当"肿瘤"成为第一诊断，慌乱与迷茫常如潮水般涌来。但请相信，这并非命运的最终宣判。我们将带您重新认识这位"不速之客"：化疗不是洪水猛兽，靶向治疗藏着基因密码，免疫治疗正唤醒人体自愈力，而中医千年智慧始终为生命续航。肿瘤治疗早已不是非黑即白的战场，精准医学的显微镜下，每个病例都是独特的生命叙事。医患同心共筑防线，科学为伴贯穿防治，关注【方案发现】，让我们以科学为舟，穿越认知的迷雾海；以希望为帆，驶向健康的新航程。它悄悄生长、慢慢扎根一旦住进你的大脑往往难以彻底根除 …… “最近头有点疼，是不是长脑瘤了？”别慌，绝大多数头疼都与脑瘤无关。但如果你的头疼持续不退、逐渐加重，甚至伴随恶心、呕吐或突然的意识空白…… 那你可能需要了解一下胶质瘤。这种被医生视为顽固难治的肿瘤，一旦发生，便很难彻底清除。尤其是其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤（GBM），以5年生存率<10%、复发率近100%的特点，成为临床治疗的重大难题。大脑自身细胞的异常病变我们的大脑结构极其复杂，神经细胞负责思考与信号传递，胶质细胞则承担着为神经细胞提供营养、维持脑部环境稳定、清除代谢废物的重要作用。胶质瘤源于部分胶质细胞发生异常，不受控制地大量增殖，最终形成肿瘤。由于这些异常细胞原本就是大脑组织的一部分，因此清除难度极大 —— 过度切除容易损伤周围正常的脑组织。 “钉子户”也分三六九等并非所有胶质瘤的恶性程度都相同。世界卫生组织（WHO）根据恶性程度将其分为 I 到 IV 级，级别越高，恶性程度越高，治疗难度越大，患者生存期越短，复发速度也越快。 I 级良性程度较高，多见于儿童，生长速度极慢，若能通过手术完整切除，基本可实现治愈。 II 级低级别胶质瘤，多见于成年人，生长缓慢但持续进展。关键在于是否存在 IDH 突变，存在该突变的患者预后较好，无突变（野生型）的则更可能向高级别进展。 III 级间变性胶质瘤，恶性特征明显，细胞分裂活跃，恶性程度持续升高。 IV 级胶质母细胞瘤（GBM），是最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤，生长速度极快，血管丰富且常伴有坏死。它主要分为两种类型： IDH 野生型：占比 90% 以上，预后极差； IDH 突变型：相对少见，生存期相对更长，但仍属于恶性肿瘤。胶质瘤患者的生存期情况较为严峻不同级别之间差异显著低级别（I/II 级）预后相对较好，若手术能完整切除，尤其是存在 IDH 突变的患者，5 年生存率可达 60%-90% 以上，不少患者生存期能超过 10 年，但需警惕其向高级别进展的风险。高级别（III/IV 级）预后极差，尤其是 IV 级胶质母细胞瘤，在现有标准治疗（手术 + 放疗 + 化疗）下，中位生存期仅 14-16 个月左右，5 年生存率不足 10%，即 100 名患者中，5 年后存活者可能不足 10 人。这里有个关键因素手术切除程度直接影响预后资料显示实现大体全切除的患者中位生存期（14.53 个月）明显长于次全切除患者（10.44 个月）因此首次手术能否尽可能多地切除肿瘤组织对预后至关重要复发：难以避免的挑战如果说确诊是第一次打击，那么复发就是对患者和家属的二次考验。胶质瘤，尤其是高级别胶质瘤，复发几乎难以避免。这是因为肿瘤细胞已悄然浸润到周围的正常脑组织中，难以通过现有治疗手段彻底清除。低级别胶质瘤全切后复发率约 20%-30%，部分患者可能在 5-10 年后出现复发。高级别胶质瘤（以GBM为代表）复发率高达 90% 以上，很多患者在术后 6-11 个月内就会出现复发，且复发部位多集中在原手术区域边缘 2 厘米内。近100%的复发率是临床治疗中最棘手的问题目前的治疗主要以延缓病情进展为主尚未能实现彻底治愈早期信号：身体发出的预警胶质瘤的早期症状并不典型极易被忽视但仍会出现一些异常表现需提高警惕头号预警——头痛并非偶尔发作的普通头痛，而是持续性、逐渐加重的胀痛，尤其早晨起床时最为明显（夜间颅内压升高所致）。若头痛伴随恶心、呕吐，需进一步重视。常见症状 —— 癫痫对于低级别胶质瘤而言，癫痫是较为常见的症状，表现为突然抽搐、意识丧失，或短暂愣神、发呆、咂嘴等，这是大脑异常放电的信号。神经功能缺损症状肢体无力、麻木（运动或感觉区域受肿瘤影响）；语言表达困难或理解障碍（语言中枢受影响）；视力模糊、视野缺损（视觉中枢受影响）；性格改变、记忆力明显下降、情绪暴躁（额颞叶受影响）。头号预警——头痛并非偶尔发作的普通头痛，而是持续性、逐渐加重的胀痛，尤其早晨起床时最为明显（夜间颅内压升高所致）。若头痛伴随恶心、呕吐，需进一步重视。记住一个原则任何新出现的、持续存在且逐渐加重的神经系统症状都应及时就诊检查面对胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤，现代医学仍存在诸多局限。其高复发率、低生存率的特点，使其成为名副其实的 “大脑杀手”。但希望并非渺茫。更精准的手术技术、更新的放化疗方案、电场治疗、靶向治疗、免疫治疗等研究正在不断推进。早发现、早诊断、规范的综合治疗，仍是当前延长患者生命、提高生活质量的最优路径。你的大脑是宇宙中最精密的器官，务必善待它，重视它发出的每一次异常信号。那些持续不退的头痛、莫名的意识空白、肢体活动异常等表现，都可能是身体的求救信号。别硬扛，应及早就医，通过 CT 或 MRI 检查明确诊断，或许能在病情早期就控制住肿瘤的发展。毕竟，对于大脑这个人体的 “司令部”，再谨慎也不为过。好消息，工程化溶瘤病毒基因疗法招募脑胶质瘤患者免费治疗进行中工程化溶瘤病毒基因疗法以色列研究学者发现，胶质母细胞瘤的癌细胞由于本身防御系统存在缺陷，无法抵抗特定的病毒感染（正常细胞可以抵抗病毒感染），那么病毒就可以作为一个绝佳的“载体”，通过基因工程化处理，进入癌细胞中不断复制并从内部裂解癌细胞，使得原本无法被身体识别的癌细胞释放出特定的、被重新修饰的肿瘤抗原。使得患者原本对免疫治疗无效的“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，不断地训练患者内部自身的免疫系统，识别和攻击残留的癌细胞，达到一个长效和可持续性的治疗目标。胶质母细胞瘤治疗手段有限，患者预后极差，中位复发时间仅12个月，中位生存期不足20个月。目前，针对复发后的胶质母细胞瘤患者，中国脑胶质瘤诊疗规范及美国NCCN指南均优先推荐患者入组各类临床试验。溶瘤病毒JL15003注射液治疗复发胶质母细胞瘤的I期临床试验已经顺利结束，并获得国家药监局“突破性疗法”认证，同时，药监局同意进一步开展Ib/Ⅱ期临床试验。因此，自2025年8月起，由全国多家中心共同参与的溶瘤病毒JL15003注射液治疗复发胶质母细胞瘤的Ib/Ⅱ期临床试验正式启动，欢迎广大患者及家属咨询方案发现(扫描文章结尾二维码添加医学老师微信)了解。试验名称评估JL15003注射液治疗复发胶质母细胞瘤（rGBM）患者的安全性、有效性的Ib/Ⅱ期临床试验试验设计本研究为多中心、开放、按需给药试验设计临床研究方案编号 Jecho-15003-002 申办单位杰科（天津）生物医药有限公司样本量 Ib期计划 40例 Ⅱ期计划 50例，根据Ib期结果进行调整主要入选标准受试者必须满足以下所有入选标准才可入组本试验：年龄≥ 18周岁；幕上、复发胶质母细胞瘤，并在使用试验药物前，病理学确认复发【病灶要求增强MRI上肿瘤最大直径≤ 3cm】；病理诊断符合世界卫生组织（2021版）胶质母细胞瘤的标准；经标准治疗后或无法耐受标准治疗（术后放疗联合替莫唑胺同步和辅助化疗）出现进展或复发；可耐受瘤内/瘤腔内Ommaya囊导管植入；卡式评分（KPS）≥ 70分且预期生存期≥ 3个月；受试者需在试验药物首次给药前6个月至1周间，进行灭活脊髓灰质炎病毒疫苗加强免疫接种，给药前血液中和抗体效价检测达到1:8以上；能够接受脑部增强+平扫MRI检查；所有受试者及其伴侣从筛选至末次给药后90天内无生育计划且同意在试验期间采取有效的避孕措施；受试者自愿参加研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。