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精神药物的 “前世今生” 在漫长的医学发展历程中，精神疾病的治疗曾长期处于黑暗摸索阶段。早期，人们对精神疾病的认知极为有限，治疗手段也原始而粗暴，例如使用物理约束、放血疗法等，这些方法不仅效果不佳，还对患者造成了极大的痛苦 。 直到 20 世纪 50 年代，精神药物的出现，才为精神疾病治疗带来了曙光。1950 年，法国的一家制药公司成功合成氯丙嗪，最初它被作为抗组胺药物研发，却在临床应用中意外展现出对精神疾病的显著疗效，如能有效减轻精神分裂症患者的幻觉、妄想等症状。1952 年，氯丙嗪正式应用于精神疾病治疗，开启了抗精神病药物治疗的新时代，成为精神药物发展史上的重要里程碑。此后，利血平、丙嗪、乙酰丙嗪等药物也相继进入临床，丰富了精神疾病的治疗选择。 20 世纪 60 - 80 年代，精神药物进一步发展，酯类长效抗精神病药物问世，如氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯等，为患者提供了更便捷的治疗方式。同时，这一时期也涌现出了如奋乃静、三氟哌啶醇、舒必利、氯氮平等多种药物，每种药物都以其独特的化学结构和特点，为临床治疗带来了更多的选择空间。 进入 90 年代，利培酮、奎的平、再普乐等新型药物的出现，标志着精神药物治疗进入了新的阶段。这些药物在疗效和安全性上都有了显著提升，为精神疾病患者带来了更多希望。 随着科技的飞速发展，精神药物也在不断创新和进步。从最初偶然发现的氯丙嗪，到如今作用机制日益精准、疗效更优且副作用更小的新型药物，精神药物的发展历程见证了人类对精神疾病认知的不断深入，以及医学科学为改善患者生活质量所做出的不懈努力。走进精神药物的 “魔法盒子”（一）传统精神药物：经典的力量 传统精神药物在精神疾病治疗领域有着不可替代的地位，其中氯丙嗪和氟哌啶醇是典型代表。 氯丙嗪作为第一代抗精神病药物，作用机制主要是通过阻断中脑 - 边缘系统和中脑 - 皮质系统的多巴胺 D2 受体，从而有效减轻精神分裂症患者的幻觉、妄想等阳性症状。在临床应用中，它对急性精神分裂症患者的兴奋躁动、幻觉妄想等症状有显著疗效，能使患者迅速安静下来，理智逐渐恢复 。比如，在一些急性发作的精神分裂症患者中，使用氯丙嗪后，患者原本混乱的思维和异常的行为得到有效控制，能够重新回归正常的生活节奏。但它也存在一些局限性，长期使用可能引发锥体外系反应，如帕金森综合征，表现为震颤、肌肉僵直、运动迟缓等；还可能导致内分泌紊乱，出现催乳素水平升高，引起女性月经紊乱、泌乳，男性乳房发育等问题 。 氟哌啶醇同样是第一代抗精神病药物的重要成员，它通过选择性阻断多巴胺 D2 受体发挥作用，对控制精神分裂症患者的攻击行为和躁狂发作效果显著 。像一些具有强烈攻击性和情绪极度兴奋的患者，使用氟哌啶醇后，攻击行为明显减少，情绪也逐渐稳定。然而，氟哌啶醇的副作用也不容忽视，它容易引发严重的锥体外系症状，如急性肌张力障碍，患者可能会突然出现颈部扭转、斜颈、角弓反张等异常姿势；长期使用还可能导致迟发性运动障碍，表现为不自主的、有节律的刻板运动，如吸吮、舔唇、咀嚼等，这些副作用严重影响患者的生活质量和治疗依从性。（二）新型精神药物：突破与创新 新型精神药物的出现，为精神疾病患者带来了更多希望，奥氮平和利培酮是其中的杰出代表。 奥氮平作为第二代抗精神病药物，具有独特的作用机制，它不仅对多巴胺 D2 受体有较强的亲和力，还对 5 - 羟色胺 2（5 - HT2）受体有较高的亲和力，通过平衡多巴胺和 5 - 羟色胺系统来发挥作用 。