PA-1010

春分之日，昼夜共长；人间向暖，万物向阳。在这特别的日子，北京君科华元医药科技有限公司研发的全球首创肝靶向恩替卡韦—MBT-1316的Ib期临床试验启动会顺利召开，君科华元在征服乙肝的征途上迈出新的一步。MBT-1316是君科华元利用ProTide技术打造的恩替卡韦肝靶向新药，曾经获得北京市科委“G20工程医药产业创新研发”项目资助，在刚刚结束的第二届“未来之星”生物医药创新成果转化项目大赛中荣获“生物医药组”二等奖。ProTide技术是迄今为止最成功的核苷类药物的靶向给药技术。这是一项产出了包括索磷布韦、瑞德西韦和丙酚替诺福韦在内的多个抗病毒重磅新药的技术。其中，全球首个丙肝治愈药物索磷布韦实现了人类治愈丙肝的革命性突破，上市第一年其全球销售额便超过100亿美元，成为名副其实的“超级重磅炸弹”；全球首个小分子新冠治疗药物瑞德西韦，在新冠肺炎爆发后的第5个月，即获得美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权（EUA），用于治疗疑似或确诊新冠肺炎的重症患者，包括成年人和儿童，当年实现销售收入28亿美元，2021年增至56亿美元。全球首个肝靶向替诺福韦-丙酚替诺福韦(TAF)治疗乙肝的有效剂量仅有一代替诺福韦（TDF）的1/10，其降低骨密度和肾功的副作用显著低于TDF。恩替卡韦是我国临床应用最多的抗乙肝药物，年销售额最高达50亿元。临床前研究结果显示，在国际公认的土拨鼠乙肝模型中，恩替卡韦是已知（包括已上市和在研品种）最强的功能性治愈药物之一；临床研究结果表明，恩替卡韦是停药后病毒反弹率最低的抗乙肝药物，停药后6个月的反弹率只有13%，而TDF反弹率高达 74%。作为核苷类似物，恩替卡韦需要经过三次磷酸化，才能转化为三磷酸恩替卡韦的活性形式，单磷酸化是其中的限速步骤。由于临床剂量小，磷酸化效率低，恩替卡韦的功能性治愈作用在临床上未能达到充分发挥。肝靶向给药是乙肝创新药物研发的重要方向，在小分子核苷类药物和核酸类药物的研发中均取得了重大突破。研发进展最快的核酸类药物JNJ-3989和GSK-836均为偶联了GalNAc的肝靶向偶合物，GSK-836是首个进入III期临床的核酸类药物。GS-9620、GS-9688及APR002均为肝靶向TLR激动剂，可以选择性地在肝脏靶组织中激活免疫反应，诱导干扰素、促炎细胞因子和趋化因子的产生，发挥抗乙肝作用。已经成功上市的TAF、艾米替诺福韦，进入注册阶段的帕拉德福韦，以及进入临床研究阶段的海普诺韦、PA1010、NCO-048等均为替诺福韦类的肝靶向药物，其肝靶向的效果主要是为了降低骨密度降低和肾功能损伤的副作用。为了最大限度地发挥恩替卡韦的功能性治愈作用，北京君科华元医药科技有限公司利用ProTide技术对恩替卡韦进行改造，研发了单磷酸恩替卡韦的肝靶向前药MBT-1316，突破了单磷酸化的限速步骤；通过肝脏的靶向吸收、靶向活化、靶向蓄积，在不增加恩替卡韦系统暴露、以保证安全性的前提下，极大提高肝脏靶器官中三磷酸恩替卡韦活性分子的浓度，从而提高疗效。由北京首都医科大学附属友谊医院完成的MBT-1316片健康受试者3个剂量组的临床试验结果显示，MBT-1316吸收良好，转化完全，Cmax和AUC具有较好的剂量相关性，未见与药物相关的副作用。1mg剂量（约与0.5mg恩替卡韦等摩尔）的MBT-1316片给药后，MBT-1316原型的Cmax和AUC分别只有主要代谢产物的4.8%和1.44%, 转化效率远远高于利用相同技术研发的索磷布韦、TAF和ATI-2173，极大限度地避免了前药原型转化不完全所致的安全性风险。MBT-1316片 Ib期临床试验为一项多中心、随机、开放、阳性药对照、剂量递增的临床研究，将评价MBT-1316片在慢性乙型肝炎患者中单次及多次给药的安全性、耐受性、药效学及药代动力学特征。试验由首都医科大学附属北京友谊医院牵头，主要研究者是我国乙肝领域知名专家贾继东教授和乙肝新药临床药理学专家董瑞华教授。贾继东教授，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心教授、主任医师；首都医科大学肝硬化与门脉高压诊疗及研究中心主任。贾教授是中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员，中华医学会肝病学分会主任委员（2006－2012），亚太地区肝病学会主席（APASL 2009－2010），国际肝病学会主席（IASL 2013-2016），中国肝炎防治基金会副理事长（2010-2020），先后担任Hepatol Int、Liver Int、 JGH、 JCTH、《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》及《肝脏》等国内外杂志的副主编及共同主编。董瑞华教授，药理学博士，研究员，硕导，北京友谊医院研究型病房主任。董博士主要从事药物临床试验和临床药理学方向研究。中华医学会肝病学分会临床流行病学与循证医学协作组委员，中国药理学会临床药理学专业委员会委员，中国药理学会药物临床试验专业委员会委员，中国毒理学会临床毒理专业委员会委员，中国药师协会临床试验用药品管理工作委员会委员，北京药理学会药物代谢专委会委员，北京药理学会精准药学专业委员会委员。公司创始人和MBT-1316发明人仲伯华教授坚持肝靶向创新药物的研发30余年，历任国家药典委员会第八、九、十届委员，江苏康缘药业股份有限公司独立董事；作为主要完成人研发的肝靶向治疗药物“乳糖化白蛋白－单磷酸阿糖腺苷偶合物”被列入《国家级化学药品开发指南》，并获得军队科技进步二等奖；作为第一发明人研发的PD创新药物左旋盐酸去甲基苯环壬酯为全球首个进入临床的M4选择性拮抗剂。关于肝病新药联盟肝病新药联盟，作为一个聚焦脂肪肝、乙型肝炎、肝硬化和肝癌四大疾病领域新药研发的行业组织，汇聚了研发、医疗、服务、投资、监管、咨询等相关行业的机构和专业人士，通过分享信息、举办会议、培训等活动促进会员、行业同仁之间的交流、合作以及联盟与海内外监管机构、药企、研究机构、同类组织之间的互动、合作，提升中国肝病新药研发的整体水平，最终推动、加快更多肝病新药的研发、上市，惠及中国及全球的患者。欢迎欣赏肝病新药联盟前沿论坛！点击在看，共济新药研发浪潮