关注并星标CPHI制药在线Hippo信号通路是最早在黑腹果蝇中发现的一条与发育相关的信号通路，在多种生物体中通过调控细胞增殖、凋亡、干细胞自我更新，参与组织发育、组织稳态维持以及再生修复等多项生物学功能。 Hippo信号通路由一系列保守的激酶组成，其核心是一个激酶级联反应。Mst1/2（果蝇Hippo的同源物）激酶和SAV1形成一种可磷酸化和激活LATS1/2的复合体。LATS1/2激酶反过来磷酸化并抑制转录共激活因子YAP和TAZ（Hippo通路的两个主要下游效应分子）。去磷酸后，YAP/TAZ转运到胞核，并与TEAD1-4及其他转录因子发生相互作用，从而诱导促进细胞增殖并抑制凋亡的基因表达。 Hippo信号通路包含多种肿瘤抑制基因，其异常和突变会导致下游的原癌基因YAP和TAZ的过度活化，是多种肿瘤主要的致癌驱动因素，并与多种肿瘤耐药机制相关。研究显示，在所有癌症类型中，约10%的患者的Hippo通路中发生了基因改变。关于TEAD 转录增强相关结构域(TEAD)蛋白是Hippo信号通路的下游效应子，可调节细胞增殖和干细胞功能。不过TEAD无法单独激活转录，需要辅助激活剂（如YAP、TAZ、VgLL和p160蛋白）的帮助。 TEAD蛋白家族包含TEAD1-4共四种转录因子，其转录输出在肿瘤发生发展、迁移、肿瘤代谢、免疫、耐药等过程中起重要作用。研究发现，TEAD蛋白在胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌和前列腺癌等多种肿瘤中过表达，且其表达与患者的不良生存率相关。此外，调节TEAD蛋白的表达水平可以控制细胞的增殖和分化，从而实现组织器官的再生。 TEAD靶向药进展 TEAD被认为是肿瘤药研发的潜力靶点，全球药企针对该靶点已研发出多款在研药物，如英矽智能的ISM6331（临床前）、贝达药业的BPI-460372（1期临床）、Vivace Therapeutics的VT3989（1期临床）、诺华的IAG933（1期临床）、Ikena Oncology的IK-930（1期临床）、同源康医药的TY-1054（临床前）、罗氏的GNE-7883（临床前）、勤浩医药的GH658（临床前）。 ISM6331是一款泛TEAD非共价抑制剂，其新颖分子骨架由英矽智能自有生成化学平台Chemistry42生成，具有同类最佳（best-in-class）潜力。临床前研究显示：ISM6331在多个细胞系中展现出广谱抗肿瘤效果，在动物模型中低剂量起效，同时具备良好的口服生物利用度以及较大的安全窗。 BPI-460372是贝达药业自主研发的新型TEAD小分子抑制剂，今年1月先后在国内和美国获批临床。临床前数据显示，BPI-460372可以特异性靶向Hippo信号通路下游的细胞核内转录因子TEAD，抑制下游基因的转录和翻译，从而抑制肿瘤细胞的增殖、生存、分化和迁移。此外，该药在临床前研究中展现出优秀的体外及体内活性、优秀的药代动力学性质及良好的安全性。 VT3989是一种口服、高效、选择性的TEAD棕榈酰化抑制剂，可阻断YAP功能，并显示出良好的临床前活性。该药治疗恶性间皮瘤富集晚期实体瘤及其他具有神经纤维瘤病2(NF2)突变肿瘤的1期临床试验取得积极结果，并亮相2023 AACR。 IK-930是一种新型的TEAD抑制剂，通过与TEAD结合，阻止促进癌症进展的多个基因转录，曾被FDA授予快速通道资格。临床前结果表明，IK-930与奥希替尼联合使用可以增加多种EGFRm肿瘤模型中的细胞凋亡，并改善抗肿瘤活性。2022年10月，Ikena Oncology与阿斯利康达成一项临床试验合作协议，探索奥希替尼联合IK-930治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的效果。 TY-1054是同源康医药独立开发的一款新型TEAD小分子抑制剂，拟用于治疗实体瘤。已有研究结果显示，TY-1054在体内外表现出抗肿瘤效应，且具有良好的安全性。 GH658是一款靶向TEAD蛋白棕榈酰化口袋的变构抑制剂。在体外试验中，GH658展现出低纳摩尔级别的TEAD抑制活性及低纳摩尔级别的对NF2缺失的间皮质瘤细胞系的增殖抑制活性。在动物实验中，GH658每天一次给药能够完全抑制NF2突变的CDX模型，并且动物耐受良好，无明显体重下降。此外，GH658对于多种EGFR-RAS信号通路抑制剂的耐药模型展现出较好的体内疗效。而且，GH658在多个种属中均有较好的PK及安全性质。总结TEAD抑制剂已在多项早期研究中显示出抗肿瘤潜力，但整体来看TEAD抑制剂进展缓慢，最快处于1期临床。我国药企也积极布局TEAD靶点，如贝达药业、英矽智能、同源康医药、勤浩医药。肿瘤药市场巨大，是国内外药企积极布局的热门领域，期待未来TEAD靶点可以早日迎来重大突破。来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床1期临床结果临床2期