在临床应用中，奥氮平对精神分裂症的阳性症状和阴性症状都有良好的治疗效果，还能有效改善患者的认知功能 。例如，一些精神分裂症患者存在情感淡漠、社交退缩等阴性症状，使用奥氮平治疗后，患者的情感逐渐丰富，愿意主动参与社交活动，认知能力也有所提升。奥氮平的镇静作用较强，对于伴有失眠症状的精神疾病患者，能够有效改善睡眠质量，帮助患者更好地休息和恢复 。不过，奥氮平也存在一些副作用，常见的是体重增加，部分患者在使用一段时间后体重会明显上升，还可能引起血糖、血脂代谢异常，增加患者患代谢综合征的风险 。 利培酮也是第二代抗精神病药物，它是一种选择性单胺能拮抗剂，对多巴胺 D2 受体和 5 - HT2 受体均有阻断作用 。利培酮在治疗精神分裂症方面表现出色，对阳性症状和阴性症状都能有效改善 。特别是在改善阴性症状方面，它比传统抗精神病药物更具优势，能够帮助患者恢复正常的情感和社会功能，如提高患者的社交兴趣和参与度，减少情感平淡的表现 。同时，利培酮的安全性和耐受性相对较好，引发锥体外系反应的风险较低，患者更容易接受长期治疗 。但利培酮也并非完美无缺，部分患者使用后可能出现泌乳素水平升高，导致月经紊乱、性功能障碍等问题 。临床应用中的 “高光” 与 “阴影”（一）显著疗效：点亮康复之光 精神药物在临床治疗中展现出了令人瞩目的疗效，为无数患者的康复带来了希望，让他们重新找回了生活的色彩。 在精神分裂症治疗领域，精神药物的作用至关重要。例如患者小李，25 岁，被诊断为精神分裂症。患病初期，他常常出现幻听，耳边总有声音对他发出威胁和指令，导致他情绪极度不稳定，行为也变得异常怪异，生活完全无法自理，无法正常学习和社交。在接受奥氮平治疗一段时间后，幻听症状逐渐减轻，情绪也趋于稳定，能够重新思考问题，生活自理能力逐渐恢复 。经过持续治疗和康复训练，小李逐渐回归正常生活，重新开始工作，与家人和朋友的关系也恢复如初。 抑郁症患者同样能从精神药物治疗中获益。以患者小王为例，30 岁的他因工作压力和生活挫折患上抑郁症，长期陷入情绪低落、自责自罪的深渊，对任何事物都失去兴趣，严重失眠，甚至有自杀倾向。在医生的指导下，小王开始服用舍曲林。随着治疗的推进，他的情绪逐渐好转，睡眠质量得到改善，食欲也恢复正常 。曾经黯淡无光的生活逐渐被希望点亮，他重新找回了对生活的热爱，能够积极投入工作和生活，与家人朋友相处融洽。 对于饱受焦虑症困扰的患者，精神药物也能发挥显著疗效。比如小张，35 岁，因长期的工作焦虑和生活压力，患上广泛性焦虑症。他经常莫名地感到紧张、不安，心跳加速，无法集中精力工作，严重影响了工作效率和生活质量。服用艾司唑仑后，他的焦虑情绪得到有效缓解，能够放松心态，重新集中精力投入工作，生活也恢复了往日的平静和安宁 。（二）不良反应：不容忽视的隐忧 然而，精神药物在带来疗效的同时，也可能引发一系列不良反应，犹如阳光背后的阴影，需要我们高度重视。 锥体外系反应是精神药物常见的不良反应之一，尤其在传统抗精神病药物的使用中较为突出。患者可能会出现帕金森综合征样表现，如肌肉震颤、僵硬、运动迟缓等，严重影响患者的日常活动能力。例如患者小赵，在服用氟哌啶醇治疗精神分裂症过程中，逐渐出现手部不自主震颤，行走时步伐变得缓慢而僵硬，面部表情也变得呆板，这些症状不仅给小赵的身体带来痛苦，还让他在心理上产生自卑和焦虑情绪，影响了他的社交和生活 。 代谢综合征也是精神药物可能引发的重要不良反应。一些抗精神病药物，如奥氮平，容易导致患者体重增加，血糖、血脂代谢异常，增加患糖尿病、心血管疾病的风险 。患者小钱在服用奥氮平治疗后，体重在短短几个月内增加了 15 公斤，同时血糖和血脂水平也明显升高，这让他面临着一系列健康风险，需要额外进行饮食控制和运动锻炼来维持身体健康，增加了治疗的复杂性和患者的负担 。 