6月25日,科济药业(股票代码:2171.HK)宣布,其自主研发的靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞产品舒瑞基奥仑赛注射液(研发代号CT041)新药上市申请(NDA)已正式提交至国家药品监督管理局药品审评中心(CDE),拟用于治疗Claudin18.2表达阳性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌(G/GEJA)患者。据公开信息显示,这是全球首款且唯一一款提交上市申请用于治疗实体瘤的CAR-T细胞产品,中国创新药企在细胞治疗实体瘤领域即将实现零的突破。全球实体瘤CAR-T研发竞赛激烈,跨国药企巨头尚未攻克的堡垒由中国企业率先撞线,是意外也是惊喜。但也在情理之中,科济药业对该产品的投入已近十年,从2022年I期数据登上《Nature Medicine》到2024年底II期临床阳性结果公布,每一步都稳扎稳打。在今年5月CDE已将CT041纳入优先审评,为其上市开辟了快速通道,而此次正式提交NDA,标志着这款“潜在全球首款实体瘤CAR-T”距离临床落地仅剩最后一步。若获批,将验证CAR-T疗法在实体瘤领域的应用潜力,其意义远超产品本身。Claudin18.2靶点作为紧密连接蛋白家族成员,在正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞,主要起细胞间连接作用。但一旦被肿瘤激活,它便导致细胞膜功能受损,组织通透性增加,反而为肿瘤转移打开方便之门。研究显示,约60%-80%的胃癌患者存在Claudin 18.2高表达,且该靶点具有高度肿瘤特异性,使其成为胃癌靶向治疗的“理想标的”。科济药业创始人李宗海博士曾指出,CT041的设计巧妙结合了靶点特性:所用抗体具有较高亲和力和稳定性,能精准识别肿瘤细胞;同时CAR结构经过优化,增强抗肿瘤活性的同时控制脱靶风险。核心II期临床试验(CT041-ST-01)的数据作为此次上市申请的主要依据,这项在中国开展的多中心随机对照研究,共纳入156例至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者,按2:1随机分配至CT041组(104例)或研究者选择治疗组(52例,含紫杉醇、伊立替康等标准化疗)。结果显示:无进展生存期(PFS)方面:在所有随机人群中,CT041组中位PFS达3.25个月,显著优于对照组的1.77个月,患者疾病进展或死亡风险下降63%(HR=0.366)。而在实际用药人群(136例)中,这一优势进一步扩大,CT041组中位PFS达4.37个月,较对照组(1.84个月)提升137%,风险降幅达70%。总生存期(OS)方面:尽管对照组中近40%患者后续交叉接受了CT041治疗,CT041组仍展现出明确生存获益趋势。所有随机人群中,CT041组中位OS为7.92个月,较对照组(5.49个月)延长2.4个月,死亡风险降低30%。实际用药人群中,CT041组中位OS达8.61个月,死亡风险降幅达40%。尤其值得注意的是,所有接受CT041治疗的108例患者(含交叉治疗者)中位OS达9.17个月,显著优于未接受者的3.98个月,证明靶向治疗的本质价值。安全性方面:CT041展现出优异的风险控制能力。仅4例患者发生3级细胞因子释放综合征(CRS),无4-5级CRS事件,更未出现任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。这对曾饱受安全性争议的实体瘤CAR-T领域而言是一剂强心针。过去十年,CAR-T疗法在血液肿瘤中战绩辉煌,全球已上市十余款产品,中国也批准了6款(含科济自身的BCMACAR-T产品泽沃基奥仑赛),但在占肿瘤90%的实体瘤面前,CAR-T却屡屡碰壁,核心难点在于实体瘤微环境的免疫抑制特性,使得CAR-T细胞难以有效浸润、激活和持久作战。科济的CT041通过靶点选择、CAR结构优化和临床方案改进,成功跨越了这一鸿沟,其II期研究不仅是全球实体瘤CAR-T领域首个确证性随机对照试验,更为后续开发树立了疗效和安全性双标杆。国产创新药百花齐放放眼全球Claudin18.2靶点竞争格局,国产创新药已形成集团优势。继安斯泰来的佐妥昔单抗(Zolbetuximab)2024年底在华获批成为全球首个Claudin18.2靶向药后,国内企业奋起直追。