作者: Suzuki, Yo ; Inoshita, Ayako ; Ishimizu, Erina ; Sata, Naoko ; Yoshikawa, Akihisa ; Kasai, Takatoshi ; Nakamura, Masahiro ; Matsumoto, Fumihiko ; Naito, Ryo ; Suda, Shoko

PURPOSE:

Allergic rhinitis (AR) is associated with obstructive sleep apnea (OSA) and nasal obstruction causes decreased adherence to continuous positive airway pressure (CPAP). The purpose is to evaluate the effects of antiallergic agents on CPAP adherence and sleep quality.

METHODS:

A longitudinal study was made of patients who use CPAP for OSA and treated with antiallergy agents for spring pollinosis. We compared the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Epworth Sleepiness Scale (ESS), nasal symptoms scores (NSS), and data from CPAP before and after treatment. Then, we classified the subjects into two groups based on the baseline PSQI score: one group without a decreased sleep quality (PSQI < 6) and the other group with decreased sleep quality (PSQI ≥ 6).

RESULTS:

Of 28 subjects enrolled, 13 had good sleep quality and 15 had poor sleep quality. PSQI showed significant improvements after medication (p = 0.046). ESS showed no significant differences after AR medication (p = 0.565). Significant improvement was observed after the prescription of antiallergy agents in all items of NSS (sneezing, p < 0.05; rhinorrhea, p < 0.01; nasal obstruction, p < 0.01; QOL, p < 0.01). The percentage of days with CPAP use more than 4 h increased significantly after the administration of rhinitis medication (p = 0.022). In the intragroup comparisons of PSQI ≥ 6 group, PSQI decreased significantly (p < 0.05). For the NSS in intragroup comparisons of PSQI ≥ 6 group, all parameters showed significant improvement (sneezing, p = 0.016; rhinorrhea, p = 0.005; nasal obstruction, p < 0.005; QOL, p < 0.005).

CONCLUSION:

The use of antiallergy agents can improve CPAP adherence and sleep quality in patients with OSA on CPAP.

2023-06-01·The American journal of emergency medicine

Subarachnoid hemorrhage following wasp stings

作者: Li, He ; Wen, Jing ; Wu, Xian-Rong ; Zhou, Jian-Lin ; Chen, Bo

Three days after being stung by wasps in a rural area, a 60-year-old man was admitted to the emergency department with headaches. The physical examination showed that the patient was conscious, had moderate pain, had four head and back stings with local edema and erythema around the wounds, and had a stiff neck. Brain computed tomography upon admission revealed no abnormalities. Following lumbar puncture, the patient was diagnosed with subarachnoid hemorrhage (SAH) induced by wasp stings. No obvious aneurysms were found by either computed tomography angiography or three-dimensional rotational angiography. He received symptomatic treatment including antiallergy medication (chlorpheniramine and intravenous hydrocortisone), nimodipine for possible vasospasm, fluid infusion, and mannitol for intracranial pressure reduction and was discharged on the 14th day. This case of wasp sting-induced SAH is being reported to improve doctors' diagnostic abilities when encountering patients with wasp stings. It is important for emergency physicians to be aware that patients stung by wasps may develop rare complications such as SAH. Hymenoptera-induced SAH is an example of such a case.

2023-04-01·Contact lens & anterior eye : the journal of the British Contact Lens Association

Estimates of dry eye disease in Saudi Arabia based on a short questionnaire of prevalence, symptoms, and risk factors: The Twaiq Mountain Eye Study I

Article

作者: Allam, Khalid H ; Radwan, Mohammed A ; Alshammeri, Saleh ; Sweeney, Laura E ; Alkhaldi, Saleh A

PURPOSE:

To estimate the prevalence and associated risk factors of dry eye disease (DED) among the citizens of Saudi Arabia.

METHODS:

A cross-sectional prevalence survey was administered to 4066 healthy adults from the five main regions of Saudi Arabia. Initial estimates of the prevalence and associated risk factors of DED were calculated for the general population and then stratified by demographic characteristics such as age, sex, and location. DED was assessed by a short, validated dry-eye questionnaire.

RESULTS:

The overall prevalence of DED was 49.5 % (n = 2016), including 33.1 % (n = 1347) of participants who reported a previous DED diagnosis and 16.4 % (n = 669) who reported severe symptoms; 14.7 % reported severe symptoms and a previous DED diagnosis (n = 598). The DED prevalence among men was 49.8 % (n = 1005) compared with 50.2 % (n = 1011) for women. The multivariate model analysis confirmed the increased prevalence of DED in women (OR 1.48; 95 % CI 1.30-1.88), those ≥60 years of age (OR 1.99; 95 % CI 1.60-2.81), those who had undergone refractive surgery (OR 1.79; 95 % CI 1.50-2.59), those having undergone acne treatment (OR 1.51; 95 % CI 1.34-1.97), contact lens wearers (OR 1.77; 95 % CI 1.40-2.48), those having taken antiallergy drugs (OR 2.23; 95 % CI 1.55-2.78) or antidepressants (OR 1.60; 95 % CI 1.14-2.44), and those who reported computer use of >6 h per day (OR 1.66; 95 % CI 1.41-2.52).