此外，精神药物还可能引发其他不良反应，如嗜睡、口干、便秘、性功能障碍等，这些不良反应虽然程度可能不同，但都会在一定程度上影响患者的生活质量和治疗依从性。例如患者小孙在服用抗抑郁药物后出现嗜睡症状，白天总是昏昏欲睡，工作效率大幅下降，这让他对治疗产生抵触情绪，影响了治疗的顺利进行 。 在临床实践中，对精神药物不良反应的监测和管理至关重要。医生需要密切关注患者在用药过程中的身体反应，定期进行相关检查，如血常规、肝肾功能、血糖、血脂等，及时发现并处理不良反应 。对于出现严重不良反应的患者，可能需要调整药物剂量或更换药物，以确保治疗的安全性和有效性 。临床面临的挑战与困境（一）治疗时长的迷茫 在精神疾病的治疗中，当患者从急性发作中逐渐康复，病情趋于稳定后，抗精神病药最佳维持治疗时长却难以确定，这成为临床治疗中的一大难题。在目前的临床实践里，考虑到复发对患者生活的重大影响，为了保险起见，很多患者即便不是终生用药，也会持续服药相当长的时间。然而，长期用药并非毫无弊端，很多患者虽然没有了症状，但却受到诸多药物副作用如体重增加、代谢紊乱的困扰，这些副作用不仅会缩短患者的预期寿命，也会影响生活质量 。此时，长期用药预防复发究竟 “值不值” 也成了医患共同面临的困惑。Correll 等在回顾证据后发现，来自随机双盲对照研究的、支持 2 - 3 年后继续用药预防复发的证据很少。尽管一些自然观察研究的确支持更长时间的维持治疗，但这些研究设计的内在局限性意味着问题并没有真正得到解决，而临床指南也并非定论 。为回答这一关键问题，我们迫切需要开展时间更长、规模更大的随机对照研究，以明确最佳治疗时长，为临床治疗提供更可靠的依据。（二）疾病异质性的困扰 精神分裂症等精神疾病在神经生物学机制、临床表现、病程及治疗应答等方面均存在显著的异质性 。从神经生物学机制来看，不同患者大脑中的神经递质系统、神经环路等可能存在差异，导致发病机制各不相同 。在临床表现上，有的患者以幻觉、妄想等阳性症状为主，有的则以情感淡漠、社交退缩等阴性症状更为突出，还有患者伴有严重的认知障碍 。病程方面，部分患者呈急性发作，治疗后恢复较好；而有的患者则病情迁延不愈，反复发作，逐渐走向慢性化 。在治疗应答上，同样的药物和治疗方案，不同患者的反应大相径庭，有的患者疗效显著，而有的患者却几乎没有效果，甚至出现不良反应 。这种异质性给治疗带来了极大的难题，医生难以制定统一有效的治疗方案，也增加了预测治疗效果和疾病预后的难度 。例如，部分精神分裂症患者的难治性很可能是临床意义最重要的异质性表现，针对其病理生理学、诊断及临床管理的争论始终不曾停止 。大约三分之一的精神分裂症患者被视为难治性，而大约 15% 的患者从疾病发作起即表现为难治 。并且，目前我们也没有办法准确确定，哪些患者能够从抗精神病药治疗中获益 。（三）用药体验的不佳 临床研究及实践均表明，抗精神病药对阳性症状的疗效相对较好，但对阴性及认知症状的疗效仍不尽如人意 。认知症状与精神分裂症患者的功能不佳关系尤为密切，例如注意力不集中、记忆力下降、思维迟缓等认知问题，严重影响患者的学习、工作和社交能力，然而现有的治疗手段对此类症状却难以有效改善 。更令人担忧的是，还有证据显示，抗精神病药可能造成继发的阴性及认知症状 。比如，一些患者在使用抗精神病药后，原本的情感淡漠、社交退缩等阴性症状可能会加重，认知功能也进一步下降，这使得患者的整体状态恶化 。简言之，使用抗精神病药对于患者而言可能是不愉快的，不仅疗效有限，还可能造成继发症状，进一步恶化患者的用药体验 。这也导致患者的依从性降低，很多患者因为无法忍受药物的副作用和不理想的疗效而自行停药，从而影响治疗效果，增加疾病复发的风险 。