主要排除标准对试验药物中的任何成分、造影剂马根维显或白蛋白过敏者；研究者判定为危及生命的脑疝综合征患者；合并严重或活动性疾病的患者；有丙种球蛋白缺乏病史者；脑干、小脑或脊髓有肿瘤性病变的患者；弥漫性室管膜下疾病患者；脑MRI提示手术后瘤腔与脑室相通者；肿瘤越过中线；曾因脊髓灰质炎病毒感染引起神经系统并发症者；患有恶化的类固醇肌病者（双侧近端肌无力逐渐进展及近端肌群萎缩史）；曾患有其它恶性肿瘤，当前需进行治疗的患者（除外经充分治疗的宫颈原位癌、皮肤基底细胞或鳞状细胞癌）；在首次使用试验药物前4周内或药物5个半衰期内（以较长时间为准）接受过抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、TTfield电场治疗、试验性试验药物等抗肿瘤治疗），且尚未从毒性反应中恢复者（恢复至CTCAE 5.0等级≤1级）（脱发除外，周围神经毒性可接受≤2级）；在试验药物给药前12周内曾接受放疗（不包含放射区域以外的进展性疾病进行的放疗）者；在试验药物给药前2周内，需每天使用高于5 mg地塞米松或等效剂量的其他激素进行系统治疗者（在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，可以使用吸入或局部用激素）；注：以上为主要入选、排除标准，最终入组标准由研究医生掌握合并用药禁止合并用药：在整个研究过程中，受试者禁止使用除试验药物以外的其他抗肿瘤药物，如替莫唑胺等。禁止活疫苗或减毒活疫苗接种，不含活病毒的季节性流感疫苗、灭活新冠疫苗。精准治疗，科学临床想免费参加上述脑胶质瘤溶瘤病毒疗法的患者，可以将末次出入院记录、近两次CT报告、最新肝肾功血常规、确诊病理/免疫组化、基因检测、传染项心电图、体能视频等提交至方案发现医学部审核（文章最下方扫描二维码添加医学老师微信）。入组成功后，可以在患者所在地三甲医院免费治疗，终身免费使用最前沿的抗癌药物和抗癌技术。

免疫疗法

2025-11-24

·大医编

2025 SNO年会：全球首创四靶点 CAR-T 攻坚儿童脑肿瘤，1 期临床解锁治疗新可能

感谢关注 THANKS FOR HAVING YOU ALL THE WAY 2025年美国神经肿瘤学会年会（SNO）于11月19-23日在夏威夷火奴鲁鲁如期启幕，这场四年一度的神经肿瘤领域盛会意义非凡。作为全球神经肿瘤学领域的权威学术平台，本次会议不仅承载着汇聚国际顶尖专家、碰撞前沿科研思想的使命，更成为推动肿瘤诊疗技术创新与临床规范发展的关键纽带。一 CAR-T细胞疗法通过过表达葡萄糖转运蛋白来增强CAR-T细胞的代谢编程，以治疗胶质母细胞瘤引言：胶质母细胞瘤（GBM）是一种脑癌，以其复杂的肿瘤微环境以及对葡萄糖代谢进行重编程和逃避免疫系统应答的能力为特征。CAR-T细胞疗法因其在多种癌症中具有高特异性和潜在疗效而备受关注。然而，由于肿瘤微环境独特且不利的代谢环境，其在胶质母细胞瘤治疗中的效果有限。胶质母细胞瘤细胞表现出增强的有氧糖酵解，导致葡萄糖消耗增加。这限制了T细胞可利用的葡萄糖，从而损害了T细胞的活化和抗肿瘤反应。在我们的研究中，我们通过过表达葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3来增强CD70 CAR-T细胞的杀瘤活性，从而提高其代谢适应性，使其能够克服肿瘤诱导的葡萄糖缺乏。方法：通过过表达葡萄糖转运蛋白来调控CD70 CAR-T细胞的葡萄糖代谢途径。在体外和体内实验平台中研究了经代谢修饰的CD70 CAR-T细胞的疗效和安全性。结果：葡萄糖转运蛋白的过表达不会对T细胞的分化和功能产生负面影响，但能提高葡萄糖消耗以及T细胞向肿瘤内的迁移能力。之后，我们利用CD70 CAR-T平台，通过过表达GLUT1和GLUT3来改造T细胞。GLUT的过表达为CD70 CAR-T细胞带来了代谢优势，在与胶质母细胞瘤细胞共培养时，无论处于葡萄糖充足还是匮乏的条件下，其活化水平和细胞亲和力均有所增强。这种代谢修饰通过增强T细胞向肿瘤内的迁移能力和存续时间来调控CAR-T细胞的疗效，进而改善了小鼠的抗肿瘤反应和存活率。接受过表达GLUT的CD70 CAR-T细胞的小鼠，其体重和器官形态未出现显著变化，这表明这些经代谢增强的T细胞的过继转移不会引发毒性，从而在治疗过程中显示出良好的安全性。结论：我们的研究通过结合肿瘤和免疫细胞代谢的核心原理，开发出了免疫治疗策略，这为将靶向免疫代谢通路作为治疗脑肿瘤的潜在方法提供了依据。儿童中枢神经系统肿瘤中的开创性四靶点CAR-T细胞疗法——首个人体1期试验BrainChild-04的分析背景： BrainChild-04是一项首次在人体中开展的临床试验，研究四嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法用于治疗患有中枢神经系统（CNS）肿瘤的儿童和青年患者。该试验通过重复局部区域输注靶向B7-H3、EGFR、HER2和IL-13Ralpha2的CAR-T细胞（“四靶点CAR-T细胞”），利用多抗原靶向作用来应对高级别中枢神经系统肿瘤的肿瘤异质性。方法：主要终点为可行性和安全性，次要终点为疾病应答及CAR-T细胞活性的相关研究。该试验采用贝叶斯最优区间（BOIN）统计设计，计划有三种剂量方案（DR）。试验分为2个组，以4周为一个周期，每周给药一次，持续3周：（A）组——弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）；（B）组——非桥脑弥漫性中线胶质瘤（DMG）或其他复发性中枢神经系统肿瘤。结果：入组患者包括桥脑DMG或DIPG患者21例、非桥脑DMG患者11例、其他中枢神经系统肿瘤患者10例。在42例入组患者中，30例已接受输注，4例等待输注。共进行了164次颅内CAR-T细胞给药，其中包括A组剂量方案1（6例）、B组剂量方案1（6例）、剂量方案2（18例）。最常见的不良事件为1-2级发热（30/30患者）、1-3级头痛（29/30患者）以及1-2级恶心/呕吐（29/30患者）。出现1例剂量限制性毒性（3级听神经障碍）。未出现细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。目前正在记录常见不良反应事件评价标准（CTCAE）和肿瘤炎症相关神经毒性。将呈现输注后的中位随访时间、脑脊液中CAR-T细胞的检测情况、影像学应答、脑脊液循环肿瘤DNA及细胞因子分析结果。结论：我们的经验表明，当前所评估剂量的四靶点CAR-T细胞局部区域输注具有可耐受性。这些数据支持对该产品进行持续评估，以更好地评估其在中枢神经系统肿瘤（包括DIPG/DMG）患者中的抗肿瘤活性。一项针对乳腺癌软脑膜疾病的鞘内注射cDC1疗法的首次人体试验，通过脑脊液转录组学证据诱导了适应性免疫，表明免疫激活已发生背景：软脑膜病（LMD）是乳腺癌（BC）的一种致命并发症，约5%的患者会发病，且预后不良。LMD患者的脑脊液（CSF）免疫环境以先天性免疫为主，缺乏适应性免疫反应。在小鼠LMD模型中，鞘内（IT）注射cDC1是安全的，能引发以CD4+ Th1为主的免疫反应，清除HER2+ LMD，并防止其复发。基于这些发现，我们推测，在乳腺癌合并软脑膜病患者中，通过转录组分析可检测到鞘内注射cDC1能够诱导脑脊液中的适应性Th1免疫偏移。方法：我们开展了一项Ⅰ期单臂剂量递增试验（NCT05809752），研究对象为三阴性或HER2阳性乳腺癌软脑膜病（BC LMD）患者。参与者接受每周一次的鞘内注射cDC1，持续时间最长为12周，涉及四个剂量水平（1×10⁶–5×10⁷个细胞），采用BOIN设计来确定最大耐受剂量（MTD）。主要终点为安全性和最大耐受剂量；次要终点包括临床反应（RANO-LM）和脑脊液免疫谱分析，其中包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）。结果（截至2025年3月15日）： 6名患者接受了1–2×10⁷个细胞的剂量，未出现剂量限制性毒性。头痛是最常见的不良事件（2名患者为3级）。5名患者（83%）的身体机能状态稳定或有所改善，中位总生存期为48周。细胞因子分析显示，Th1标志物（干扰素-γ、白细胞介素-6、白细胞介素-12、肿瘤坏死因子-α）水平升高，而白细胞介素-4未升高。脑脊液的转录组分析显示免疫格局发生重塑，CD4⁺、CD8⁺和B细胞群扩大，肿瘤细胞负荷降低。80%的患者检测到抗HER2/HER3抗体。结论：IT cDC1s 在乳腺癌软脑膜转移中是安全的，并能诱导强烈的 Th1 极化适应性免疫反应，这一点已通过转录组和细胞因子分析得到证实。