2026年11月2日,IOMJ主编宋正波教授在线发表了题为“Beyond a Single KRAS Inhibitor: China-Originated Therapeutics and the Rise of Resistance-Directed Combinations”的社论文章。
DOI:https://doi.org/10.65364/iomj.2026.17
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数十年来,KRAS一直被视为“不可成药”癌基因的典型代表。KRAS G12C抑制剂的成功打破了这一传统认知,但与此同时,也揭示了简单地采用“一种突变对应一种药物”治疗策略的局限性。患者的治疗缓解往往并不完全,信号通路的重新激活以及肿瘤微环境的适应性改变会导致耐药产生,而不同KRAS突变等位基因及不同肿瘤谱系之间的治疗敏感性也存在差异[1-5]。因此,KRAS靶向治疗的下一阶段发展,不仅依赖于新型抑制剂的研发,更需要基于生物学机制、由生物标志物指导的联合治疗策略。源自中国的药物创新与临床转化研究,正在这一转变过程中发挥越来越重要的作用。
格索雷塞(Garsorasib,D-1553)为理解这一发展趋势提供了一个具有代表性的切入点。作为一款在中国研发的选择性KRAS G12C抑制剂,格索雷塞从临床前药物发现逐步推进至中国非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究,并随后在中国获批上市[6-8]。在长期研究结果正式发表之前,该项目已先后在美国癌症研究协会(AACR)年会、世界肺癌大会(WCLC)等国际学术会议上展示研究进展。在宋正波教授团队牵头开展的一项纳入189例患者的汇总分析中,格索雷塞取得了48.1%的客观缓解率(ORR),中位缓解持续时间(DOR)为12.45个月,中位无进展生存期(PFS)为9.07个月[8]。这些结果的意义不仅在于证实了又一种具有抗肿瘤活性的KRAS G12C抑制剂,更在于建立了一个源自中国的临床研究平台,为后续联合治疗策略的开发奠定了基础。
其中最具特色的代表性研究是格索雷塞联合Ifebemtinib的治疗策略。Ifebemtinib是一种口服黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)抑制剂。需要指出的是,Ifebemtinib本身不应被描述为由中国从头发现的原创分子;这一方案的创新之处,在于中国研究团队主导的转化研究与临床开发策略,即将FAK抑制与中国研发的KRAS抑制剂相结合。支持该联合治疗方案的临床前研究提示,FAK抑制可能通过下调FAK-YAP信号通路、减轻肿瘤相关纤维化、增加T细胞浸润以及增强免疫原性细胞死亡等多种机制,提高KRAS G12C抑制的抗肿瘤作用。因此,FAK可以被视为适应性耐药过程中的一个潜在关键调控节点,而非KRAS信号通路中传统意义上的经典下游效应分子。这一研究项目从最初的临床前观察逐步推进,研究成果先后亮相2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会、2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会、2025年ASCO年会及2026年ASCO年会,并最终形成了经过同行评议的临床研究证据。在初治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中,Ifebemtinib联合格索雷塞治疗的33例患者经过中位21.5个月随访后,确认的客观缓解率达到82%[2]。值得关注的是,这是一种双口服、无化疗的一线治疗方案。该双口服靶向治疗方案的潜在优势,在于有望提高治疗便利性,并支持患者长期保持良好的治疗依从性。《柳叶刀·呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine)发表的研究报告指出,这是首项在KRAS G12C突变实体瘤中探索具有口服生物利用度的FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂治疗的研究[2]。目前,一项随机Ⅲ期临床研究正在评估该联合方案相较于一线标准治疗——免疫治疗联合化疗——的疗效与安全性(NCT07174908)。这项研究未来可能带来一些出乎意料的新认识,甚至有望产生令人欣喜的发现。
结直肠癌领域的研究经验同样具有重要的启示意义。在既往接受过治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中,一项随机Ib/Ⅱ期临床研究报告显示,Ifebemtinib联合格索雷塞治疗组的确认客观缓解率为38.9%,而格索雷塞单药治疗组为16.7%。尽管预先设定的ORR比较未达到统计学显著性(单侧P=0.068),但探索性的循环游离DNA(cfDNA)分析显示,与单药治疗相比,联合治疗能够实现程度更深且持续时间更长的KRAS G12C抑制效果[9]。因此,该研究项目的重要性并不仅仅体现在客观缓解率这一单一指标上。它提供了一个可以通过临床研究进行验证的治疗开发框架:首先识别耐药机制,随后利用药物进行针对性干预,再通过分子监测评估干预效果。这种贯穿机制发现、药物干预与分子验证的转化研究闭环,正是未来KRAS靶向药物开发日益需要的研究模式。
这一策略也正在从FAK靶点向更多潜在耐药相关机制拓展。由宋正波教授牵头开展的一项Ib/Ⅱ期临床研究,正在评估GH21联合D-1553治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤的效果,其中还专门设置了既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的研究人群(ChiCTR2600124637)。这些研究共同推动联合治疗方案的开发理念发生转变,即从既往经验性地组合不同药物,逐步转向有针对性地阻断适应性信号传导机制。与此同时,中国主导的创新研发正在突破KRAS G12C突变的局限,向其他KRAS突变亚型拓展。RNK08954是在杭州研发的一款高选择性口服KRAS G12D抑制剂。其研发过程整合了药物化学、肿瘤药代动力学、患者来源肿瘤模型、免疫生物学以及首次人体临床研究等多个领域的研究成果。在《Cancer Discovery》发表的研究中,宋正波教授团队将RNK08954在肿瘤组织中的较长滞留时间、临床前模型中观察到的肿瘤消退现象以及初步临床抗肿瘤活性联系起来,同时还证实了该药物与免疫检查点阻断治疗之间具有协同作用[3]。
