Adalimumab Biosimilar (Aprogen)

开发一款生物类似药，过去常要过三道关：分析比对、PK 研究、还有大规模三期头对头疗效试验。 最后一步叫CES，即比较疗效研究。它往往需要数百名患者和较长随访，是研发中投入最大的环节之一。 过去两年，FDA 和 EMA 先后表态：这一段，可以不做了。 一、少做一场临床试验可以省多少钱 传统路径下，一个生物类似药项目通常耗时 7 年、花费约 1.4 亿美元；其中临床开发段约 4000 万美元，而三期疗效试验是最大的单项支出——FDA 官方口径显示，这类试验平均需要 1 至 3 年、耗资约 2400 万美元。 豁免之后，据同行评议的 NPV 模型测算：总开发成本降至约 1.15 亿美元（省 2500 万，降幅 18%），周期缩至 5.5 年（省 1.5 年，降幅 21%）。 欧盟委员会的官方影响评估给出的区间更具体：每个产品省 €1900 万–2600 万（占标准适应症总开发支出的 20%–30%，复杂单抗可达 50%–60%），周期缩短 12–24 个月。 比省钱更重要的是，这意味着一批原本"盘子太小不值得做"的品种，现在进入了可行区间。 二、政策：从"个案争取"变成"默认豁免" 2025 年 10 月，FDA 发布草案，提出豁免三期疗效试验的三个条件：采用克隆细胞系、可被充分表征；质量属性与疗效的关系明确且可通过分析手段评估；PK 研究可行且具有临床相关性。可凭"分析 + PK + 免疫原性"即可支持 351(k) 申报。 EMA 走得更远。2026 年 3 月 16 日，EMA 正式采纳（不是草案）修订后的指南，BMWP 主席 René Anour 的原话是："不做三期疗效试验将成为默认，对大多数生物类似药开发都是如此。"仍需保留的情形被收窄到两类——分子无法充分表征，或无法开展有意义的 PK 研究（如某些眼内给药）。 值得注意的是，EMA 最终版比草案更激进：草案还留了"有可用标志物时可用 PD 主要指标"的口子，最终版明确"对比 PK 是关键临床模型，一般不再需要确证性 PD 评估"。 其他国家也在陆续跟进 日本PMDA 在 2026 年 5 月 12 日让 Q&A 第二部分正式生效，核心变化是把"科学上不必要时可考虑豁免疗效比对研究"从原则写成了可操作条款，但保留了个案咨询的要求。这意味着不是自动放行，得先跟 PMDA 谈。 韩国MFDS 于 2026 年 7 月 14 日落地新规，质量、非临床、PK 三项可比性数据齐了，就可以不提交三期临床数据。这是亚洲第一个把它常态化、而非个案审批的法域。 三、为什么可以豁免III期临床 政策为什么对生物类似药开绿灯？IQVIA 有个数据很说明问题——未来十年将到期的 118 个生物药中，只有 12 个有类似药在研。 当然，另一方面也来自于技术的进步。 随着分析技术进步，研发人员可以更精细地比较抗体结构、杂质、靶点结合和生物活性。某些差异，实验室检测反而比疗效试验更容易发现。 2020年《BioDrugs》的一项回顾分析发现，在38个开展比较疗效研究、最终获批的开发项目中，36个项目的CES未增加科学审评价值。另外2个项目虽达到疗效终点，却发现了免疫原性差异，需要优化工艺并补充研究。 这些证据推动监管重新审视：每个项目都做大型疗效试验，是否必要。 四、哪些案例已经出现？ 1、帕博利珠单抗（Pembrolizumab，PD-1） Formycon披露，与FDA沟通后停止FYB206的比较Ⅲ期疗效研究；其BLA于2026年10月获受理。Sandoz 亦取消了 K 药三期。 Celltrion 更激进——2026 年 7 月直接自愿终止 CT-P51 的欧洲三期并撤回 IND，同时把美国三期从约 600 例缩减到约 220 例。 不过，三星 Bioepis在帕博利珠单抗类似药 SB27 上反而坚持做了完整三期头对头。 其高管公开表示："你会看到一些类似药不投资三期，而另一些投资了三期，这里面有一个临床层面应该被拿来相互比较。" 2、纳武利尤单抗（Nivolumab，PD-1） Sandoz 在"主要监管机构反馈"之后，直接终止了其 JPB898 的三期研究 NivoReach——该试验原计划 720 例、11 国 22 中心，终止时实际仅入组 52 例，并以一个 77 例的一期 PK 研究取而代之。 值得注意的是，这个替代研究是在黑色素瘤患者中做的，而非健康人。 同时，它把 ocrelizumab 类似药的一期/三期整合试验 Strive-MS 直接改成了对比 PK 研究。从 720 例疗效研究到 77 例 PK 研究。 3、维得利珠单抗（Vedolizumab，α4β7 ） Alvotech 的 AVT16（维得利珠单抗）2026 年 6 月获 FDA 受理，数据包就是"分析 + PK + 免疫原性"，没有疗效试验。 更关键的是，FDA 书面同意 AVT80 的 PK 研究同时对静脉和皮下两个剂型具有关键性效力。 