CONCLUSION:

Dry eye is a common disease among the Saudi Arabian population. Prevalence is found to be high and vary significantly across the country. DED could be attributed to dry weather, low annual rainfall, low humidity, widespread use of air conditioners, air pollution, high temperature, and exposure to sunlight.

项与 CGP-51901 相关的新闻（医药）

2022-12-23

·生物制品圈

以疫苗为例，回顾加速纯化工艺开发的最新策略进展：DoE 和建模

疫苗的安全性要求非常高，因为它们是用于健康人的。因此，疫苗开发既耗时又非常昂贵。缩短上市时间对于制药公司来说是关键，可以挽救生命，并节省金钱。因此，需要系统的、通用的和有效的工艺开发策略来缩短开发时间并增强对工艺的理解。高通量技术极大地增加了与工艺相关的有用数据量，结合统计和机械建模，新的高通量工艺开发(HTPD) 方法不断发展。引入基于模型的 HTPD 可以更快、更广泛地筛选条件，并进一步增加知识。基于模型的 HTPD 对于层析法尤其重要，而后者是获得高纯度的关键分离技术。本综述将介绍生物制药行业中使用的下游工艺开发策略和工具，重点关注疫苗纯化工艺。随后将根据实验工作和理解，对高通量工艺开发和其它组合方法进行讨论和比较。在不断增长的信息海洋中，新型建模工具和人工智能(AI) 对于发现数据背后的模式并因此获得更深入的工艺理解变得越来越重要。下游工艺开发方法工艺开发的总体目标是设计最佳的纯化工艺，通过以最小的成本和时间，努力实现纯度目标，同时遵守所有法规要求。目前，疫苗开发主要采用基于DoE 的方法，但它也可以受益于更先进的、基于模型的工艺开发方法，这些方法已经用于其它生物制药领域，例如mAb 的纯化。图 3 显示了两种类型的工艺开发方法，基于 DoE 的方法和基于建模的方法。在下文中，将简要介绍工艺开发方法。图3. 两种不同工艺开发方法概述。左:实验设计(DoE)方法，基于统计工具进行实验，并通过统计分析评估结果。这种方法通常应用于生物制药行业。右:基于模型的工艺开发方法，通过有针对性的实验确定模型输入参数，如等温线参数和柱参数。在执行优化之前，必须对模型进行验证。实验驱动的下游工艺开发一次一个因素（OFAT）和实验设计（DOE）一次一个因素 (OFAT) 是一种更传统的方法，其中一个因素在一系列实验期间发生变化，而其它因素保持不变。在这种方法中，因素之间的依赖关系被忽略了，因此发现最优值相当困难且效率很低。出于这个原因，十多年前，生物制药行业转向基于统计的DoE 方法来设计和分析实验，从而通过减少实验获得更多有价值的信息。经典的DoE 方法是因子设计。对所有可能的因素组合进行实验，目的是确定每个因素的影响以及因素之间的相互作用对响应的影响。对经典DoE 筛选的改进是确定性筛选设计，它估计曲率效应并能够将对响应具有显著影响的因素与具有可忽略不计影响的因素区分开来。提供三级多因素设计的其它方法是Box-Behnken 或中心复合设计。Hibbert D.B.深入介绍了最常用的 DoE 方法，重点是层析。现在有各种DoE 软件，如 Design-Expert、Modde 和JMP，但其它统计软件，如 R、SPSS 和各种Python 软件包，也可用于 DoE 目的。针对建模目的的数据获取另一种实验策略是确定作为机械或物理模型输入的参数。机械模型的使用已在几十年前建立，如今已被化学工业广泛采用，其中一些工艺甚至完全在计算机上设计。直到最近，生物制药和疫苗行业才在其工艺开发中启动了这一策略，其中主要挑战通常是复杂的进样混合物，其中包含目的产品（例如抗原）以及数千种蛋白质和杂质。这可能就是为什么机械建模和参数采集尚未被广泛采用的原因，因为几乎不可能通过实验确定和模拟数千种蛋白质和杂质。然而，HTE使确定模型参数非常值得，即使对于更复杂的混合物。值得注意的是，经过验证的模型增加了对工艺的理解，并能够优化计算机中的工艺，从而节省时间、材料和成本。对于层析目的，由于这是蛋白质亚单位疫苗中的主要纯化技术，描述组分与固相结合行为的吸附等温线参数至关重要。吸附平衡的实验测定是建立等温线参数所必需的，可以通过批量吸附实验、正面分析、等度洗脱或线性梯度洗脱或利用逆技术获取，通过调整某些参数来最小化实验和模拟洗脱曲线之间的差异。