（四）病程改变的无力 现有抗精神病药存在一个明显的局限性，即它们只能缓解症状，起到 “治标” 的作用，并不能改变病程 。一般认为，纹状体突触前多巴胺功能异常推动了精神分裂症的发展，但目前所有的抗精神病药都作用于突触后 。因此，这些药物可以阻断多巴胺功能异常的一些不良后果，如减轻幻觉、妄想等症状，但并不能纠正多巴胺功能异常本身，长期治疗后仍是如此 。这也可以解释，为什么很多患者在停用抗精神病药后复发 。以精神分裂症为例，长期病程主要涉及复发及慢性恶化，而抗精神病药长期治疗并不能逆转精神分裂症本身慢性及进展性的病程 。2017 年发表的一项专家共识对现有文献进行了回顾，并得出结论：抗精神病药不会恶化精神分裂症病程，但也未发现此类药物可改善病程 。此外，除氯氮平外，其他抗精神病药均未能展现出降低精神分裂症死亡率及自杀风险的效应 。由此可见，研发能改变病程的药物已成为精神医学领域的迫切需求，只有从根本上改变疾病的发展进程，才能真正提高患者的治愈率和生活质量 。新药研发：黑暗中的曙光 尽管当前精神药物临床应用面临诸多挑战，但新药研发的赛道上从未停止探索的脚步，众多科研人员和医药企业正在积极投入，为精神疾病患者带来新的希望。 在新型抗抑郁药的研发领域，Supernus Pharmaceuticals 公司的 SPN - 820 备受关注。这是一种口服小分子药物，通过靶向大脑中的雷帕霉素复合物 1（mTORC1）来实现治疗效果，从而在细胞水平上增强突触功能 。在 2a 期临床试验中，它展现出了令人惊喜的效果，接受治疗的患者自杀意念显著减少了 80% 。在刚刚披露的数据中，研究团队考察了每三天一次服用 2400 毫克 SPN - 820 作为抗抑郁药物的辅助治疗的安全性和耐受性。这项研究共包含 40 名受试者，其中 38 名顺利完成了为期 10 天的治疗过程。新获得的数据表明，该药物的效果快速明显：在接受治疗 4 小时后，50.0% 的患者根据蒙哥马利阿斯伯格抑郁量表（MADRS）显示出应答（评分减少≥50%），35.0% 达到了 MADRS 缓解（评分≤10）。到第 10 天时，这一改善情况更加明显，分别达到 84.2% 和 63.2% 。目前，SPN - 820 正处于 2b 期临床试验阶段，未来的结果令人期待，若能成功上市，将为抑郁症患者，尤其是那些饱受自杀意念困扰的患者提供一种全新且有效的治疗选择 。 针对精神分裂症这一复杂的精神疾病，也有多种具有新作用机制的药物正在研发中，并在临床试验中取得了积极成果 。Karuna Therapeutics 公司的 KarXT（xanomeline - trospium）是一种口服、有潜力成为第一款非靶向多巴胺能与 5 - 羟色胺能路径，并具双重机制的新式药物 。它由 xanomeline 和 trospium chloride 两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用 。通过刺激毒蕈碱受体 M1 和 M4 受体，受体激动剂 xanomeline 可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物 trospium chloride 为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制 xanomeline 于外周神经中的副作用 。在关键的 EMERGENT - 2 临床 3 期试验中，KarXT 达成主要终点，与安慰剂相比，5 周后，KarXT 组的阳性和阴性症状量表总分，与基线相比显著降低 9.6 分（p<0.0001），患者在阳性与阴性症状上也显示有统计学意义的下降 。