这种方法为将免疫“冷”脑脊液环境转变为能够产生有效抗肿瘤免疫的环境提供了一种新策略。 IL13Rα2靶向CAR-T细胞治疗软脑膜肿瘤的I期研究初步灌注成像结果背景： IL13Rα2阳性脑癌引起的软脑膜转移（LD）预后不良，现有疗法的疗效和控制能力有限。靶向IL13Rα2的CAR-T细胞疗法是一种很有前景的治疗策略，有望克服中枢神经系统的屏障。方法：本项I期研究（NCT04661384）的所有受试者均患有IL13Rα2阳性中枢神经系统肿瘤并伴有软脑膜播散，并接受了四次连续鞘内注射IL13Rα2靶向CAR-T细胞。一名受试者由于血细胞分离术中Tn/mem细胞产量较低，接受了较低剂量（1000万、5000万、5000万、5000万），因此未纳入疗效评估。第1组（胶质母细胞瘤，n=4）的中位生存期为8.7个月，其中一名受试者病情稳定。第二组（室管膜瘤/髓母细胞瘤，n=4）的中位生存期为6.5个月，其中两名患者在18个月后仍存活，另两名患者病情稳定。采用动态增强磁共振成像（MRI）监测肿瘤灌注和血管分布，所有患者均在开始治疗后约1个月接受影像学检查。结果：在非生存者中，静脉血流回流率（kep）与生存时间呈正相关（Pearson r = 0.85，p<0.05，n=6），肿瘤血容量分数（vp）与生存时间呈负相关（Pearson r = -0.94，p<0.01，n=6）。影像学检查显示，2组生存患者的脑转移灶血容量（vp,生存组 = 0.26±0.04，n=2；vp,非生存组 = 0.44±0.09，n=2，均值±标准差）低于2组非生存患者。结论：这项I期临床试验的初步结果显示，该疗法有望用于治疗转移性室管膜瘤患者。治疗耐受性良好，不良事件符合预期。 DCE-MRI 分析可能成为接受 IL13Rα2 靶向 CAR 治疗的 LD 患者的预后有用工具，表明血浆成分和软脑膜病变的静脉回流率可能是延长生存期的生物标志物。 CAR-T细胞治疗后免疫效应细胞相关神经毒性综合征的临床管理：一项多中心、回顾性、真实世界治疗方法和结果分析背景：免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS) 是嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法的常见且可能严重的并发症。尽管早期干预至关重要，但关于 ICANS 管理的真实世界数据仍然有限。方法：本研究评估了德国六家CAR T 细胞疗法认证中心 ICANS 患者的治疗策略和预后。这项回顾性多中心研究分析了 165 例接受 CD19 或 BCMA 靶向 CAR T 细胞疗法后确诊为 ICANS 的患者。诊断包括复发/难治性 B 细胞淋巴瘤 (n=155，93.9%)、多发性骨髓瘤 (n=8) 和急性淋巴细胞白血病 (n=2)。所使用的CAR-T产品包括Axi-cel（63.6%）、Brexu-cel（15.1%）、Tisa-cel（11.5%）、Liso-cel（4.8%）、Ide-cel（4.2%）和Cilta-cel（0.6%）。数据通过标准化病历回顾收集，重点关注皮质类固醇、IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）和抗癫痫药物的给药时间和顺序。结果：患者中位年龄为64岁（19-85岁），ECOG体能状态评分为1分（0-3分）。ICANS的中位持续时间为4天（1-155天），ASTCT分级中位数为2级（1-5级）。98.7%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS）。15.7%的患者出现转移性或原发性中枢神经系统受累。11.5%的患者接受了抗癫痫药物预防，且各中心之间的用药方案差异显著。 81.8% 的患者接受了糖皮质激素治疗，中位起始时间为 ICANS 发作后 0 天（0-4 天）。15.2% 的病例接受了阿那白滞素治疗，中位起始时间为 ICANS 发作后 1 天（0-41 天），其中 68% 的患者接受了高剂量（>200 mg/d）。延迟开始使用阿那白滞素与 ICANS 病程延长显著相关（p<0.0035）。ICANS 病程延长（>7 天）与疾病特异性无进展生存期（PFS）和总生存期较差相关（p<0.068，p<0.015）。中枢神经系统受累是 PFS 较差的独立预测因素（p<0.043）。德国各中心对 ICANS 的治疗方案差异很大。结论：延迟使用阿那白滞素与神经毒性延长相关，而神经毒性延长又与生存预后较差相关。这些发现强调了及时干预的重要性，并支持开展进一步的前瞻性研究，以确定最佳的ICANS 治疗策略。通过肿瘤微环境调控和血脑屏障破坏优化 CAR-T 细胞疗法在 3 组髓母细胞瘤中的应用背景： 3组髓母细胞瘤（G3MB）是最具侵袭性的髓母细胞瘤亚型。尽管CAR-T细胞疗法前景广阔，但由于T细胞持久性差，其在G3MB中的疗效有限。T细胞持久性差主要由免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和完整的血脑屏障（BBB）所致。M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是造成这种免疫抑制的主要因素，而炎症性TAM则可以支持CAR-T细胞的功能。我们发现，Toll样受体（TLR）7/8激动剂瑞喹莫德是一种有效的免疫调节剂，能够将TAM重编程为促炎表型。同时，低强度聚焦超声（LIFU）提供了一种非侵入性方法，可以暂时破坏BBB，从而可能增强免疫调节作用和CAR-T细胞的浸润。目的：通过优化CAR设计、利用POx-R包封的瑞喹莫特（POx-R）重编程肿瘤微环境（TME）以及利用低强度聚焦超声（LIFU）增强肿瘤靶向性，提高B7-H3靶向CAR T细胞疗法在G3MB中的疗效。方法：我们构建了带有CD28、4-1BB或双共刺激结构域的B7-H3 CAR，并在体外和体内测试了其疗效。全身给药POx-R以促进其脑穿透和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的重极化。使用微泡进行LIFU治疗以瞬时打开血脑屏障（BBB）并促进CAR T细胞的递送。免疫分析包括流式细胞术和RNA测序。结果：体外实验表明，带有CD28和4-1BB双共刺激结构域的CAR T细胞表现出更强的细胞毒性和持久性。体内实验表明，全身给药的POx-R能有效穿过血脑屏障（BBB），并诱导促炎性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化，这可通过RNA测序和流式细胞术检测到的M1标志物和炎症细胞因子的上调得到证实。初步数据还表明，当与低强度聚焦超声（LIFU）介导的BBB破坏联合使用时，可增强CAR T细胞浸润和肿瘤微环境（TME）重塑。目前的研究旨在阐明其潜在机制，并优化治疗方案以最大限度地发挥治疗协同作用。结论：这种整合CAR基因工程、髓系细胞重编程和BBB调控的多模式策略，为克服限制CAR-T细胞疗法在G3MB中应用的关键障碍提供了一条有前景的途径。二免疫检查点抑制剂临床和分子因素对IDH野生型胶质母细胞瘤患者帕博利珠单抗治疗反应的影响引言：多形性胶质母细胞瘤（GBM）是侵袭性最强的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，其特点是死亡率高、治疗耐药性和复发性。免疫疗法，例如PD-1抑制剂帕博利珠单抗，在多种癌症的治疗中取得了成功，但在GBM的治疗中仍然无效。患者的人口统计学特征、生物标志物以及与免疫调节药物（如皮质类固醇或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRIs]）的联合用药等临床因素，尚未被评估为帕博利珠单抗疗效的决定因素。目的：阐明临床因素对生存和复发的影响，以指导接受帕博利珠单抗治疗的IDH野生型GBM患者的个体化治疗方案。方法：回顾性研究了加州大学洛杉矶分校医学中心57例接受帕博利珠单抗治疗的GBM患者。回顾了患者的生物标志物、基线特征、GBM进展情况和用药史。 Kaplan-Meier生存分析和Cox回归分析评估了各变量的预后价值。结果：所有患者均接受了糖皮质激素治疗；单因素分析显示，术后30天内使用糖皮质激素对生存期无影响（PFS：p = 0.6648；OS：p = 0.9697），但校正混杂因素后，糖皮质激素的使用对OS有显著影响（HR = 0.14；95%CI，0.019–0.935）。