除了等温线测定外，还必须获得层析柱和填料的特性才能获得经过验证的模型，但是这些更容易获得。高通量筛选大约二十年前，液体处理站 (LHS) 的引入加速了实验的执行，也称为高通量实验（THE）或高通量筛选（HTS）。由于自动化、微型化和并行化，创建大型数据集变得可行，同时允许更短的时间内使用更少的样本量和资源。自动化的另一个好处是降低了可变性，并提供卓越的精度。如今，LHS已成为学术界和工业界广泛应用的技术，可显著缩短工艺开发时间。由于LHS 允许筛选更多条件，因此为纯化工艺找到最佳条件更为可行。除了系统的好处之外，文献也报道了一些缺点。例如，LHS在准确模拟工艺柱的液流分布方面存在局限性。HTS 需要对有效的实验设计有高度的理解，以便最佳地利用系统，因此它更像是一种工具，而不是一种单独的方法。专业知识驱动的下游工艺开发一般经验经验法则、现有工艺的可用知识和经验是设计新生产工艺的专业知识或启发式方法的基础。专业见解很容易应用，并且可以通过消除结果不太理想的单元操作的组合来加速工艺设计。Asenjo等人开发了一个专注于下游蛋白质工艺的专业系统；该软件使用由通用工艺设计（启发式）专业知识组成的数据库来支持和加速选择一系列单元操作的决策。一些手册也广泛地概述了一般设计启发式。大多数疫苗纯化工艺也基于启发式方法，例如从哺乳动物细胞培养中纯化甲型肝炎病毒，其中第一步涉及低成本阴离子交换层析法，以捕获产物并去除大量杂质，下游工艺的最后步骤是使用尺寸排阻层析法的精纯和脱盐步骤。一个几乎完全基于知识的一般示例是平台工艺，将在下一段中更详细地解释。平台工艺平台工艺可用作“模板”，利用预先建立的一系列单元操作，针对特定类型的分子设计整个纯化序列。平台说明提供了每个单元操作的操作条件的详细信息，对应于整个纯化流程。关键优势之一是减少了类似分子的工艺开发时间、相关监管和资源要求，从而降低了上市时间和验证工作。此外，平台文件不仅可以在不同部门之间共享和匹配，还可以在不同的生产站点之间共享和匹配，成为一个无关站点的工艺。平台工艺方法最适合具有相似特征、继而相似纯化步骤的生物制药。例如，mAb的定义相对明确，平台工艺可用于为新的mAb 异构体建立类似的纯化流程。有关工艺相关污染物的详细信息，例如HCP 和相应细胞培养的其它杂质，即 CHO 和杂交瘤细胞，是已知的。纯化步骤的顺序包括Protein A 层析、低 pH 病毒灭活、IEX层析精纯步骤、除病毒过滤以及超滤/洗滤。只需对纯化工艺条件进行微小更改即可确定新的 mAb 异构体的纯化工艺。平台方法的其它潜在适用候选产品可能是 pDNA 疫苗和流感疫苗，其均具有相似的特性和纯化步骤。然而，mAb的性质相对相似，而蛋白质亚单位疫苗的表观差异很大，使得纯化工艺更加难以标准化。基于模型的下游工艺开发在工艺工程中，模型发挥着重要作用，它们旨在以抽象的数学形式表示一个真实的系统。Bézivin和 Gerbé 将模型定义为“以预期目标构建的系统的简化。该模型应该能够代替实际系统回答问题”。与工艺工程相关的预期目标可以是控制、模拟、设计、监控或优化。根据目标，可能有不同的模型适用。模型有助于理解复杂的问题，并且如果模型能够充分表示建模系统的目标特征，则可以提供潜在的解决方案。使用给定的一组参数运行模型即为模拟，是一种运行虚拟实验的廉价且安全的方法。因此，可以减少和/或更有效地设计实验室中的实验次数，从而减少时间和材料消耗。尽管使用模型听起来很有吸引力且很有前景，但开发能够实现预期目的的合理模型需要时间、精力和知识。此外，该领域缺乏能够开发、维护科学和工程软件的人员。在不久的将来，预计会有更多的工艺工程师或科学家会熟悉建模，因为现在大多数技术相关研究都提供编程和数据处理课程。为了建立一个模型，两个主要资源是必不可少的，即工艺知识，转化为自然规律，以及从真实系统中获得的数据的收集。在工艺工程中，可以区分第一原理、机械或知识驱动模型和数据驱动或经验模型，分别称为透明白盒模型和不太透明的黑盒模型。两者的组合称为混合半参数模型。表 1概述了主要优点和缺点。数据驱动的模型数据驱动或经验模型试图根据预定义设计空间内的观察实验来描述输入-输出关系，例如人工神经网络 (ANN)、统计和回归模型。生物制药行业经常使用统计模型，通过使用DoE 和适当的统计数据分析方法（例如响应面方法(RSM)）执行一组预定义的实验，或者通过使用现有数据集进行多元数据分析。RSM 是一个众所周知的经验模型，它描述了DoE 内不同测试因素之间的响应关系，并生成了一个描述数学关系的模型。该统计（黑盒）模型仅观察因素与响应的相关性，而没有获得对估计参数的基本机械（物理化学）理解。通过一阶和二阶多项式利用DoE 和回归分析，可以估计最佳输入组合。