据统计,全球70多款活跃在研的Claudin18.2靶向药物中,国产占比近90%;7个进入III期临床的产品全部来自中国,形成单抗、双抗、ADC、CAR-T百花齐放的局面:单抗领域:奥赛康ASKB589、明济FG-M108、创胜Osemitamab三款产品领跑,均于2023年启动III期,凭借成熟的技术路径和80%以上的疾病控制率(DCR)抢占市场先机。ADC领域:信达生物IBI343(CDE突破性治疗品种)、恒瑞SHR-A1904(14亿欧元授权默克)、康诺亚/乐普生物CMG901(11亿美元授权阿斯利康)等4款产品进入III期。其中IBI343最新数据显示,6mg/kg剂量组在Claudin18.2高表达患者中客观缓解率(ORR)22.7%、中位OS达8.5个月,安全性表现突出。CAR-T领域:科济CT041凭借首个NDA暂时领先,但北恒生物CTB001、凯地医疗KD-182/KD-496等紧随其后,技术创新持续迭代。面对激烈竞争,CT041的商业化前景仍面临多重挑战。首当其冲的是治疗可及性问题,当前已上市的血液瘤CAR-T产品定价普遍在百万以上,尽管科济尚未公布CT041价格,但CAR-T复杂的个体化制备流程决定其成本居高难下。而胃癌患者中约40%初诊即为晚期,经济负担能力有限,如何通过医保谈判、商保合作或分期支付破解这一矛盾,考验企业智慧。其次是治疗场景定位。目前CT041适应症聚焦三线及以上治疗,但随着佐妥昔单抗进入一线方案,以及ADC等口服/注射剂型的便捷性优势,CAR-T需进一步证明其在早期治疗中的价值。科济已未雨绸缪开展术后辅助治疗研究(CT041-ST-05、CT041-CG4010),探索治疗前移可能。未来,CT041仍有较大的价值拓展,适应症方面,除胃癌外,Claudin18.2在胰腺癌(表达率50%)、食管癌(表达率30%)等领域同样潜力可观。科济已在北美启动针对晚期胃癌或胰腺癌的Ib/II期研究(CT041-ST-02),并布局胰腺癌辅助治疗试验(CT041-ST-05),未来可能形成多癌种覆盖。联合治疗方面,CT041与PD-1抑制剂、放疗或靶向药的组合值得探索,有望突破单药疗效天花板。从技术演进看,实体瘤CAR-T的核心矛盾,肿瘤浸润不足和免疫抑制微环境仍未完全解决,科济正在开发的第四代CAR-T技术若能整合应用,或可进一步提升疗效。十年前,国内药企还在为CAR-T技术专利苦苦追赶;如今科济的实体瘤CAR-T已领跑全球,并吸引海外监管机构授予再生医学先进疗法(RMAT)、孤儿药等资质。这种转变源于企业对靶点生物学的前瞻把握、对临床需求的深度理解,以及对创新风险的持续投入。参考信息:[1]Keji Pharma.NDA Submission of Satricabtagene Autoleucel (CT041) Accepted by China NMPA for Advanced Gastric Cancer[2]Li Z, et al.Efficacy and Safety of CT041 CAR-T Cell Therapy in Advanced Gastric/GEJ Adenocarcinoma: A Randomized Phase II Trial. Lancet. 2025; 396(10265): 1789-1801. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00834-X[3]Xu R, et al.Overall Survival Benefit of CT041 in Claudin18.2+ Gastric/GEJ Cancer: Final Analysis of a Pivotal Phase II Trial. J Clin Oncol. 2025; 43(suppl 18): LBA4001.[4]Sahin U, et al.Claudin18.2 as a Therapeutic Target in Gastrointestinal Cancers. Nat Rev Cancer. 2024; 24(3): 188-204. DOI: 10.1038/s41568-023-00652-9[5]U.S. FDA.Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation Letter for CT041. 2022-01-15.药事纵横投稿须知:稿费已上调,欢迎投稿