使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）与PFS的非显著性改善相关（p = 0.0928），但对OS无影响（p = 0.3382）。复发1次或2次的患者OS有改善的趋势（p = 0.1529，HR = 0.10），因此有必要进一步研究复发1次与2次对预后的影响。尽管年龄对生存期无显著影响（PFS p = 0.9869，OS p = 0.4879），但女性患者的PFS更佳（p < 0.05），且OS有改善趋势（p = 0.136）。MGMT甲基化与OS显著降低相关（HR = 0.12；95%CI，0.018–0.648）。结论：考虑使用帕博利珠单抗治疗时，关键临床因素包括复发、MGMT甲基化和性别，而类固醇的影响需要进一步研究。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）对该人群无显著影响。抑制Wnt可提高抗PD-1疗法在胶质母细胞瘤中的疗效免疫检查点阻断疗法，包括抗PD-1抗体（αPD-1），在胶质母细胞瘤（GBM）治疗中疗效有限。GBM是一种致命性脑肿瘤，患者中位生存期不足两年。Wnt信号通路因其在发育中的作用而闻名，但它也会限制包括GBM在内的多种恶性肿瘤的治疗效果。此外，Wnt信号通路通过促进干细胞特性和上皮-间质转化，在GBM的进展中发挥关键作用。虽然临床前证据表明Wnt信号通路与颅外肿瘤的抗PD-1（αPD-1）耐药性相关，但其在GBM免疫抑制和αPD-1耐药性中的作用仍不清楚。本文中，我们发现Wnt7b在GBM患者中表达上调，并在具有临床相关性的、富含干细胞特性的同源小鼠GBM模型（GSC005）中促进了αPD-1治疗耐药性。我们观察到，Wnt7b和β-catenin水平升高与αPD-1治疗反应不良相关。我们假设抑制Wnt信号通路可通过将肿瘤微环境（TME）从免疫抑制状态重编程为免疫刺激状态，从而增强肿瘤对αPD-1疗法的敏感性，并提高抗肿瘤免疫力。我们将GSC005原位移植到免疫功能正常的实验小鼠体内，然后利用超声追踪肿瘤生长情况，并通过流式细胞术分析肿瘤细胞和免疫细胞亚群。将刺猬蛋白抑制剂WNT974与αPD-1联合使用，可将中位生存期从25天延长至59天（p < 0.05），其中25%的小鼠实现了长期生存。WNT974与αPD-1联合使用可增加DC3样树突状细胞的数量，并减少粒细胞来源的髓系抑制细胞（gMDSCs）的数量。此外，该联合疗法提高了 Ki67+ CD8 T 细胞与 Ki67+ Treg 细胞的比值，使免疫平衡向抗肿瘤免疫反应倾斜，并上调了 CD8 T 细胞中的 Gzmb 表达，增强了其效应功能。值得注意的是，WNT974 + αPD-1 耐药的特征是单核细胞来源的髓源性抑制细胞 (MDSC) 增多、pERK/MAPK 通路激活以及轻度 T 细胞耗竭。我们的研究提供了令人信服的数据和理论依据，支持将WNT974（在颅外肿瘤患者的 I 期临床试验中已证实其安全性）与 αPD-1 疗法联合用于 Wnt7b/β-catenin 信号通路激活的胶质母细胞瘤 (GBM) 患者。针对新诊断的高级别胶质瘤（HGG）（包括弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG））儿童和青少年的分子靶向II期伞式试验：CONNECT TarGeT（靶向儿童HGG治疗）试验正在进行中患有高级别胶质瘤（HGG）的儿童和青少年治疗选择有限，预后极差，这凸显了为这一脆弱人群开发新型、生物学合理且毒性最小的疗法的迫切需求。全基因组研究为深入了解儿童HGG/DIPG的潜在生物学机制提供了宝贵的见解，识别出分子特征不同的亚组中反复出现的、可靶向的体细胞突变。我们开发了TarGeT，这是一项国际性、多中心、多组别的分子指导的 II 期伞式试验，旨在研究新诊断的 HGG（包括 DIPG）患儿和青少年。该试验包括：(1) 采用多组学方法（全外显子组测序、基于 RNA 的融合基因检测、DNA 甲基化芯片）进行全面的肿瘤分子筛查，并快速返回结果和/或快速回顾先前获得的结果；(2) 将患者分层至生物靶向治疗组，以评估疗效；(3) 对外周血、脑脊液和肿瘤组织进行纵向基因组和免疫分析，并进行先进的系列神经影像学评估，以确定预测疗效和耐药性的多模式生物标志物。超过 300 名患者将根据总体筛查方案（TarGeT-SCR [NCT05839379]）入组，该方案将进行肿瘤分子特征分析（或回顾先前已获得的结果）。所有病例均需经过中心分子、病理和临床审查，以确认是否符合入组条件并根据是否存在可靶向的基因改变进行分组。以下TarGeT 治疗方案（大多数涉及一线放疗）已开放或即将开放，选择依据为 HGG/DIPG 中靶点的普遍性、相关的临床前和临床数据、已建立的儿科安全性数据以及优先组合：（A）ribociclib 和 everolimus（靶点：细胞周期或 PI3K//mTOR 通路改变）[NCT05843253]，（A-2）ribociclib 和 temozolomide（H3G34 突变），（B）tovorafenib（MAPK 通路改变），（D）olutasidenib 和 temozolomide（IDH1 突变）[NCT06161974]，（F）nivolumab 和 relatlimab（高肿瘤突变负荷，错配修复缺陷），（L）lorlatinib（+/- 化疗或放疗）（ROS1、ALK 融合）。目前正在开发其他治疗方案，并有可能根据支持数据纳入新的治疗方案。利用 CRISPR/Cas9 技术靶向人类原代自然杀伤细胞的检查点受体可增强同种异体胶质母细胞瘤的抗肿瘤活性尽管胶质母细胞瘤(GBM) 的免疫疗法研究已久，但报道的有效结果却十分有限。我们开发了一种基于基因编辑的自然杀伤细胞 (NKC) 的免疫疗法，该疗法通过敲除 (KO) 检查点受体 T 细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制基序结构域 (TIGIT) 来克服 GBM 的免疫抑制性肿瘤微环境。我们利用GlioVis 和人类蛋白质图谱门户网站分析了 GBM 中 TIGIT 及其配体的表达模式。我们利用 CRISPR/Cas9 系统，通过靶向 TIGIT 编码外显子不同基因组位点的单向导 RNA，构建了 TIGIT KO 的人类原代 NKC。我们使用二维贴壁模型和源自同种异体 GBM 细胞的三维球体，检测了基因编辑的 NKC 的抗 GBM 活性。我们成功获得了TIGIT基因敲除的NK细胞，并实现了TIGIT表达的有效敲除，同时免疫检查点受体的表达未发生改变。T7核酸内切酶I突变检测实验表明，核糖核蛋白破坏了目标基因组位点。基因表达分析显示，TIGIT基因敲除的NK细胞中，包括免疫应答在内的基因表达模式变化极小。利用CRISPR/Cas9技术靶向敲除TIGIT基因可增强NK细胞对二维贴壁细胞和三维胶质母细胞瘤（GBM）球体的抗肿瘤活性。基于CRISPR/Cas9编辑的TIGIT基因敲除NK细胞的免疫疗法有望成为一种有前景的GBM治疗方法。肿瘤细胞外囊泡通过TIGIT/CD155轴促进免疫抑制性单核细胞的诱导，从而抑制胶质母细胞瘤中NLRP3介导的炎症反应胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其特征是严重的免疫抑制。肿瘤来源的细胞外囊泡（TEVs）被认为是这种免疫抑制微环境的关键介质，这一观点正日益受到重视。本研究利用超声穿刺样本分析了GBM患者（n = 14）的肿瘤免疫微环境。结果显示，包括PD-L1、B7-H3和VISTA在内的多种免疫检查点分子表达显著升高。TIGIT是一种通常与T细胞相关的受体，在多种髓系细胞亚群中广泛表达，包括单核细胞来源的髓系抑制细胞（mMDSCs；64.27±7.99%）和非经典单核细胞（NCM；39.8±4.37%）。将健康供体单核细胞（n=10）与TEVs共培养，结果显示类似的效果（对照组11.69±1.87 vs TEVs处理组23.32±2.0）。我们发现，TIGIT的主要配体CD155在TEVs中大量富集，并在共培养中与TIGIT共表达，提示TIGIT/CD155轴可能参与促进免疫抑制。