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▎药明康德内容团队编辑  编者按：在药物研发领域，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation）技术近年来快速发展，正在开创现代药物研发的新篇章。这项技术能够针对传统小分子抑制剂或抗体药物难以靶向的蛋白发挥作用，让过去被视为“不可成药”的靶点变得可及，可靶向的疾病机制和适应症范围也得到了显著扩展。 作为全球靶向蛋白降解领域的CRDMO赋能平台，药明康德多年来通过布局相关前沿技术和能力，深度赋能靶向蛋白降解的新药研发，助力科学成果向疗法的转化。在今天的这篇文章中，药明康德内容团队将带领读者深入了解蛋白降解技术在2024年的11项突破性进展，包括PROTAC和分子胶的前沿研究进展，以及一系列极具潜力的创新技术平台。在这些重磅成果中，或许就蕴藏着疾病治疗瓶颈的下一个突破口。 PROTAC&分子胶：攻克“不可成药”靶点 20世纪80年代，科学家首次发现了泛素-蛋白酶体系统在细胞内的关键作用。基于对这一蛋白降解系统的深入理解，2001年，耶鲁大学的Craig Crews教授等人率先设计出了利用泛素来降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，以下简称PROTAC）技术，为靶向蛋白降解开启了新的方向。 PROTAC分子是一种双功能分子——一端与需要降解的致病蛋白特异性结合，另一端则可以募集E3泛素连接酶。这样，目标蛋白与泛素连接酶之间搭起一座“桥梁”，由此给目标蛋白打上泛素标签，使其能够被蛋白酶体识别并降解。 最近10年，PROTAC技术迎来了迅速发展。作为PROTAC先驱之一，Crews教授在2013年创立了首家PROTAC疗法公司Arvinas。2016年，Arvinas公司便选择药明康德作为合作伙伴并持续合作至今。在那个PROTAC技术刚刚起步的时期，药明康德已经开始布局，搭建了一体化赋能平台。如今，Arvinas公司旗下靶向降解雌激素受体的ARV-471正处于临床3期研发阶段，用于治疗ER+/HER2-乳腺癌，其结果预计在2025年第一季度公布。一旦成功，ARV-471将有望成为PROTAC领域的首款获批疗法。此外，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的蛋白降解剂ARV-766，也在2024年4月授权诺华合作开发。目前，全球范围内已有约50款PROTAC临床管线正在积极推进中。据CHPI分析师预计，PROTAC药物最早可能在2025年迎来首次批准。 在临床试验如火如荼的同时，科学家们也在过去的一年赋予了PROTAC疗法新的应用潜力。在一篇《科学》[1]论文中，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）与英国邓迪大学的科学家让PROTAC分子获得了靶向降解多种KRAS蛋白的能力。KRAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一，也曾是著名的“不可成药靶点”。在这项研究中，名为ACBI3的PROTAC分子可降解并灭活17种常见KRAS突变体中的13种，且降解效力大大提升，有望带来通用型癌症疗法。 除了PROTAC外，分子胶（molecular glue）是另一项较为成熟的靶向蛋白降解剂策略。分子胶是一类单价小分子，可以将两个原本没有相互作用的蛋白拉到一起，比如增强目标蛋白和E3泛素连接酶之间的亲和力，从而诱导目标蛋白的泛素化。 根据《科学》[2]2024年7月发表的一篇论文，诺华生物医学研究（Novartis Biomedical Research）的科学家开发了一款靶向降解转录因子WIZ的分子胶蛋白降解剂。WIZ是胎儿血红蛋白HbF表达的抑制因子，没有传统小分子药物的结合口袋，是典型的不可成药蛋白。通过分子胶降解WIZ，可以为镰刀型细胞贫血症带来创新口服疗法的希望。 无论是对于PROTAC还是分子胶药物，用于靶向蛋白降解的E3泛素连接酶都至关重要。在一篇《自然》[3]论文中，加拿大多伦多大学的研究团队不仅发现了数种超强E3泛素连接酶，还发现一些参与蛋白质降解早期步骤的E2偶联酶也可用于靶向蛋白降解，有潜力成为药物开发的新方向。 值得一提的是，邓迪大学的研究团队还通过预印本网站报告了关于E3泛素连接酶的另一项创新[4]。现有的大部分PROTAC分子是将靶点蛋白与E3泛素连接酶CRBN或VHL连接，而这项研究带来的三价PROTAC分子则能够同时与CRBN和VHL结合，将两种E3泛素连接酶都募集到靶点蛋白的附近，提供更为迅速和高效的蛋白降解。 7项新型靶向蛋白降解技术 PROTAC技术和分子胶药物拉开了靶向蛋白降解药物设计的序幕。在最近几年，更多新型靶向蛋白降解技术诞生并走向临床试验，为药物设计注入新的活力。 其中，根据不同的溶酶体降解途径，诞生了溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）和自噬靶向嵌合体（AUTAC）；通过连接具有不同功能的蛋白，去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）、核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）、磷酸酶招募嵌合体（PHORC）和磷酸化诱导嵌合体（PHIC）等已经成为靶向蛋白降解的新生力量。