ASO-1(Isis Pharmaceuticals)

自2019年新冠大流行以来，因疫苗预防和控制传染病的快速有效性，其迅速成为一级市场、二级市场的关注热点。近些年，随着相关疫苗政策法规的颁布、以mRNA技术为代表的新兴技术出现以及消费者疫苗意识提高、需求上升，疫苗产业迎来快速发展期。尽管疫苗研发是一个高风险、高投入、高周期、高准入、高毛利的“五高”行业，其中充满了不确定性和竞争性，但仍有创新疫苗企业如雨后春笋般涌现。而随着疫苗产业一同爆火的，还有疫苗CXO赛道。成都济沧生物科技有限公司（以下简称“济沧生物”）便是一家初创CXO企业，致力于通过技术合作、技术咨询、共同开发等方式为全球疫苗研发企业提供一体化的预防性生物制品研发、临床试验及生产服务等全流程一站式CXO服务。立足于一支拥有丰富的研发生产及商业化运营经验的团队，济沧生物以高壁垒的技术和产品布局疫苗CXO赛道，在不到2年时间里完成了技术服务、佐剂、疫苗原液三大业务板块布局。最为重要的是，公司搭建了5大核心技术平台，可为企业提供4大解决方案。深耕生物医药行业近20年的团队2022年4月，4位志同道合的创业者在成都联合创立了济沧生物。其中，颜松博士是济沧生物创始人，一位在生物医药领域有将近20年丰富经验的创业者，他是西南交通大学生物化学与分子生物学硕士和美国亚利桑那大学管理博士。加入济沧生物前，他先后创立了璞润医疗、中领智能医疗等创新型高科技技术企业，并在其中担任董事长、总经理等要职，管理团队近百人，带领企业实现超亿元营业额总和，拥有丰富的团队管理和企业运营经验。此外，团队的另外3位成员同样拥有近20年疫苗研发、生产、销售经验。而在从业期间，他们发现，尽管20年来国内疫苗行业实现了跨越式发展，从常规疫苗供应短缺到目前完全能够满足预防接种需求，但是，疫苗行业企业依旧存在创新技术落后、上游原料研发基础薄弱、原料依赖进口等问题。因此，为了突破研发壁垒和垄断局面，4位成员组建团队，成立公司，大胆布局疫苗CXO赛道。历时一年多，团队完成了技术储备和产品线的布局，济沧生物应时而出。此外，济沧生物打造了一支在生物制品研发、生产、检验等方面拥有丰富经验的核心技术团队，并且其三名顾问团队成员皆从西南交通大学生命科学与工程学院走出。5大核心平台提供4大解决方案佐剂是疫苗研发中必不可少的原料，它是一种非特异性的免疫增强剂，其本身无免疫原性。当它与抗原混合注入机体后，能够增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫反应的类型。而理想的佐剂不仅能够增强免疫反应，还能使机体获得最佳的保护性免疫。在重组蛋白疫苗中，佐剂显得更加重要。因重组蛋白疫苗为亚单位疫苗，仅含具有免疫原性的蛋白，与减毒活疫苗或者灭活疫苗相比抗原纯度提升、副作用减少，但由于蛋白抗原的分子量变小导致疫苗的免疫原性降低，免疫反应持续时间较短。因此，添加佐剂是提高其免疫原性的方法之一。目前，仅有6款新型佐剂获FDA批准上市，且均为海外疫苗企业所产。国内大部分疫苗企业的佐剂来源受制于GSK、诺华等企业，佐剂面临着“卡脖子”问题。“加速创新产品上市，突破研发壁垒”是济沧生物的创立初衷之一，公司核心团队希望通过高效的研发体系及低成本的生产能力为市场带来高质量的佐剂产品以及药物研究、开发、生产等一站式CXO服务，以缩短企业临床周期，快速实现产业化。公司拥有一支具备丰富重组蛋白系统表达经验的团队，并具有实验条件智能优化的全自动蛋白纯化系统和细菌培养工艺开发技术。此外，公司搭建了一个1500+㎡P2生物实验室，其中净化面积600+㎡，涵盖各类生化实验室、理化实验室、发酵间、纯化间、综合实验室等十余个专用实验室，每个实验室均配备全方位专业器材设备。在此基础上，济沧生物构建了佐剂原料制备、高效抗原设计、工艺开发及放大等全生产链条，即一个全面的生物技术平台。公司目前拥有5大核心平台，分别是细菌性疫苗技术平台、病毒性疫苗技术平台、结合疫苗技术平台、基因重组蛋白技术平台以及新型疫苗佐剂技术平台。在核心平台支持下，公司坚持“质量第一，品质优先，精益求精”的原则，遵循GLP和GMP标准，根据客户要求为其提供高质量的重组蛋白定制开发服务以及完整可控的灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗（蛋白类疫苗及多糖类疫苗）、多联多价疫苗、基因工程疫苗及佐剂的临床前样品及临床I期、II期样品生产服务。而这具体可概括为4大解决方案：■ 疫苗佐剂技术解决方案目前，因技术和原料的限制，国内疫苗佐剂发展缓慢。