然而，将数据拟合到二阶多项式是RSM 的一个主要缺点，因为通常并非系统内的所有曲率都可以用二阶多项式来描述。DoE与经验模型相结合已广泛应用于生物制药行业和学术界的下游纯化工艺设计。有研究人员使用DoE 和线性回归模型研究了高盐溶液对 RNA 沉淀和 pDNA 回收的影响。最近，Chiang等人利用 DoE，评估了在从单柱操作切换到多柱操作时，层析参数对病毒清除的影响。数据驱动模型的一个主要限制是它们仅在测量变量的定义区域内有效，并且只能预测该区域内的变量，这使得外推通常非常不准确。此外，可以提取的工艺知识很少，因为参数通常只是相关性。另一方面，与机械建模相比，数据驱动建模不需要提前了解工艺，并且耗时更少。机械建模机械、第一原理的或知识驱动的模型试图根据有关工艺的知识来描述工艺或系统中发生的内部机制和现象。这些模型由物料和/或能量平衡以及传输和热力学现象组成，并具有固定的结构，这意味着参数可能具有物理解释。模型参数由实验数据或物理相关性估计。纯化过程中发生的物理过程可以转化为数学模拟模型。一个经过验证的机械模型允许在计算机中探索各种条件，因此能够有效地获得最佳操作条件。层析柱内发生的现象在文献中有很好的描述，Ruthven已经深入介绍了动力学和吸附过程。动力学或速率模型在实践中最常见，包括分散因素，如传质和分散效应，以及平衡因素，如吸附等温线、离子解离和分子间缔合。三个最突出的动力学模型是集中动力学模型、集中孔隙模型和一般速率模型，它们按复杂程度排列。这些模型的主要区别在于覆盖孔隙扩散效应的程度。然而，其适用于所有力学模型，等温线参数至关重要，如前文所述，其中存在许多结合模型，例如线性、Langmuir、空间质量作用和混合模式。层析模型的使用范围从工艺合成、优化和控制到放大、填料选择和稳健性研究。进一步的步骤是模拟集成式层析和其它调节步骤的组合，以找到最佳整体纯化工艺。目前已有多种层析机械模型的商业化软件可供使用，例如：GoSilico（Cytivia子公司，正式名称为ChromX）、Aspen Chromatography、DelftChrom、CADET和ChromaTech。用于吸附实验的计算机替代方法已经研究了几年。分子动力学模拟试图在详细的原子水平上描述填料-蛋白质之间的相互作用。定量构效关系 (QSAR) 将分子特性与经验模型相结合，以发现保留行为和蛋白质表面特性之间的相关性。这种分子模型可用于预测蛋白质在填料上的保留行为，以减少工艺开发时间。然而，通常需要关于每个成分的详细信息，例如氨基酸序列或晶体结构，并且还需要大量的实验。与数据驱动模型相比，机械模型可以探索更宽范围甚至超出观察到的测量结果的条件，具有更高的外推能力。这有助于工艺理解，符合QbD 倡议，尽管机械建模也需要物理理解。基于知识的模型的主要缺点是它们的复杂性，因此与数据驱动模型相比需要更多的开发时间。混合（半参数）建模混合（半参数）建模将参数（即基于第一原理、机械和知识的模型）与非参数（即数据驱动模型）相结合，以消除个别方法的缺点并充分利用两者。Von Stosch等人广泛回顾了混合半参数建模框架和生物化学工程中有关过程监测、控制、优化、模型缩减和放大的各种应用。参数和非参数模型可以串联或并联配置，具体取决于模型的范围。当机械（白盒）模型性能有限或不够准确时，通常建议使用并行模式，并且添加非参数（黑盒）模型可能会改善评估，如图4c。串行方法通常用于通过使用非参数模型确定参数来降低机械模型的复杂性，如图4a，或者当机械模型的结果作为非参数模型的输入时，如图4b。图4. 混合建模配置，白盒表示机械/第一原理模型，黑盒表示数据驱动模型。串行方法 (A, B) 和并行方法(C)。混合建模的有用性在于它能够经济高效地解决复杂问题并开发模型。除了获得更广泛的工艺理解外，其它优点还包括优化的模型精度、透明度和外推特性。然而，挑战在于了解以何种方式可以组合不同类型的模型来开发混合模型。因此，需要对数据驱动模型和机械模型有透彻的了解，以及获取正确数据的知识。混合建模越来越受到工业界和学术界的关注，并且似乎是克服数据驱动和机械模型缺陷的一种很有前途的方法。原文：D.Keulen, G.Geldhof, O.L.Bussy, et al., Recent advances to accelerate purification process development: a review with a focus on vaccines. Journal of Chromatography A, 2022, https://doi.org/10.1016/j.chroma.2022.463195.

