倍，而且从实验结果来看10种抗体的解离速率几乎接近Biacore T100的检测极限，尤其是2号抗体，解离速率为1.3*10-5S-1，按道理来讲其它3种设备在解离速率上的检测数据一致性应该好于Biacore T100才对。出乎意料之外的是，Biacore T100在解离速率上的数据一致性和PreteOn XPR 36保持一致，并好于在参数指标上有明显优势的Octet RED384和IBIS MX96。所以说单看设备的某个参数指标并不能保证整台设备的测试性能，我们在考察的时候更应该全盘考虑，因为很多设备的一个参数优势，其实会被它在设计上的其它短板给掩盖或者带偏。综上所述，每个仪器平台都有其独到的优势，Biacore T100和ProteOn XPR36的数据质量是最好的，不过在测试通量上Biacore T100是不足以胜任大规模样品的快速测定的，需要靠厂商的其它机型或推出的新型号来解决其“慢吞吞”的毛病。ProteOn XPR36机型已经停产，对于购买了该机型的客户来说需要和厂商沟通试剂供应和维修延续期等问题，商业化产品的断供无疑对厂家和客户都是极大的损失，希望后期BioRad能够重启该优秀平台的商业化平台。Octet RED384和IBIS MX96具有高样品测试通量，但在高亲和力筛选的应用中Octet RED384数据的不准确性和IBIS MX96的配体偶联不一致都是硬伤，导致它们只能局限于对数据要求不高的初期抗体筛选工作中应用，但是希望以上两个厂家也能居安思危，随着Biacore等设备的高通量平台的崛起，单靠主打通量优势的设备平台其市场空间会进一步压缩，甚至取代。毕竟未来的制药行业的候选药物竞争都是优中选优，候选药物不好都不意思申报临床。以上结论是通过本次实验数据分析得来，希望对读者有所帮助。另外，也希望仪器设备厂商在未来的产品介绍和推广中，本着客观科学的态度，多一点真诚少一点忽悠，让行业理性可持续发展。作者介绍求学于分析化学，谋职在生物制品，热诚为行业分享，方向却不取一边，入行已有千日夜，内心仍此间少年，执笔希君多智选，还看设备面面观。往期作品设备说|高亲和力抗体筛选设备性能大比拼设备说|当我们聊PAT时候，究竟该“撩”什么设备说|如果你不懂PAT,可能你会被时代所遗忘设备说|提高认知维度解决当下问题,当统计工具遇上生物制药设备说|细胞培养工艺表征Amgen案例分享设备说|向创新技术要经济效益—PAT技术+多元变量统计应用参考文献[1] Rebecca L. Rich, David G. Myszka. Why you should be using more SPR biosensor technology, Drug Discover Today: Technologies [J]. Vol. 1, No. 3, 2004[2] DanLin Yang, Ajit Singh, Helen Wu, Rachel Kroe-Barrett. Comparison of biosensor platforms in the evaluation of high affinity antibody-antigen binding kinetics. Analytical Biochemistry [J]. 508, (2016), 78-96[3] R. Karlsson, P.S. Katsamba, H. Nordin, E. Pol, D.G. Myszka. Analyzing a kinetic titration series using affinity biosensors. Analytical Biochemistry [J]. 349, (2006), 136-147.[4] W. Palau, C. Di Primo. Simulated single -cycle kinetics improves the design of surface plasmon resonance assay. Talanta [J]. 114, (2013), 211-216.[5] D. Frenzel, D. Willbold. Kinetic Titration Series with Biolayer Interferometry. PLOS ONE [J]. 9, (2014), e106882.