以RSV疫苗为例，ASO1佐剂是增强其抗原免疫原性的重要物质，而ASO1是MPL和QS-21组成的复合佐剂。MPL通过TLR4受体激活固有免疫系统，QS-21则能激活巨噬细胞，它们同时作用于固有免疫系统，可刺激机体产生强烈免疫反应。但国内目前能够自主生产ASO1佐剂原料的企业较少，其来源多为进口。济沧生物能够按照GMP标准生产出样品纯度达95%以上、批间一致性好的QS-21，它可作为新型佐剂的理想原料，降低国内企业对国外原料的依赖性。此外，公司还生产配合疫苗递送的佐剂产品，其中，氢氧化铝佐剂和磷酸铝佐剂可有效吸附蛋白质抗原、形成沉淀，并且可与其他佐剂类型（如MPL）组合，促进实现平衡的Th1/Th2免疫应答。■ 人二倍体细胞病毒培养技术解决方案人二倍体细胞是目前国内外灭活病毒性疫苗的主要细胞基质，但人二倍体细胞传代比例和传代代次比较受限，不利于大规模细胞培养，并且培养周期长，导致该类疫苗研发周期长、产量低、稳定性差。而与传统人二倍体细胞培养方式不同，济沧生物采用发酵罐微载体大规模培养技术并提供全套生产技术，可将人二倍体细胞病毒培养平均研发周期缩短3年。以100L培养罐为例，每克微载体细胞浓度可达10×108个，每批次可以稳定生产10万+支狂犬病疫苗所需的人体二倍细胞基质。■ 多糖-蛋白结合技术解决方案白喉毒素无毒突变蛋白（CRM197蛋白）和破伤风类毒素（TT蛋白）是目前获批疫苗中常用的载体蛋白。与TT蛋白相比，CRM197蛋白无毒、不需要甲醛等化学试剂解毒，并且它可直接从培养物上清液中纯化，纯度高达90%，是TT蛋白的理想替代多糖结合蛋白。济沧生物能够提供具有良好安全性和稳定载体效应的CRM197蛋白。公司所做的血清抗体杀菌实验表明，其研制的ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（CRM197载体）接种小鼠的各群血清抗体阳转率>80%，均符合药典相关要求，且A、C群血清抗体免疫原性与现有的A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（TT载体）相比无统计学差异，而与其他CRM197载体相比，其各群血清抗体阳转率也无差异。■ 注册申报及咨询服务济沧生物能够为药企提供疫苗研发所需的专业工具化产品、中式工艺优化技术服务、样品检测、规范化申报服务等全流程一站式CXO服务，还包括生物制品厂房设计、生物制品质量管理体系建立、GMP自查等相关服务。除此之外，济沧生物还具备疫苗开发的服务能力。目前，利用现有的核心技术平台与团队优势，公司同时布局疫苗研发领域。创始人颜松博士表示，“我们团队不只是简单地提供佐剂原料以及临床申报等服务，而是希望通过核心平台攻克疫苗研发难关，进一步为客户带来技术和研发的赋能”。因此，结合自主研发的MPL、QS-21、CRM97等新型原料，济沧生物能够自主推进管线研发，为客户分别提供处于Ⅰ期和Ⅱ期临床试验阶段的在研疫苗产品。基于对全球新型原创疫苗产品的分析，公司差异化布局了7个在研管线。其中，Ⅰ期布局的产品包括重组带状疱疹疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗和RSV疫苗；Ⅱ期布局的产品包括重组B型脑膜炎疫苗、20价结合肺炎疫苗、成人肺结核疫苗以及ABCWY型脑膜炎疫苗。此外，根据公司发展状况，公司团队将灵活调整产品线，届时将自主研发疫苗产品并推进其至获批上市阶段。目前，济沧生物完成了重组带状疱疹疫苗和ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的临床前研究，并准备提交临床试验（IND）申请，预计于2024年获得批件。技术服务出海与疫苗研发齐头并进目前，济沧生物已完成数千万元天使轮融资，正在加速推进佐剂产品研发以及管线研发进程。未来，济沧生物将在推进国内CXO业务的基础上，进一步布局国外市场，促进技术服务出海。而在这过程中，济沧生物也在不断构筑自身的专利护城河。目前，公司的6项发明专利正在申请中。“长风破浪会有时，直挂云帆济沧海”。接下来，济沧生物将“乘长风、破巨浪”，继续搭建具有差异化优势的生物技术平台，同时，快速将重组带状疱疹疫苗和ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗等在研管线推向临床试验阶段，进一步为全球药企提供高质量的CXO服务。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台