疫苗

2022-12-22

·药时代

抗癌明日之星：多肽药物偶联物（Peptide Drug Conjugate）

点击欣赏推介会全程——优秀BD是怎样炼成的？请点击左下方【阅读原文】报名！1靶向治疗：抗癌药物愿景长期以来，心血管疾病是全球中年人死亡的主要原因。这种情况最近在高收入国家发生了变化，现在癌症导致的死亡人数是心血管疾病的两倍。2018 年，癌症导致全球 960 万人死亡，1810 万新病例被诊断出来。女性最常发生的癌症是乳腺癌，而男性最常见的是前列腺癌。在过去的 60 年里，化疗仍然是癌症治疗的标志。在这种方法中，系统性地使用高细胞毒性药物。然而，这些化疗药物也会影响高增殖率的健康细胞，如肠上皮细胞。这种外周毒性是化疗经常发生副作用的原因。不良反应的发生在很大程度上取决于患者和应用的化疗药物。这不仅适用于化学治疗剂，而且适用于全身给药而不具有任何选择性的任何治疗剂分子。减少副作用的一种可能性是放弃全身给药的药物，只对受影响的组织局部应用伤害肿瘤的治疗。这种愿景催化了放疗的产生，但即便辐射可以针对局部的癌细胞，但使用的剂量可以造成照射区域内的所有细胞受到影响。尽管如此，放射治疗仍然是一种重要的治愈性治疗方式，超过 50% 的患者受益于这种治疗。尽管放射疗法经常与手术和化学疗法结合使用以增加抗肿瘤效果，但长期癌症幸存者发生第二次恶性肿瘤的风险更高，因为放射线也会损害健康组织的遗传物质。出于这种考虑，递送的药物剂量必须尽可能地低，以防止过量剂量对健康组织造成伤害。然而又必须首先满足有效消除癌细胞的前提。这看上去有些像一个投鼠忌器的难解矛盾。在过去的几十年里，人们一直心心念念着癌症的靶向治疗，并且开发了多种方法来提高肿瘤细胞的辐射敏感性。毫无疑问，所有这些方法都需要施用药物，并且选择性地寻找癌细胞。可以通过瞄准癌症的生化特征，促进选择性治疗药物的递送。例如癌细胞经常过度表达细胞表面蛋白，这些蛋白结合不同的配体，允许靶向肿瘤细胞。肿瘤细胞的凋亡诱导剂，一旦与靶向肿瘤细胞的配体分子通过合理的手段结合在一起，理论上就有可能实现癌症的靶向治疗。尽管这个概念似乎很简单，但实现起来却相当复杂，如今仍然具有极强的挑战性。原则上，可以实现选择性给药的所有偶联物均由三个模块组成（图 1）。第一个成分是载体 (carrier)，它负责肿瘤靶向。除了适体（aptamer）之外，小分子和生物制剂（例如多肽、蛋白质和抗体）也可以充当载体角色。第二个成分是药物本身 (载荷, payload)，它可以诱导多种生物学功能，但在癌症治疗的背景下，主要使用细胞毒性分子或放射性核素 (radionuclide)。第三个模块 (手臂，linker) 链接前两者。视载荷特性可使用可裂解或不可裂解的手臂，以实现受控药物释放。图1. 受体靶向药物偶联物的结构示意图。药物偶联物由三个模块组成：有效载荷、手臂和载体（图片来源：Frontiers in Chemistry）。2载体载体，也称为肿瘤归巢剂（tumor-homing agent），这个名称形象地比喻了将载荷引入肿瘤细胞的化合物。小分子、适体和多糖都可以充当这种引路者的角色。单克隆抗体 (mAb) 已发展成为增长最快的药物类别，在过去几年中有 30 多种 mAb 获得批准，100 多种 mAb 处于临床开发阶段。很多抗体药物偶联物 (ADC) 也已获得FDA和EMA 的监管批准。它们都与细胞表面受体如 CD22、CD30、CD33 或人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 结合，这些受体与 ADC 一起内化。在溶酶体中ADC 降解后，附着的细胞毒性有效载荷被释放并产生药效。尽管这些偶联物上市并证明了这种方法的可行性，但抗体存在严重的局限性。大多数 mAb它们体量太大而无法有效扩散到肿瘤细胞之中。除此之外，单克隆抗体可能产生免疫原性。此外，mAb 成本非常高昂。大多数单克隆抗体这些缺点可以通过使用更小的多肽等生物分子弥补。事实上，多肽作为多肽-药物偶联物 (PDC) 的载体分子具有几个优点。合成方式简明直接且有很高的扩大能力。多肽的化学修饰可以提高它的亲和力。此外，多肽可被蛋白水解酶快速降解，并通过肝脏和肾脏从血液循环中快速清除。多肽通常被认为是安全的，因为它们具有低免疫原性并产生无毒代谢物。此外，相对于抗体来说，低分子量的多肽可以实现对组织的有效渗透，从而产生更好的抗肿瘤效果。