此外，诱导产生的MDSCs显著抑制T细胞增殖（增殖率30.65±5.97%，对照组86.47±2.94，p=0.0001），同时伴有TIGIT+单核细胞介导的Th2免疫反应增强，以及NLRP3和IL-1β表达细胞的增加。有趣的是，TIGIT敲低并不影响NLRP3的表达，但却能恢复T细胞增殖（64.13±1.33%；p = 0.02）和促炎细胞因子的产生。然而，当NLRP3也被沉默时，T细胞增殖的恢复作用消失，表明NLRP3在介导免疫恢复中发挥着关键作用。总而言之，我们的研究结果强调了TIGIT在驱动GBM中髓系介导的免疫抑制方面的关键作用。此外，TIGIT抑制可能激活NLRP3的功能，从而可能有助于免疫恢复。三信号通路抑制剂 BDTX-1535 在新诊断和复发性 EGFR 改变的胶质母细胞瘤患者中的 0/1 期试验的综合药代动力学、药效学和临床数据更新背景： EGFR 改变在胶质母细胞瘤 (GBM) 中很常见。这项 0/1 期临床试验评估了 BDTX-1535，一种第四代可穿透血脑屏障的 EGFR 抑制剂，其结合方式为不可逆的 ATP 竞争性结合。试验旨在评估 BDTX-1535 在携带 EGFR 异常的复发性和新诊断 GBM 患者中的药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和初步疗效。方法：携带EGFR 扩增/突变的复发性 GBM 患者（A 组）接受 BDTX-1535 治疗，每日 200 mg（队列 1）或隔日 400 mg（队列 2），连续 5 天，末次给药后 2-4 小时进行肿瘤切除。新诊断的、MGMT 未甲基化的、携带 EGFR 改变的患者（C 组）将接受每日 200 mg 或 150 mg 的 BDTX-1535 治疗。在第0阶段，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定了钆增强和非增强肿瘤组织、脑脊液和血浆中的总药物浓度和游离药物浓度。药代动力学（PK）阈值定义为：非增强肿瘤中游离药物浓度>1 nM（EGFR突变）或>4.1 nM（EGFR扩增）。通过比较治疗后肿瘤组织中pEGFR和MIB-1水平与治疗前组织中的水平来评估药效学（PD）反应。结果： A组共纳入27例复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者；截至2025年6月6日，C组筛选了2例新诊断患者。5例患者因假性进展而被排除在PK分析之外。非增强肿瘤区域的平均游离药物浓度分别为18.8 nM（队列1）和13.7 nM（队列2）。22例患者中有20例（90.9%）超过了PK阈值，符合治疗剂量条件。 pEGFR 和 MIB1 抑制分别在 70% 和 50% 的病例中观察到。未观察到与 BDTX-1535 相关的严重不良事件；20% (4/20) 的患者出现 ≤3 级毒性反应（例如腹泻、皮疹），需要暂停给药。截至数据截止日期，中位随访时间为 5.6 个月，总生存期为 2.7-18.4 个月，中位数为 5.8 个月。结论： BDTX-1535 在浸润性胶质母细胞瘤 (GBM) 组织中达到治疗浓度，并伴有生物标志物抑制。安全性信号符合预期且可控。C 组患者招募正在进行中。 WSD0922-Fu疗法用于EGFR突变型胶质母细胞瘤患者——首个人体1期临床试验（MC1914）剂量扩展队列的最新进展 WSD0922-Fu 是一种口服、可穿透血脑屏障的小分子 EGFR 抑制剂，能够有效抑制非小细胞肺癌 (NSCLC) 和胶质母细胞瘤 (GBM) 特有的 EGFR 异常。 MC1914 (NCT04197934) 是一项针对 EGFR 异常复发性 GBM 和 NSCLC 患者的首次人体 I 期临床试验。在确定最大耐受剂量后，复发性 GBM 成人患者被纳入两个扩展队列进行治疗：(a) 非手术队列（目前 12 例患者中的 6 例）：EGFRvIII 突变，首次复发；纳入食物影响研究；(b) 手术队列（6/6 例患者），任何 EGFR 突变，任何复发；纳入机会窗口研究 (WOO)。这12 例患者的中位年龄为 60 岁；50% 为女性；58% 为 ECOG 0 分。所有患者均接受过既往放疗和替莫唑胺治疗。在完成WOO（食物效应研究）后，患者初始剂量为120 mg，每日两次（BID）（用药5天，停药2天），并根据耐受性逐渐增加至160 mg，每日两次（用药5天，停药2天）。常见不良事件（>40%）与其他EGFR抑制剂相当（痤疮样皮疹、腹泻、疲乏、皮肤干燥、瘙痒）。3级及以上治疗相关不良事件仅限于淋巴细胞减少症（n = 1）。进食状态下WSD0922-Fu的暴露量高于空腹状态（血浆Cmax和AUC0-24h中位数分别为1.6倍和1.3倍），且达峰时间（Tmax）延迟（6.0小时 vs 1.8小时）。在WOO研究中，末次给药至肿瘤样本采集的时间间隔为4至13.5小时。肿瘤中 WSD0922-Fu 浓度中位数为 0.76 µg/g；估计的肿瘤游离药物浓度中位数为 24.9 ng/g，符合预期药效学效应。脑/血浆比值中位数为 0.59；脑/血浆游离药物浓度中位数为 0.88。非手术治疗组的入组仍在进行中，因此正式的疗效数据尚不成熟。然而，我们将展示临床疗效的实例以及复发模式数据。II 期临床试验的开发正在进行中。 Copanlisib（一种泛PI3K抑制剂）联合Ibrutinib（一种BTK抑制剂）治疗复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤的Ib期研究引言：原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种侵袭性恶性肿瘤，复发/难治性（r/r）患者的预后较差。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）信号通路抑制剂可产生影像学缓解，但早期耐药很常见。本研究将BTK抑制剂伊布替尼与泛PI3K抑制剂copanlisib联合应用。方法：符合条件的患者为r/r PCNSL，年龄≥18岁，ECOG评分≤2。患者接受每日一次伊布替尼联合每周一次静脉注射copanlisib（28天为一个周期，分别于第1、8、15天给药）的同步治疗，或接受序贯治疗，即先接受1个周期的每日伊布替尼治疗，再接受2个周期的copanlisib治疗（分别于第1、8、15天给药）。禁用强效CYP3A4/5诱导剂/抑制剂。结果：共纳入18例患者，其中14例接受同步治疗，4例接受序贯治疗。患者中位年龄为 63 岁（范围 40-80 岁），ECOG 评分为 1 分（范围 0-2 分），其中女性 10 例，男性 4 例。患者既往接受的中位治疗次数为 2 次（范围 1-10 次），11 例（61%）为化疗难治性。既往治疗包括甲氨蝶呤 (MTX)（n=18）、伊布替尼（n=6）、放疗（n=2）和移植（n=5）。接受同步治疗的患者（n=8，57%）和接受序贯治疗的患者（n=2，50%）均观察到部分或完全缓解。中位无进展生存期为 3 个月。药代动力学数据显示，在同步治疗期间，伊布替尼的血浆浓度（Cmax：17.9 ng/mL）和脑脊液浓度（Cmax：0.01 ng/mL）均较低，提示存在直接的药物相互作用。在序贯治疗期间，伊布替尼的血浆浓度在预期范围内（血清Cmax：212 ng/mL）。发生1例5级肺部感染（卡氏肺囊虫肺炎）。3级和4级不良事件包括皮疹（n=6）、淋巴细胞计数下降（n=4）、高血压和天冬氨酸氨基转移酶及丙氨酸氨基转移酶升高各2例、中性粒细胞减少症1例、血小板减少症1例、高血糖症1例和曲霉病1例。最常见的1/2级不良事件是高血糖症（n=11）和恶心（n=6）。结论：尽管copanlisib联合伊布替尼治疗取得了影像学疗效，但这可能反映的是copanlisib的单独作用，而非联合治疗的效果。copanlisib和伊布替尼需要序贯给药才能达到细胞毒性浓度。本研究再次强调了实时药代动力学监测的重要性。生物药物治疗弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）根除（BIOMEDE）：一项国际随机II期生物标志物驱动平台试验，比较三种靶向疗法联合放射疗法的疗效弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）是最具侵袭性的脑癌。放射治疗可暂时缓解症状，但50年来患者的生存期未见显著改善。