KarXT 也展现良好的耐受性，不良反应与之前在精神分裂患者中的试验结果一致，总体停止疗程比率在 KarXT 与安慰剂组分别为 25% 与 21% 。2024 年 9 月，KarXT 获得美国 FDA 批准，用于治疗成人精神分裂症，这是精神分裂症领域数十年来首个新型药物，也是首款获批治疗精神分裂症的毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂 。 绿叶制药集团的 LY03020 同样前景可期，它是基于绿叶制药新分子实体 / 新治疗实体技术平台开发的创新药物，具有独特的双靶点作用机制，是全球首个同时针对痕量胺相关受体 1（TAAR1）和 5 - 羟色胺 2C 受体（5 - HT2CR）的激动剂 。TAAR1 受体在调节多巴胺系统方面发挥重要作用，而 5 - HT2CR 受体则与调节 5 - 羟色胺系统相关，这两个受体的双重激活有望协同改善精神分裂症的多种症状 。临床前研究结果显示，LY03020 在动物模型中可显著改善精神分裂症的阳性症状（如幻觉、妄想等）、阴性症状（如情感淡漠、社交退缩等）以及认知障碍，且未见明显的锥体外系症状（EPS）和体重增加、糖脂代谢异常等代谢综合征风险 。这表明 LY03020 在有效改善精神分裂症症状的同时，具有良好的安全性，有望克服现有抗精神病药物的一些局限性 。目前，LY03020 已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的许可开展临床试验，在中国也已进入临床阶段，正在进行相关临床试验以评估其在中国患者中的安全性和有效性 。 这些正在研发中的新型精神药物，虽然还面临着诸多不确定性，如临床试验的进一步验证、上市审批等环节，但它们的出现无疑为精神疾病治疗领域注入了新的活力。科研人员们不断探索新的作用机制，致力于开发出疗效更显著、副作用更小的药物，为广大精神疾病患者带来康复的希望 。相信在不久的将来，随着这些新药的不断研发和上市，精神疾病患者将迎来更多有效的治疗选择，他们的生活质量也将得到显著提高 。未来可期：精神药物的明天 精神药物在临床应用中发挥着关键作用，从最初的偶然发现到如今的不断创新，为无数精神疾病患者带来了康复的希望 。然而，我们也必须正视当前面临的诸多挑战，如治疗时长难以确定、疾病异质性导致治疗困难、用药体验不佳以及现有药物无法改变病程等问题，这些都制约着精神疾病治疗水平的进一步提升 。 令人欣慰的是，新药研发的进展为我们带来了曙光。像 SPN - 820、KarXT、LY03020 等新型药物，在临床试验中展现出了独特的优势和潜力，它们代表着精神药物研发的新方向，有望克服现有药物的局限性，为患者提供更有效、更安全的治疗选择 。 展望未来，精神药物的研发将朝着更加精准、个性化的方向发展。科研人员将深入探索精神疾病的发病机制，寻找更多有效的药物靶点，开发出针对不同患者群体、不同症状的精准治疗药物 。同时，随着科技的不断进步，如人工智能、基因编辑技术等在药物研发中的应用，将加速新药研发的进程，提高研发效率，降低研发成本 。我们期待在不久的将来，能有更多疗效显著、副作用小的精神药物问世，彻底改变精神疾病的治疗格局，让患者能够摆脱疾病的困扰，重新回归正常生活 。 精神药物的发展历程是人类与精神疾病不懈斗争的历史，虽然当前仍面临挑战，但我们有理由相信，在全社会的共同关注和支持下，通过科研人员、医护人员以及医药企业的共同努力，精神药物的明天将更加美好，精神疾病患者也将迎来更多的希望和光明 。让我们携手期待那一天的到来，为精神健康事业的发展贡献自己的力量 。