PDC 中使用的肽可分为两类：细胞穿透肽 (cell-penetrating peptides，CPPs) 和细胞靶向肽 (cell-targeting peptides，CTPs)。CPPs 跨细胞膜的摄取机制尚未完全清楚。由于细胞特异性低，CPPs 的广泛应用受到限制。相比之下，CTP 是更为理想的载体分子，它们具有与 mAb 相同的能力。它们以高亲和力结合肿瘤细胞表面过度表达的受体，但却不受单克隆抗体缺点的不利影响。3肿瘤治疗中的多肽受体靶标开发高效抗癌药物过程中面临的重大挑战之一，在于如何选择性地将药物输送到肿瘤部位，而不影响健康组织。细胞表面受体在靶向癌症治疗方法中备受关注，因为它们提供了允许选择性肿瘤靶向的所需特性（表 1）。表1. 常见肿瘤细胞靶向受体4手臂很多手臂技术被尝试应用于PDC，具体选择取决于PDC的作用机制。手臂必须在循环中表现出稳定性，以防止药物过早地以及非特异性释放。载荷提前释放是 PDC 关注的一个重点，因为提前释放细胞毒素而产生的体内积累会导致危险，甚至产生致命的副作用。同样重要的是要考虑手臂在体内代谢过程中的命运，以及由此产生的产物的毒性。与 ADC 一样，用于 PDC 的手臂分为可切割的或不可切割的。可切割手臂的降解可以是酶介导或者化学介导的。而不可切割的手臂不会被环境刺激降解，例如 pH 值、谷胱甘肽 (GSH) 或肿瘤微环境中发现的酶的变化。可裂解手臂包括酸裂解、二硫键可还原裂解。图2显示了PDC常用的手臂裂解方式，包括腙的酸解（产生醛/酮与肼，安全性上似乎要打一个大大的问号）、二硫键还原为硫醇、偶氮还原为胺、酯的酶解（酯酶作用产生羧酸与醇）、氨基甲酸酯酶解（CYP450与酯酶）为异氰酸酯和醇，前者会水解为胺与二氧化碳、酰胺酶解（蛋白酶）为羧酸与胺。图2. PDC的手臂结构与裂解方式。（图片来源：Frontiers in Chemistry）5药物载荷研发人员开发了一系列细胞毒性药物，希望在治疗癌症的过程中实现它们的疗效。但令人壮志难酬的是，这些细胞毒性药物大多都不具备靶向肿瘤细胞的选择性，对健康细胞造成伤害并导致严重的副作用，因而药代学特性难以令人满意。靶向治疗提供了一种重新利用药物（drug repurposing）的方法。多肽载体的浮出水面也让研究者看见了靶向治疗的曙光。当细胞毒素以恰好的方式结合多肽载体时，因为它的精准递送，可以显著降低细胞毒素的剂量。选择的细胞毒性有效载荷通常具有低 IC50，通常在纳摩尔范围内。 PDC 中使用的有效载荷示例包括阿霉素(Doxorubicin，亦称多柔比星)、紫杉醇（taxol）、柔红霉素（Daunorubicin，亦称道诺霉素）、吉西他滨（Gemcitabine）和美登素（mertansine，亦称美登新）4（图 3）。图3. 几种PDC中使用的细胞毒素分子结构。（图片来源：Chem. Soc. Rev.）细胞毒性有效载荷也可以包括放射性核素，比如FDA 批准的 177Lu-dotatate （图 4）。177Lu-dotatate 用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），是第一个 FDA批准的 PDC。在这个PDC中扮演归巢肽角色的多肽是生长抑素（somatostain），它通过酰胺与DOTA（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸）手臂链接，另一端, DOTA手臂与细胞毒性放射治疗剂 177Lu 偶联。177Lu-dotatate IV 给药，每 8 周一次，通常共4个周期治疗。图4：PDC药物177Lu-dotatate化学结构与组成部分示意图（图片来源：Chem. Soc. Rev.）PDC 不仅限于用作治疗剂，而是广泛用作显像剂，例如FDA 批准含有放射性核素的 PDC：111In-DTPA-Octreotide (OctreoscanTM), 它用于治疗神经内分泌肿瘤。然而研究表明，OctreoscanTM对肿瘤消退的影响比较有限，因此，它退而求其次地主要用于了诊断目的。相比之下，177Lu-dotatate具有更大的治疗潜力。放射性核素可以通过各种扫描技术，以精确定位的方式对肿瘤进行成像。5 归巢多肽结合物的使用可以实现选择性地结合受体而几乎不产生异位靶向。