Crews教授也基于新一代的调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）技术，成立了Halda Therapeutics公司。 在靶向蛋白降解技术百花齐放的今天，药明康德生物学平台跟随科学、产业发展和客户需求，在短时间内相继发展出AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC与PHIC等超过十种异双功能分子技术平台，为超过150个客户合成了超过15.8万个复杂的化合物，提供了超过70个临床前候选化合物，包括已经进入3期临床的分子。Crews教授创建的Halda Therapeutics公司在成立之初，同样选择与药明康德合作，并在关键新药即将进入临床开发阶段时进一步扩大了与药明康德的合作范畴。 2024年，多个全新的靶点蛋白降解策略通过研究论文进入我们的视线。这些有着不同作用机制的技术中，或许就有下一个靶点蛋白降解的热点方向。 分子内二价胶（IBG） 当PROTAC与分子胶的特性相结合，会发生什么？来自英国与奥地利的科研团队就基于这一思路，开发了一种新的靶向蛋白降解模式——分子内二价胶（IBG）。IBG分子通过顺式方式连接目标蛋白的两个相邻结构域，所造成的结构改变可以增强目标蛋白与E3泛素连接酶的表面互补性，从而实现高效的泛素化和降解。根据研究团队发表在《自然》[5]上的论文，IBG能实现具低皮摩尔效力的降解，有望开启新一代的靶向蛋白降解治疗模式。 TransTAC 在同一期《自然》[6]杂志上，还诞生了另一项靶向蛋白降解技术。丹娜-法伯癌症研究中心与哈佛大学医学院的周昕教授团队报开发了转铁蛋白受体靶向嵌合体（简称TransTAC）。TransTAC是一类双功能抗体，利用癌细胞表面表达上调的转铁蛋白受体1（TfR1）及其快速的内吞作用，诱导目标膜蛋白被带入细胞的溶酶体完成降解。小鼠模型的实验结果显示，TransTAC可靶向降解EGFR在内的多种膜蛋白，在癌症治疗中展现出巨大潜力。 TrimTAC 接下来的这项新技术，则是为多聚体蛋白的降解提供了潜在工具。在一项发表于《细胞》[7]的研究中，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院韩霆实验室与黄牛实验室发现，抗精神病药物乙酰丙嗪的代谢产物(S)-ACE-OH具有分子胶活性，可以诱导具有E3泛素连接酶活性的先天免疫受体TRIM21与核孔蛋白NUP98相互作用，引发核孔蛋白的降解。研究团队据此设计了基于TRIM21的新型PROTAC分子，命名为TrimTAC。由于TRIM21与多聚靶蛋白结合后才能激活其E3泛素连接酶的活性，TrimTAC不能降解单体蛋白，而是选择性降解多聚体蛋白，因此在蛋白质异常聚集导致的疾病，如自身免疫疾病、神经退行性疾病及癌症中有广阔的应用潜力。 ▲TrimTAC示意图（图片来源：参考资料[7]） pLYTAC 在细胞内，除了泛素-蛋白酶体系统外，溶酶体也是一条降解蛋白的途径。2023年的诺贝尔化学奖得主、斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授在2020年开发出了溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），通过内吞作用实现对膜蛋白或胞外蛋白的降解。不过，这种技术只能靶向有限的靶点。 2024年，Bertozzi教授与蛋白设计先驱、2024年诺贝尔化学奖得主David Baker教授联手在《自然》[8]发表论文，将内吞触发结合蛋白（EndoTag）与LYTAC偶联，构建出被称为蛋白LYTAC（pLYTAC）的双功能性分子，大大扩展了蛋白靶点范围。EndoTag通过与细胞膜表面的受体结合，促进内吞作用的发生。基于这一原理设计的pLYTAC，能够促进目标蛋白的内吞和降解。在概念验证实验中，pLYTAC能够有效降解EGFR、PD-L1与CTLA-4、胞外蛋白IgG等，展现出治疗神经退行性疾病、癌症与自身免疫性疾病的潜力。 FRTAC 美国威斯康星大学麦迪逊分校唐维平教授课题组在Nature Communications[9]杂志发表论文，提出了叶酸受体靶向嵌合体（Folate Receptor TArgeting Chimeras，FRTAC）。FRTAC由两部分组成，一部分为叶酸配体，与多种癌细胞表面过表达的叶酸受体结合；另一部分为抗体，可选择性靶向目标蛋白，如癌细胞中的EGFR、PD-L1等胞外癌症相关蛋白，将胞外可溶性蛋白递送至胞内，并通过溶酶体途径降解。 LYMTAC 同样是利用溶酶体降解途径，安进（Amgen）公司的科学家在预印本网站bioRxiv[10]上介绍了一种名为溶酶体膜靶向嵌合体（Lysosome Membrane Targeting Chimeras，LYMTAC）的小分子技术平台。这种双特异性小分子通过与半衰期很短的溶酶体膜蛋白结合，可以将目标蛋白拉到溶酶体中降解。即使靶点蛋白未被降解，将它们从细胞膜转移到溶酶体表面也能够阻断这些蛋白介导的信号传导。在概念验证实验中，研究人员成功用LYMTAC分子实现了KRAS突变体的降解。 