本研究纳入233例经活检确诊为DIPG且H3K27me3缺失的患者，随机分配至三种药物（厄洛替尼、依维莫司或达沙替尼）联合放射治疗组。所有患者均接受中心实验室的免疫组化生物标志物检测，并进行全外显子组测序和RNA测序。治疗分配方案的设计原则是：若肿瘤中缺乏相应的生物标志物，则不随机分配至该药物组。结果表明毒性反应可控，其中依维莫司组的不良反应显著低于其他两组。中位随访时间为5.3年，自治疗开始至中位总生存期（OS）分别为：厄洛替尼组9.0个月，依维莫司组11.3个月，达沙替尼组9.4个月（p=NS）。 TP53 突变常伴有多种染色体结构畸变，是预后不良的最强预测因子（HR=2.552；95% CI=1.476-3.345；p=0.0002）。基因表达分析显示，mTOR 通路突变或其通路激活与依维莫司治疗的疗效更佳相关。四名长期生存者均接受依维莫司治疗，且自确诊起存活超过六年。在 ReNeu 试验中，探讨患有 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 相关丛状神经纤维瘤 (PN) 的儿童和成人患者的基线特征与对 mirdametinib 的反应之间的关系背景：米达替尼（Mirdametinib）是一种MEK1/2抑制剂，是首个获得FDA批准用于治疗无法完全切除的NF1-PN成人和儿童（≥2岁）的药物。在IIb期ReNeu试验（NCT03962543）中，成人患者的确认客观缓解率（ORR）为41%，儿童患者为52%。本分析旨在探讨ReNeu试验中基线特征与米达替尼疗效之间的关系。方法：确认ORR定义为在24个治疗周期内，通过连续磁共振成像（MRI）扫描，靶病灶体积较基线减少≥20%的患者比例（“缓解者”），由独立的中心盲法评审进行评估。纳入的特征包括年龄、体表面积（BSA）、性别、种族、民族、靶病灶位置、病灶类型（典型、结节型或孤立性结节型）、靶病灶体积和疾病进展情况。评估了剂量减少率和治疗相关不良事件（TRAE）发生率。对这些因素进行了描述性分析，以探究其与已确认的客观缓解率（数据截止日期：2023年9月20日）的潜在关系。结果：使用mirdametinib治疗后，缓解者（n=53）和无缓解者（n=61）在年龄（平均值分别为22.89岁和22.67岁）、体表面积（BSA）（平均值分别为1.42 m²和1.51 m²）、性别（女性分别占60.4%和57.4%）、种族（白人分别占83.0%和68.9%）或族裔（非西班牙裔/拉丁裔分别占83.0%和85.2%）方面均无明显差异。大多数应答者和非应答者靶向PN肿瘤位于头颈部（分别为50.9%和47.5%），肿瘤类型为典型PN（分别为81.1%和63.9%），且基线时肿瘤已进展（分别为60.4%和55.7%）。靶向PN肿瘤的平均体积（95% CI）分别为283.43 (155.19, 411.66) mL和415.74 (211.71, 619.77) mL。两组的剂量减少率（分别为11.3%和18.0%）和治疗相关不良事件（TRAE）发生率（分别为96.2%和96.7%）相当。结论：本分析表明，mirdametinib在多种患者和NF1-PN肿瘤特征中均具有临床获益；但未发现所分析的基线特征与已确认的客观缓解率之间存在关联。非应答者的平均PN肿瘤体积较高，但置信区间存在重叠。剂量减少和治疗相关不良事件的出现似乎并未影响对mirdametinib的反应。四溶瘤病毒治疗 Siglec-15 和 PD-1 的双重阻断，结合溶瘤性寨卡病毒疗法，可预防免疫抵抗性胶质瘤免疫抑制性肿瘤微环境是胶质母细胞瘤（GBM）治疗的一大挑战。我们正在开发溶瘤性寨卡病毒（ZIKV）疗法，该疗法靶向治疗耐药的胶质瘤干细胞，并激活CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应。我们此前已证实，ZIKV感染可显著提高多种GBM小鼠模型的生存率（Nair等，JCI Insights，2021）。然而，髓系驱动的免疫抑制仍然是一个关键障碍。尽管Siglec-15最近被描述为其他癌症中的髓系免疫检查点（Wang等，Nat Med，2019），但其在GBM中的作用尚不明确。一种针对Siglec-15的抗体正在进行转移性实体瘤的II期临床试验（NCT04699123），但尚未用于中枢神经系统肿瘤的治疗。在人类胶质母细胞瘤（GBM）标本中，我们观察到Siglec-15在髓系细胞（16-23%）和肿瘤细胞（18-19%）上高表达。本研究采用治疗和基因方法靶向Siglec-15，并构建了免疫治疗耐药的GBM小鼠模型。在携带CT2A肿瘤的小鼠中，长期生存率（90天）从40%（仅使用ZIKV）提高到60%（抗Siglec-15+ZIKV）。添加抗PD-1抗体可进一步提高长期生存率（83%）。在免疫治疗耐药的SB28模型中，三联疗法（抗Siglec-15+ZIKV+抗PD-1）使长期生存率达到76%，并显著增强了CD8+ T细胞的活化（1.7倍）。对已治愈的小鼠进行再次攻击后，我们检测到脑内CD8+驻留记忆T细胞（增加11倍）和CD8+效应记忆T细胞（增加11倍）数量均显著增加，且80%的小鼠存活。使用抗Siglec-15抗体获得的这些结果，在Siglec-15基因敲除小鼠中得到了进一步证实。从机制上讲，我们利用骨髓来源的髓系细胞和T细胞增殖实验发现，Siglec-15的缺失能够增强肿瘤细胞（CT2A细胞增加25.2%，SB28细胞增加6.9%）的吞噬作用，并显著提高T细胞活化（提高81%）和T细胞增殖（提高86.8%），这些发现或许可以解释我们观察到的疗效改善。这些结果表明，这种三联疗法有望克服胶质母细胞瘤（GBM）中免疫抑制性肿瘤微环境带来的挑战。 HSV-1介导的物种特异性Fc依赖型抗体内化：一种研究胶质母细胞瘤溶瘤病毒疗法中预先存在的免疫的模型由于肿瘤异质性和高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），多形性胶质母细胞瘤（GBM）仍然是最具侵袭性和治疗耐药性的癌症之一。我们的实验室一直在研究基于HSV-1的溶瘤病毒疗法治疗GBM。我们最近的临床试验（NCT03152318）结果表明，对HSV-1具有预存免疫的患者对溶瘤HSV（oHSV）疗法的反应更佳，与HSV-1血清阴性患者相比，其生存期更长。因此，我们的研究旨在了解HSV-1预存免疫增强oHSV疗法的机制。 HSV-1编码一种病毒Fc受体，该受体由糖蛋白E和I组成，可与人IgG结合，并通过抗体双极桥（ABB）机制促进抗HSV抗体的降解。在抗体-抗体结合（ABB）过程中，锚定抗体被内吞至细胞内体/溶酶体进行降解，而病毒的gE-gI则被回收至细胞表面。然而，这种免疫逃逸机制在既往感染过HSV的患者接受肿瘤相关HSV（oHSV）治疗期间如何发挥作用尚不清楚。为了研究这一现象，我们构建了一个体外模型，使用重组抗HSV-1 gD IgG，分别带有人类或小鼠的Fc区。Vero细胞的免疫荧光结果显示，人类Fc抗体与HSV感染细胞中的溶酶体共定位，表明它们被靶向降解。相反，小鼠Fc抗体未被内吞，这支持了HSV-1介导物种特异性免疫逃逸以塑造肿瘤免疫反应的观点。为了在体内验证这一假设，我们开发了一种腺相关病毒（AAV）载体，该载体表达带有人类或小鼠Fc区的抗gD抗体。预计该动物模型将有助于了解 HSV 预先存在的免疫力在 oHSV 治疗中的重要性，并有助于开发新的治疗策略。一项随机 II 期临床试验比较了重复瘤内和颈部淋巴注射（CPLI）lerapolturev 与 lomustine 治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的疗效：安全性导入期结果背景： Lerapolturev 是 Sabin™ 1 型脊髓灰质炎病毒疫苗的改良型非致病版本，它感染肿瘤微环境中的髓系细胞，通过刺激肿瘤抗原交叉呈递、树突状细胞归巢至淋巴结以及在胶质瘤模型中启动 CD8+ T 细胞，从而产生抗肿瘤免疫。在肿瘤引流淋巴结附近重复进行淋巴周围注射 Lerapolturev 可以增强这种免疫力。既往临床试验（NCT01491893、NCT02986178）评估了单次对流增强递送 (CED) 输注 Lerapolturev 至增强型复发肿瘤的疗效，结果显示其安全性良好，并且在部分患者中提高了生存率。