4、度普利尤单抗（Dupilumab，IL-4Rα） 江苏景行 GS101（度普利尤单抗）2026 年 3 月拿到 FDA BPD Type 2b 会议的书面反馈——相似性数据稳健的前提下可豁免三期疗效试验；2026 年 2 月 EMA CHMP 科学建议同样放行。 这是目前唯一拿到中美欧双书面 CES 豁免确认的品种 同一品种上，Formycon 也公开表示有信心在不开展三期疗效试验的情况下，将其度普利尤单抗生物类似药 FYB208 推进至上市申请阶段。 5、美泊利珠单抗（Mepolizumab，IL-5） 百奥泰 BAT2606（美泊利珠单抗）2026 年 7 月公开表示：已完成药学比对与一期 PK 比对，现阶段无进一步比对疗效临床试验的计划，拟 2027 年下半年递交 FDA 与 EMA。 6、帕妥珠单抗（pertuzumab，HER2） Biocon 的 Pebrilzo（pertuzumab 类似药，对标 Perjeta） 于 2026 年 9 月 17 日获 CHMP 积极意见，申报档案中没有专门的比对疗效试验。这是首个按 EMA"定制化临床方法"获批的单克隆抗体类似药。 更极端的是台湾台康生技的帕妥珠单抗类似药 EG1206A：原规划的三期试验 EGC102，实际入组 0 人即被撤回。2025 年 9 月 FDA 与 EMA 双双给出免除三期的正面反馈。 公司在 2026 年 10 月 6 日直接向 EMA 递交了上市申请，据其公告节省研发支出约 6000 万欧元，并与 Sandoz 签下最高 1.52 亿美元的授权协议。 7、曲妥珠单抗（trastuzumab，HER2） 韩国 Aprogen 的曲妥珠单抗类似药 AP063，原计划的全球三期设计为 720 例、147 家医院、19 个国家，现已主动暂停——EMA 于 2026 年 5 月 4 日出具正式回复，FDA 在 5 月 8 日的 pre-BLA 会议同步确认：仅凭分析、PK 与免疫原性数据即可申报。 8、托珠单抗（tocilizumab， IL-6R） Aurobindo 旗下 CuraTeQ 在 2026 年 Q2 业绩说明会上披露：已完成托珠单抗的临床 PK/PD 研究，并向 EMA 拿到了三期临床研究豁免（phase three clinical study waiver），将开始与 FDA 沟通托珠单抗三期豁免的可能性。" 9、贝伐珠单抗（bevacizumab， VEGF）  CuraTeQ在同一场业绩会上提到贝伐珠单抗。已与 EMA 做了科学建议（scientific advice），拿到了三期临床研究豁免，因此不必等到明年年底研究完成才向欧洲递交。但美国 FDA 这边，因为这个产品没有好的 PD 标志物，可能三期研究是相关的，美国的申报计划不变。 10、奥瑞珠单抗（ocrelizumab， CD20） Sandoz 官方公告（H1 2025，sandoz.com）明确：将 Strive-MS 从"整合的一期/三期试验"改为对比 PK 研究。 11、乌司奴单抗（Ustekinumab，IL‑12/IL‑23） 乌司奴单抗是最早拿到"双书面确认"的品种之一。 Formycon 的 FYB202 拿到了 FDA 与 EMA 的书面科学建议——确认可走"仅分析 + PK"的路径，无需开展三期疗效试验。据此，该品种已于 2025 年 9 月 11 日获 EMA 受理 MAA 12、阿达木单抗（Adalimumab，TNF-α） 百奥泰的 BAT2506 直接取消了三期临床试验，依据是 EMA 的书面科学建议与 FDA 的沟通结果，并于 2025 年底同时向 EMA、FDA 与 NMPA 递交了上市申请。 13、司库奇尤单抗（Secukinumab，IL-17A） Celltrion 的 CT-P55（司库奇尤单抗）把三期从 375 例压缩到 153 例，获 EMA 批准，全程不到 9 个月。 五、中国可以省吗？ 目前，国内多数单抗项目还不能默认豁免。 我国2021年《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》提出：缺乏合适药效动力学（PD）指标的产品，如多数单抗，通常需要通过PK比对和随机对照临床比对研究评价相似性。 对于具有可预测临床终点的PD指标的产品，则存在通过PK、PD或PK/PD比对研究支持临床相似性评价的路径。 不过松动信号已经出现。2026 年全国两会，有全国人大代表提出《关于加快推进生物类似药豁免部分临床试验的建议》，主张借鉴 FDA、EMA 的做法。 生物类似药的临床要求不属于 ICH 协调范围，需自主决策；国内已获批约 120 款、热门品种严重内卷，放宽可能加剧低水平重复申报；集采语境下，对相似性证据的审慎度天然更高。行业普遍预期，中国有望在 2027—2029 年间逐步推出临床要求简化政策。