DePLT 今天介绍的最后一项新技术，解决了靶向蛋白降解剂的递送难题。为了将药物更精准地递送到患病部位，并减少脱靶带来的安全问题，威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队利用工程化血小板创建了一种靶向蛋白降解平台——血小板降解剂（degrader platelets，DePLT）。血小板有在出血部位聚集并在激活后释放其表面和细胞内容物的特性，DePLT将目标蛋白的特异性配体与血小板中的热休克蛋白90（HSP90）通过共价结合的方式连接，在出血部位靶向耗竭胞内或胞外的目标蛋白，启动泛素-蛋白酶体系统和溶酶体途径分别降解胞内蛋白和胞外蛋白。根据研究团队发表在Nature Biotechnology[11]的论文，在术后乳腺癌小鼠模型中使用相应配体设计的DePLT，可有效降解细胞内BRD4或细胞外PD-L1，抑制癌症复发或转移。 CRDMO赋能，推动靶向蛋白降解研发 从PROTAC、分子胶再到在今年刚刚诞生的众多全新平台，如今的靶向蛋白降解技术正呈现出百花齐放的态势。2024年，PROTAC疗法正在向着获批的目标推进；此外，更多新兴靶向蛋白降解平台虽然起步较晚、尚处于早期研发阶段，但同样展现出了治疗潜力。 以最近几年刚刚出现在人们视野中的抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）为例，这项技术结合了PROTAC与抗体偶联药物（ADC）各自的优势，将单克隆抗体、连接子和靶向蛋白降解剂连接，能够有效提高药物靶向性和生物利用度。 目前，已有数款DAC候选药物进入临床试验阶段。其中，Orum Therapeutics公司的抗体-GSPT1降解剂ORM-5029成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤；此外，该公司开发的递送至CD33阳性肿瘤的ORM-6151同样处于1期临床试验阶段。 在方兴未艾的DAC领域，药明康德同样走在行业前列，通过全新的DAC能力平台为这类药物的研发赋能。Orum Therapeutics公司的总裁及首席执行官SJ Lee博士就在一次专访中谈到：“与药明康德的合作使得先导化合物优化周期缩短了几天，大大加快了药物发现工作。” 从PROTAC到DAC，药明康德持续为靶向蛋白降解药物的研发作出贡献，助力全球合作伙伴加速将创新疗法造福病患。公开数据显示，自2021年起，药明康德在靶向蛋白降解领域的全球市场客户覆盖率达到66%。凭借独特的CRDMO模式，药明康德为客户提供从研究（R）、开发（D）、到商业化生产（M）的一体化全流程服务：R（研究）环节使得药明康德能够立于产业最上游，从前沿进展中捕捉创新分子机遇；而D+M（开发+生产）能力又意味着能从上至下打通产业全链条，实现“端到端”的助力，提高新药研发的速度、效率和成功率，并降低研发成本。 我们期待，从这些靶向蛋白降解的研发方向中，将孵育出破解“不可成药”的创新疗法，造福全球更广泛的患者。 参考资料： [1] Johannes Popow et al., Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adm8684 [2] Ting et al., (2024). A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction. Science, DOI: 10.1126/science.adk6129 [3] Poirson, J., Cho, H., Dhillon, A. et al. Proteome-scale discovery of protein degradation and stabilization effectors. Nature 628, 878–886 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07224-3 [4] Leveraging dual-ligase recruitment to enhance degradation via a heterotrivalent PROTAC. Retrieved August 22, 2024, from https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/66c3cbf2f3f4b0529060b729 [5] Zhang, D., Duque-Jimenez, J., Facchinetti, F. et al. Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07947-3 [6] Huang et al., (2024). Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals. 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Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02495-7 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~