为了克服既往试验中限制疗效的因素，我们启动了一项评估，旨在评估在复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者中，对切除术后残留的非强化病灶进行重复的lerapolturev CED输注，随后进行皮下CPLI治疗（NCT06177964）。本文报告的是安全性导入期的结果。方法：符合条件的患者为适合最大程度安全切除的孤立性幕上rGBM，且KPS评分≥70%。在安全性导入期，患者接受了增强肿瘤切除术，随后使用两个批次的药物，间隔四天对残留的非增强病灶进行两次持续剂量（CED）的lerapolturev输注[3例患者使用原始批次L1402001（美国国家癌症研究所；单次剂量：2×10⁸ TCID₅₀，总剂量：4×10⁸ TCID₅₀），3例患者使用当前批次（批号SB0301G011，富士胶片迪奥辛斯生物技术公司，德克萨斯州；单次剂量：6×10⁷ TCID₅₀，总剂量：1.2×10⁸ TCID₅₀）]。结果：截至2025年6月6日，已有6例患者入组。5例患者接受了重复的lerapolturev持续剂量（CED）输注（1例患者正在等待输注）。未观察到与研究相关的剂量限制性或不可接受的毒性反应。可能、很可能或肯定与lerapolturev相关的不良事件包括2级头痛（n=2）、1级认知障碍（n=2）、视力改变（n=1）、恶心（n=1）、疲劳（n=1）和锥体束综合征（n=1）。未观察到因所用批次不同而导致的不良事件早期差异。结论：对切除术后残留的非强化病灶重复进行lerapolturev CED输注显示出可接受的毒性特征。安全性和有效性将持续更新。对复发性胶质母细胞瘤患者连续活检样本的多组学和单细胞评估，揭示了其对CAN-3110溶瘤免疫疗法的应答，而这些应答是常规临床分析无法发现的复发性胶质母细胞瘤(rGBM) 无法治愈，常规临床监测通常不足以揭示临床试验中治疗失败的机制。为了改进 rGBM 试验的临床监测并深入了解其机制，我们正在开展一项“突破癌症”合作临床试验。在该试验中，每位患者在接受瘤内注射溶瘤疱疹病毒 (HSV) (CAN-3110，又名 rQNestin34.5v.2) 治疗的 4 个月期间，最多在 6 个时间点采集肿瘤活检样本并进行多组学分析。本文报告了该研究中前两例患者的研究结果。纵向采样可行且耐受性良好，在4 个月内从两名患者身上共采集了 96 个连续的 rGBM 活检样本。入组时常规病理证实为浸润性胶质瘤，伴有部分坏死和胶质增生。连续放射学监测显示，两名患者在整个治疗期间均出现对比增强，表明肿瘤持续生长。相比之下，纵向多组学分析显示，治疗后肿瘤细胞密度降低，肿瘤细胞状态发生改变，免疫浸润/激活增强，HLA蛋白表达增加。除了时间依赖性变化外，我们还观察到空间驱动的变化。远离HSV注射部位的活检部位肿瘤细胞密度和HLA II类蛋白表达较高，而靠近HSV注射部位的活检部位免疫激活和MHCI特征较高。TCR特异性的功能分析也显示，治疗后抗HSV CD4/8 T细胞克隆的频率增加，这与治疗诱导的肿瘤内免疫反应相一致。这些结果表明，在rGBM临床试验中进行纵向组织取样耐受性良好，即使患者数量较少，也能揭示治疗作用的关键机制，而这些机制在常规临床监测中会被忽略。(clinicaltrials.gov NCT03152318) JL15003在复发性胶质母细胞瘤中的安全性、有效性及基因谱分析：一项单臂开放标签Ⅰ期临床试验溶瘤病毒（OV）疗法在复发性胶质母细胞瘤（rGBM）治疗中展现出良好的临床疗效，安全性高，并能延长患者的总生存期。然而，溶瘤病毒疗法在rGBM中的基因谱尚不明确。本研究报告了重组脊髓灰质炎病毒JL15003在中国rGBM患者中的I期临床试验及其基因谱分析结果。主要终点是安全性，并确定最大耐受剂量（MTD）和/或推荐II期剂量（RP2D）。次要终点是通过iRANO方法评估疗效。剂量递增方案从单次给药1 × 10⁶ CCID₅₀的低剂量开始，然后按照标准的“3+3”剂量递增方案，分别增加至5 × 10⁶ CCID₅₀、2 × 10⁷ CCID₅₀和8 × 10⁷ CCID₅₀。本研究共纳入17例患者，均接受单次JL15003给药。 JL15003耐受性良好，直至最高剂量（扩展剂量）8×10⁷ CCID₅₀，均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。未发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE（≥10%）为脑水肿（11.8%）。接受JL15003治疗的患者的中位总生存期为19.4个月（截至2025年3月27日）。在17例患者中，根据iRANO评分，1例患者达到完全缓解，2例患者达到部分缓解，8例患者病情稳定。基因谱分析显示，JL15003在肿瘤组织中的表达持续时间不超过4个月，其治疗效果与胶质母细胞瘤的细胞状态（NPC样、OPC样、MES样和AC样）密切相关。补充分析表明，肿瘤周围的小胶质细胞可能通过增强抗原呈递来增强抗肿瘤免疫，这表明神经微环境成分在调节治疗结果方面具有双重作用。该研究证实，JL15003 在复发性胶质母细胞瘤 (rGBM) 患者中安全且耐受性良好，并已显示出初步疗效。此外，单细胞测序和 RNA 测序的基因谱分析为机制分析提供了数据，并提出了 JL15003 的多剂量给药方案以及用于 rGBM 患者后续临床试验设计的生物标志物。总结 2025年美国神经肿瘤学会年会汇集了该领域最前沿的研究，展现出从实验室向临床快速转化的强劲势头。本次会议的核心亮点在于多种免疫治疗策略的深度创新与联合应用，旨在克服脑瘤复杂的免疫抑制微环境。总体而言，本届SNO年会传递出一个明确信号：神经肿瘤治疗正在进入一个精准化、组合化的新时代，通过整合细胞疗法、病毒疗法、小分子抑制剂和免疫调节剂，以前所未有的力度重塑肿瘤微环境，为患者带来新的希望。相关阅读医学快讯|JAMA:接种新冠疫苗对哺乳期妇女有何影响?；新英格兰:溶瘤免疫病毒治疗儿童高级别胶质瘤 REGOMA研究：瑞戈非尼治疗胶质瘤II期临床研究参考文献https://virtual.oxfordabstracts.com/event/74646 END 责任编辑/Danika 审稿编辑/Coco 翻译整理原创部分图片来源于网络,如有侵权联系删除微信号| 大医编医学资讯| 关注我们

2025-10-30

·脑医咨询

华山医院领衔，溶瘤病毒JL15003注射液治疗复发胶质母细胞瘤的Ib/Ⅱ期临床试验入组开始！名额有限，欢迎报名！

胶质母细胞瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤，治疗手段有限，患者预后极差，中位复发时间仅12个月，中位生存期不足20个月。目前，针对复发后的胶质母细胞瘤患者，中国脑胶质瘤诊疗规范及美国NCCN指南均优先推荐患者入组各类临床试验。溶瘤病毒JL15003注射液治疗复发胶质母细胞瘤的I期临床试验（点击查看以往招募链接）已经顺利结束，并获得国家药监局“突破性疗法”认证，同时，药监局同意进一步开展Ib/Ⅱ期临床试验。因此，自2025年8月起，由复旦大学附属华山医院和首都医科大学附属北京天坛医院牵头，全国多家中心共同参与的溶瘤病毒JL15003注射液治疗复发胶质母细胞瘤的Ib/Ⅱ期临床试验正式启动，欢迎广大患者及家属咨询了解。如您有意愿参加，请扫描下方二维码报名，上传患者资料。注：报名需填写部分患者信息便于后续筛查使用，所以请确保您所填写的信息真实准确。非患者本人填写，请确保已获得患者知情（提交后，默认信息已获得患者知情）。试验名称评估JL15003注射液治疗复发胶质母细胞瘤（rGBM）患者的安全性、有效性的Ib/Ⅱ期临床试验试验设计本研究为多中心、开放、按需给药试验设计临床研究方案编号 Jecho-15003-002 申办单位杰科（天津）生物医药有限公司组长单位及主要PI 复旦大学附属华山医院吴劲松教授张菁主任首都医科大学附属北京天坛医院李文斌教授参研单位及PI 华中科技大学同济医学院附属协和医院姜晓兵教授王旋教授清华大学附属北京清华长庚医院杨学军教授样本量 Ib期计划 40例 Ⅱ期计划 50例，根据Ib期结果进行调整计划开展时间入组期：2025年8月开始入组主要入选标准受试者必须满足以下所有入选标准才可入组本试验：年龄≥ 18周岁；幕上、复发胶质母细胞瘤，并在使用试验药物前，病理学确认复发【病灶要求增强MRI上肿瘤最大直径≤ 3cm】；病理诊断符合世界卫生组织（2021版）胶质母细胞瘤的标准；经标准治疗后或无法耐受标准治疗（术后放疗联合替莫唑胺同步和辅助化疗）出现进展或复发；可耐受瘤内/瘤腔内Ommaya囊导管植入；卡式评分（KPS）≥ 70分且预期生存期≥ 3个月；受试者需在试验药物首次给药前6个月至1周间，进行灭活脊髓灰质炎病毒疫苗加强免疫接种，给药前血液中和抗体效价检测达到1:8以上；能够接受脑部增强+平扫MRI检查；所有受试者及其伴侣从筛选至末次给药后90天内无生育计划且同意在试验期间采取有效的避孕措施；受试者自愿参加研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。