在上海研发的GFH375则通过另一条独立的研发路径推动了KRAS G12D靶向治疗领域的发展。GFH375是一种能够同时作用于KRAS G12D活化态(ON)和失活态(OFF)的双状态抑制剂。2026年,《Nature Medicine》发表了其Ⅰ期临床研究结果,该研究纳入了74例既往接受过多种治疗的KRAS G12D突变实体瘤患者[4]。这些研究项目表明,中国的KRAS研究并非简单地复制G12C突变靶向治疗的研发模式,而是在探索针对以往难以药物干预的KRAS突变等位基因的独特药理学解决方案。上述进展也进一步强化了另一个重要认识:“KRAS突变型肿瘤”并不是一个单一的生物学实体。
宋正波教授团队曾针对KRAS突变非小细胞肺癌患者的真实世界治疗模式及治疗策略开展研究[10]。在一项纳入95例非小细胞肺癌患者的回顾性队列研究中,与单独接受铂类化疗相比,接受一线免疫检查点抑制剂联合铂类化疗的患者表现出更长的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)[5]。随后开展的一项纳入129例患者的分析进一步发现,在接受一线免疫联合化疗后,携带KRAS G12D突变的患者,其PFS和OS均短于携带非G12D突变的患者[11]。虽然这些回顾性研究结果仍需要通过前瞻性临床研究进一步验证,但它们支持在未来临床药物开发过程中,综合考虑KRAS突变等位基因类型、TP53等共突变、PD-L1表达状态、肿瘤谱系以及连续动态的循环肿瘤DNA(ctDNA)监测等因素[10]。未来精准治疗的目标不应仅仅停留在检测患者是否存在KRAS突变,而应进一步明确KRAS发挥作用时所处的具体生物学状态。
目前,KRAS靶向治疗领域已经开始向更广泛的RAS靶向策略发展。在2026年AACR年会上,宋正波教授及其团队成员报告了BPI-572270首次人体临床研究的设计方案。BPI-572270是一款由中国研发、依赖亲环素A(Cyclophilin A)的RAS(ON)多重抑制剂,旨在靶向更广泛的RAS突变肿瘤[12]。这一研发方向与宋正波教授牵头开展的更广泛研究规划相一致,其研究重点包括晚期KRAS突变肺癌的精准诊断、靶向治疗及耐药机制。由此,KRAS靶向治疗领域的发展路径正日益清晰:KRAS G12C抑制剂单药治疗奠定了基础;FAK抑制剂及其他基于合理机制设计的联合治疗策略旨在应对适应性耐药;KRAS G12D药物研发扩大了可靶向的突变等位基因覆盖范围;生物标志物研究有助于优化患者筛选;而RAS(ON)及泛RAS(pan-RAS)靶向策略,则试图突破逐一针对不同突变等位基因开发药物的传统模式。展望未来,KRAS研究将不再局限于开发效力不断增强的突变等位基因特异性抑制剂,而是进一步迈向覆盖范围更广的RAS(ON)/泛RAS靶向治疗,以及旨在阻断适应性耐药的机制驱动型联合治疗策略。连续动态的ctDNA检测和分子特征分析,有望进一步推动建立一种以肿瘤分子演化为依据的治疗框架。在这一框架中,治疗策略将根据新出现的耐药机制进行动态调整,而不再仅仅依赖治疗开始前检测到的基线基因突变信息。
与此同时,新型治疗技术也正在不断拓展KRAS靶向干预的边界,包括靶向蛋白降解技术、分子胶策略,以及以免疫机制为基础的治疗方法,例如KRAS靶向疫苗、T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)治疗,以及与免疫检查点阻断治疗进行合理组合的联合治疗策略。归根结底,KRAS精准肿瘤学的未来,或许并不只是开发下一款新的抑制剂,而在于将直接靶向抑制、耐药机制干预、免疫系统参与以及动态分子监测进行有机整合,从而更早地预测并阻止肿瘤逃逸。
作者简介
郝月|博士
南京大学医学院博士,师从吕镗烽教授、宋正波教授,主要从事肺癌及少见、罕见肿瘤的内科治疗与机制研究。担任 International Open Medical Journal 青年编委,系ESMO、IASLC及ITMIG会员。以第一作者及共同作者在 The Innovation、Cell Death & Disease、European Journal of Cancer、Cancer Drug Resistance 等期刊发表论文。参与国际NUT癌诊疗指南及多项胸部肿瘤专家共识编写,研究成果曾于ESMO、ELCC及ITMIG等国际会议交流。
通讯作者简介
宋正波|教授、主任医师
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任,特聘研究员,博士生、博士后导师;中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任。主要从事肺癌、食管癌及纵隔肿瘤等胸部肿瘤的早期临床研究。担任中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员、中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员等学术职务。以第一作者或通讯作者发表SCI论文150篇,代表性成果发表于 Cancer Discovery、The Lancet Oncology、The Lancet Respiratory Medicine 等期刊。牵头国际、国内多中心注册临床研究40余项,主持国家自然科学基金项目3项,曾获浙江省科技进步奖。
期刊介绍
International Open Medical Journal (eISSN3069-0080),简称IOMJ,2025年创刊,是一本钻石开放获取、非商业运营的健康科学类期刊,International Medical Association(IMA)的官方期刊,目前已被 Ulrich‘s、ICI world of Journals 、Crossref、Google Schloar等数据库收录。IOMJ旨在为健康科学域领域的领究人员提供传播领域内开创性研究和进步的国际化平台。它力求促进跨学科研究、推动创新并将科学发现转化为改善患者治疗效果的临床应用。
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