为了将显像剂嵌合到多肽分子中，研究人员经常经常使用双功能螯合剂，其中DOTA 和DTPA （二亚乙基三胺五乙酸）最受青睐（图5）。PDC 显然是一种多功能策略，不仅可用于运输载荷药物，也可以递送显像剂以识别肿瘤位置或确定肿瘤进展。图5. 双螯合剂DOTA与DPTA化学结构。6总结尽管目前FDA只批准了两款PDC药物（不包括诊断试剂）：177Lu-dotatate (lutathera®) 和melflufen flufenamide （Pepaxto®）(后者已被从美国市场撤回)。但有很多PDC目前处于临床或前临床阶段。根据 InsightAce Analytic 的最新研究，预计 2022-2030 年期间，全球肽-药物偶联物 (PDC) 市场的复合年增长率将达到 13.7%。按地区划分，北美以最大的份额主导着全球肽-药物偶联物 (PDC) 市场。PDC药物肿瘤穿透性强，生产成本低，免疫原性低。与其他偶联药物相比，PDC药物具有更广泛的产业基础和临床价值。随着相关技术问题的解决和配套技术的突破，PDC药物也将成为未来十年的研发和投资热点。更多创新生物制药公司将加入这场竞赛，使PDC药物的快速发展，造福更多的患者。[1] Vhora, I. et al. Receptor-targeted drug delivery: current perspective and challenges. Ther.Deliv. 2014, 5, 1007–1024. [2] Carrasco-Triguero, M. et al. Immunogenicity assays for antibody-drug conjugates: case study with adotrastuzumab emtansine. Bioanalysis. 2013, 5, 1007–1023. [3] Vhora, I. et al. Receptor-targeted drug delivery: current perspective and challenges. Ther.Deliv. 2014, 5, 1007–1024. [4] E. I. et al. G. Mez+o and A. G. Tzakos, On the design principles of peptide–drug conjugates for targeted drug delivery to the malignant tumor site. Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 930–954. [5]Hoppenz, et al., Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Front. Chem. 2020, 8, 571. [6] Olivier, T. Et al. The approval and withdrawal of melphalan flufenamide (melflufen): Implications for the state of the FDA. Translational Oncology. 2022, 18, 101374. 封面图来源：123rf推荐阅读第四届“健康中国思南峰会”在沪召开：数字化转型推动医疗健康产业变革【重磅录像】颜宁：“AI在结构生物学中的未达之地”二期临床刚成功，股票就大涨，看了这款mRNA癌症疫苗，我悟了……武田60亿美元买的药，其实是AI设计的干货 | 如何成为一名优秀的BD？这啥CAR-T啊？刚做完一期临床，就卖了40多亿美元...推荐阅读资本寒冬里，我们一起重温王健博士解读的「新药研发投融资之春夏秋冬四季」！沙利文发布：中国首个白血病领域CAR-T产品NDA受理，掀起商业化新浪潮我们在冬天里欢聚，一起讲述春天的故事！——第二届中国新药领袖闭门交流会成功举办！第四届“健康中国思南峰会”在沪召开：数字化转型推动医疗健康产业变革【重磅录像】颜宁：“AI在结构生物学中的未达之地”首款！FDA批准辉凌制药治疗膀胱癌全新基因疗法二期临床刚成功，股票就大涨，看了这款mRNA癌症疫苗，我悟了……动力学+铁死亡：深势科技首次公开RiDymo™平台管线应用进展武田60亿美元买的药，其实是AI设计的？重磅预告！【药时代奖学金】即将闪亮登场！药时代BD高阶研讨会火热报名中！