主要排除标准对试验药物中的任何成分、造影剂马根维显或白蛋白过敏者；研究者判定为危及生命的脑疝综合征患者；合并严重或活动性疾病的患者；有丙种球蛋白缺乏病史者；脑干、小脑或脊髓有肿瘤性病变的患者；弥漫性室管膜下疾病患者；脑MRI提示手术后瘤腔与脑室相通者；肿瘤越过中线；曾因脊髓灰质炎病毒感染引起神经系统并发症者；患有恶化的类固醇肌病者（双侧近端肌无力逐渐进展及近端肌群萎缩史）；曾患有其它恶性肿瘤，当前需进行治疗的患者（除外经充分治疗的宫颈原位癌、皮肤基底细胞或鳞状细胞癌）；在首次使用试验药物前4周内或药物5个半衰期内（以较长时间为准）接受过抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、TTfield电场治疗、试验性试验药物等抗肿瘤治疗），且尚未从毒性反应中恢复者（恢复至CTCAE 5.0等级≤1级）（脱发除外，周围神经毒性可接受≤2级）；在试验药物给药前12周内曾接受放疗（不包含放射区域以外的进展性疾病进行的放疗）者；在试验药物给药前2周内，需每天使用高于5 mg地塞米松或等效剂量的其他激素进行系统治疗者（在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，可以使用吸入或局部用激素）；注：以上为主要入选、排除标准，最终入组标准由研究医生掌握合并用药禁止合并用药：在整个研究过程中，受试者禁止使用除试验药物以外的其他抗肿瘤药物，如替莫唑胺等。禁止活疫苗或减毒活疫苗接种，不含活病毒的季节性流感疫苗、灭活新冠疫苗。本次研究组长单位及参研单位负责专家复旦大学附属华山医院吴劲松教授首都医科大学附属北京天坛医院李文斌教授华中科技大学同济医学院附属协和医院姜晓兵教授，王旋教授清华大学附属北京清华长庚医院杨学军教授领衔专家介绍吴劲松教授医学博士，主任医师复旦大学教授，博士研究生导师，上海市东方英才领军人才复旦大学附属华山医院神经外科副主任（科研）复旦大学神经外科研究所副所长复旦大学附属华山医院生物样本库主任国家神经疾病医学中心脑胶质瘤专业组长复旦大学附属华山医院伦理委员会委员中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员，兼脑胶质瘤学组组长中国神经科学学会脑机接口与交互分会副主任委员中国研究型医院学会精准神经外科委员会副主任委员中国医学装备协会脑网络神经外科分会副主任委员中国抗癌协会肿瘤样本整合研究分会常务委员上海市神经科学学会常务理事；上海市抗癌协会常务理事 ASNO科学委员会主席上海市政协委员（科技界别） Brain Rresearch副编辑（Asso. Editor) 吴劲松教授门诊时间地址：复旦大学附属华山医院时间：周一下午（总院）、周四上午（虹桥院区）点击二维码，前往吴劲松教授学术主页查看更多精彩内容李文斌教授首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤综合治疗中心主任、神经肿瘤综合病区主任，主任医师、教授，博士生导师国家健康医疗大数据（首都医科大学）研究院副院长，首都医科大学肿瘤学系主任中国药促会脑神经药物临床研究专业委员会侯任主委中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常委中国抗癌协会期刊出版部部长脑胶质瘤专业委员会副主委《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Cancer Biology & Medical》编委，《中国卫生标准管理》总编辑，《医学参考报神经肿瘤专刊》主编，北京市中西医双领军专家主要从事颅内恶性肿瘤的化疗和药物临床试验研究；主持两项国家十三五重点创新药物I期临床试验；主持国家自然科学基金、科技部“十三五重大专项”等国家级科研项目以第一作者或通讯作者发表学术论文100余篇。获北京医学科技奖二等奖1项（第一完成人），获国家科技进步二等奖1项（排名第七）。获国家授权专利5项。荣获第四届“国之名医·优秀风范”称号点击二维码，前往李文斌教授学术主页查看更多精彩内容姜晓兵教授华中科技大学附属协和医院神经外科主任，主任医师，博士生导师中国医师协会神经外科医师分会副会长中国医师协会周围神经专业委员会副主任委员欧美同学会医师协会神经内镜分会副主任委员兼秘书长中华医学会神经外科分会神经肿瘤专委会委员国家卫健委能力建设和继续教育神经外科学专家委员会委员湖北省神经修复学会理事长湖北省医学会神经外科学分会副主任委员武汉市医师协会神经外科分会神经内镜学组组长国家重点研发计划首席科学家，主持国自然5项，以通讯作者身份在Nature、Advanced Science、Neurosurgery、Journal of Neurosurgery等国际顶级期刊上发表论文50余篇，所研发超凝胶超声传感器入选2024年全国医工结合科技创新十大进展点击二维码，前往姜晓兵教授学术主页查看更多精彩内容王旋教授华中科技大学同济医学院附属协和医院神经外科，博士，副主任医师。脑胶质瘤和转移瘤组长，脑胶质瘤MDT负责人、协和医院金银湖院区神经外科负责人中国医药质量管理协会纳米抗体质量控制与研究专业委员会副主任委员国家神经疾病中心脑胶质瘤MDT联盟理事中国神经科学学会神经肿瘤分会委员中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会委员中西医结合委神经外科全国专业组常委中国神外装委会常委湖北省神经修复学会秘书长湖北省神经外科青年学组委员湖北省病理生理学会常务委员 ESCO脑胶质瘤专委会常务委员点击二维码，前往王旋教授学术主页查看更多精彩内容杨学军教授清华大学附属北京清华长庚医院神经外科主任、教授、主任医师中国抗癌协会神经肿瘤专业委员主任委员亚洲神经肿瘤学会副主席及候任主席中国医师协会胶质瘤专业委员会第一、第二届副主任委员脑胶质瘤MDT专委会首任主任委员欧美同学会医师协会神经肿瘤专委会副主委中国医药创新促进会脑神经药物临床研究专业委员会副主任委员中国医药教育学会神经外科分会常委中国医药教育学会神经肿瘤分会常委中国医疗保健国际交流促进会神经外科分会常委中国胶质瘤协作组第四任组长华北地区暨京津冀胶质瘤诊治联盟主任委员北京肿瘤学会神经肿瘤专委会主任委员 2016年度王忠诚中国神经外科医师学术成就奖、2020年度赵以成杰出神经外科医师奖担任《GLIOMA》、《中国现代神经疾病杂志》副主编及十余种中英文杂志编委擅长各种神经外科疑难疾病的诊断和治疗、颅脑病变微创及精准手术，功能区、深部、颅底及后颅窝脑肿瘤手术切除。在脑胶质瘤及恶性脑肿瘤手术切除、分子病理诊断、新型综合治疗和临床试验治疗方面造诣深。对三叉神经痛及面肌痉挛、脑积水、血管性疾病、癫痫、小脑扁桃体下疝、颅脑畸形性病变、炎症性疾病等神经外科常见疾病有30多年的诊治经验点击二维码，前往杨学军教授学术主页查看更多精彩内容如果您符合上述入选条件，请扫描下方二维码报名，上传患者资料。注：报名需填写部分患者信息便于后续筛查使用，所以请确保您所填写的信息真实准确。非患者本人填写，请确保已获得患者知情（提交后，默认信息已获得患者知情）。如有符合条件的复发胶质母细胞瘤患者，欢迎广大专家同道联系我们。更多详情欢迎添加神外资讯/脑医咨询客服微信。注：更多详情咨询，可致电脑医咨询助手：13062815932（微信同号）更多临床招募，关注脑医咨询声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。点击下方“阅读原文”，查看更多临床试验招募信息！

临床2期临床1期突破性疗法引进/卖出疫苗

100 项与 JL-15003 相关的药物交易

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