放射疗法

2022-11-15

·PRNewswire

Coeptis Therapeutics Holdings to Ring the Nasdaq Stock Market Opening Bell

WEXFORD, Pa., Nov. 15, 2022 /PRNewswire/ -- Coeptis Therapeutics Holdings, Inc. (NASDAQ: COEP), a biopharmaceutical company developing innovative cell therapy platforms for cancer, today announced that President, Chairman and CEO Dave Mehalick and other members of the management team will ring the Nasdaq Opening Bell on Wednesday, Nov. 16, 2022. The Opening Bell ceremony will be broadcast live starting at 9:15 a.m. Eastern Time from the Nasdaq MarketSite Tower in New York City. To view the broadcast, please visit: or . "This is an exciting time for Coeptis, and it is an honor to ring the Nasdaq Opening Bell to celebrate the completion of our business combination with Bull Horn Holdings Corp. and the listing of our stock on the Nasdaq Global Market," Mr. Mehalick said. "With our business combination complete, the team at Coeptis is focused on our goal of becoming a leader in the development of next generation cell therapy technologies for cancer by advancing the development of our SNAP-CAR platform and our cell therapy program targeting CD38-related cancers." In addition to SNAP-CAR, Coeptis is also focused on advancing a cell therapy technology (CD38-GEAR-NK) and an in vitro diagnostic (CD38-Diagnostic) targeting CD38-related cancers, which Coeptis is developing with VyGen-Bio and leading medical researchers at the Karolinska Institutet. CD38-GEAR-NK is designed to protect CD38+ natural killer (NK) cells from destruction by anti-CD38 monoclonal antibodies (mAbs), while CD38-Diagnostic is an in vitro diagnostic tool being developed to help identify cancer patients who may be appropriate candidates for anti-CD38 mAb therapy. About Coeptis Therapeutics Holdings, Inc. Coeptis Therapeutics Holdings, Inc., together with its subsidiaries including Coeptis Therapeutics, Inc. and Coeptis Pharmaceuticals, Inc., (collectively "Coeptis"), is a biopharmaceutical company developing innovative cell therapy platforms for cancer that have the potential to disrupt conventional treatment paradigms and improve patient outcomes. Coeptis' product portfolio and rights are highlighted by a universal, multi-antigen CAR T technology licensed from the University of Pittsburgh (SNAP-CAR), and a cell therapy technology (CD38-GEAR-NK) and an in vitro diagnostic (CD38-Diagnostic) targeting CD38-related cancers, which Coeptis is developing with VyGen-Bio and leading medical researchers at the Karolinska Institutet. Coeptis' business model is designed around maximizing the value of its current product portfolio and rights through in-license agreements, out-license agreements, and co-development relationships, as well as entering into strategic partnerships to expand its product rights and offerings, specifically those targeting cancer. The Company is headquartered in Wexford, PA. For more information on Coeptis visit . Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements  This press release and statements of our management made in connection therewith contain or may contain "forward-looking statements" (as defined in Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended, and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended). Forward-looking statements include statements concerning our plans, objectives, goals, strategies, future events or performance, and underlying assumptions, and other statements that are other than statements of historical facts. When we use words such as "may," "will," "intend," "should," "believe," "expect," "anticipate," "project," "estimate" or similar expressions that do not relate solely to historical matters, we are making forward-looking statements. Forward-looking statements are not a guarantee of future performance and involve significant risks and uncertainties that may cause the actual results to differ materially and perhaps substantially from our expectations discussed in the forward-looking statements. Factors that may cause such differences include but are not limited to: (1) the inability to maintain the listing of the Company's securities on the Nasdaq Global Market following the business combination; (2) the risk that the business combination disrupts current plans and operations of Company as a result of the consummation of the business combination; (3) the inability to recognize the anticipated benefits of the business combination, which may be affected by, among other things, competition, the ability of the Company to grow and manage growth economically and hire and retain key employees; (4) the risks that the Company's products in development fail clinical trials or are not approved by the U.S. Food and Drug Administration or other applicable regulatory authorities; (5) costs related to the business combination; (6) changes in applicable laws or regulations; (7) the possibility that the Company may be adversely affected by other economic, business, and/or competitive factors; and (8) the impact of the global COVID-19 pandemic on any of the foregoing risks and other risks and uncertainties identified in the Company's filings with the Securities and Exchange Commission (the "SEC"). The foregoing list of factors is not exclusive. All forward-looking statements are subject to significant uncertainties and risks including, but not limited, to those risks contained or to be contained in reports and other filings filed by the Company with the SEC. For these reasons, among others, investors are cautioned not to place undue reliance upon any forward-looking statements in this press release. Additional factors are discussed in the Company's filings made or to be made with the SEC, which are available for review at . We undertake no obligation to publicly revise these forward-looking statements to reflect events or circumstances that arise after the date hereof unless required by applicable laws, regulations, or rules. CONTACTS Coeptis Therapeutics Investors Tiberend Strategic Advisors, Inc. Jon Nugent 205-566-3026 [email protected] Media David Schemelia 609-468-9325 [email protected] Bill Borden 732-910-1620 [email protected] SOURCE Coeptis Therapeutics

细胞疗法免疫疗法

100 项与 CGP-51901 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
哮喘	临床2期	美国	Tanox, Inc.	-
哮喘	临床2期	英国	-	-
哮喘	临床2期	-	Novartis Pharma AG	-
季节性过敏性鼻炎	临床2期	美国	Tanox, Inc.	-
季节性过敏性鼻炎	临床2期	-	Novartis Pharma AG	-