2023-04-11

·SYNAPSE

聚焦抗肿瘤小分子药物，同源康EGFR/HER2抑制剂TY-4028在美国获批临床

近日，同源康医药宣布，其自主研发的小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）TY-4028获得美国FDA批准开展临床试验。据悉，TY-4028是一款新一代口服、高效、高选择性的TKI，拟开发用于治疗携带EGFR/HER2 20号外显子插入突变（exon 20ins）的非小细胞肺癌患者。同源康医药也正在向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交TY-4028的临床试验申请。肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞型肺癌（NSCLC）包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。 2-4%的EGFR突变患者携带20外显子插入突变，是仅次于19号外显子缺失（19del）及21号外显子L858R突变（21L858R）的第三常见突变。在非小细胞肺癌中，EGFR 20号外显子插入突变约占EGFR突变的4%-12%。最常见的类型是V769_D770insASV、D770_N771insSVD以及N771_H773dupNPH。由于插入突变导致的受体空间结构改变，存在很强的位阻效应，现有药物无法结合，因此，其有效治疗一直是临床的“老大难”问题。对于EGFR/HER2的20号外显子突变肺癌患者,目前应用的一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代TKI（阿法替尼）、三代TKI（奥希替尼）均无效,属于难治性肺癌。酪氨酸激酶（TK）是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。TKI通过抑制细胞信号转导而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进细胞凋亡。目前，全球范围内已批准上市多个TKIs，用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、乳腺癌、肾癌、甲状腺癌，胃肠道间质瘤和白血病等。 TY-4028是一类高效、高选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂。临床前数据显示，TY-4028对EGFR敏感突变如EGFR 19del、21L858R和20ins有很强的抑制作用。TY-4028通过抑制跨膜受体蛋白及其下游信号分子的磷酸化来调节肿瘤细胞的增殖和凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的效果。在多个具有20号外显子插入突变的肺癌模型中，TY-4028表现出明显的抗肿瘤作用；其中，对野生型EGFR（WT-EGFR）的抑制作用较弱，从而避免了与WT-EGFR相关的毒性反应。在2023年4月14日至19日在美国佛罗里达州奥兰多举行的2023年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）会议期间，同源康医药将以壁报形式展示6个在研创新药项目的研究进展和成果，6个项目分别为：TY-2699a（CDK7抑制剂）、TY-0540（CDK2/4/6抑制剂）、TY-1054（YAP/TEAD抑制剂）、TY-4028（Exon 20ins抑制剂）、TY-2136b（ROS1/TRK/ALK抑制剂）、TY-1091（RET抑制剂）。此次展示的6个项目均为同源康医药自主研发的抗肿瘤小分子创新候选药物，临床前研究结果显示，在药效、安全性或代谢性质等方面具有同靶点最优的潜力。参考资料： http://www.tykmedicines.com/newes/%e5%90%8c%e6%ba%90%e5%ba%b7%e5%8c%bb%e8%8d%afegfr-her2-%e6%8a%91%e5%88%b6%e5%89%82-ty-4028%e8%8e%b7%e5%be%97fda%e9%bb%98%e7%a4%ba%e8%ae%b8%e5%8f%af/

上市批准临床研究

2023-04-03

·药渡Daily

同源康医药将在2023年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）上展示6个创新药项目的研究成果

同源康医药将在2023年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）上展示6个创新药项目的研究成果同源康医药，一家致力于小分子创新药物研发的生物制药公司，今日宣布将参加于2023年4月14日至19日在美国佛罗里达州奥兰多举行的2023年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）。会议期间，同源康医药将以壁报形式展示6个在研创新药项目的研究进展和成果，6个项目分别为：TY-2699a（CDK7抑制剂）、TY-0540（CDK2/4/6抑制剂）、TY-1054（YAP/TEAD抑制剂）、TY-4028（Exon 20ins抑制剂）、TY-2136b（ROS1/TRK/ALK抑制剂）、TY-1091（RET抑制剂）。此次展示的6个项目均为同源康医药自主研发的抗肿瘤小分子创新候选药物，临床前研究结果显示，在药效、安全性或代谢性质等方面具有同靶点最优的潜力。壁报详细信息项目：TY-2699a（CDK7抑制剂）● 标题:TY-2699a，一种用于临床开发的高效CDK7抑制剂● 摘要编号:5981● 分会场:细胞周期依赖性激酶和细胞周期依赖性激酶抑制剂● 日期:2023年4月19日● 时间:上午9:00至下午12:30（美国东部时间）● 地点:壁报展示区9项目：TY-0540（CDK2/4/6抑制剂）● 标题:TY-0540，一种高效的CDK2/4/6抑制剂，可克服CDK4/6抑制的获得性耐药● 摘要编号:5979● 分会场:细胞周期依赖性激酶和细胞周期依赖性激酶抑制剂● 日期:2023年4月19日● 时间:上午9:00至下午12:30（美国东部时间）● 地点:壁报展示区9项目：TY-1054（YAP/TEAD抑制剂）● 标题:TY-1054，一种高效口服的小分子YAP /TEAD抑制剂，在体内外表现出抗肿瘤效应● 摘要编号:4491● 分会场:分子靶向治疗2● 日期:2023年4月18日● 时间:上午9:00至下午12:30（美国东部时间）● 地点:壁报展示区42项目：TY-4028（Exon 20ins抑制剂）● 标题:TY-4028，一种针对EGFR外显子20或HER2外显子20插入突变的非小细胞肺癌的新型靶向治疗抑制剂● 摘要编号:4488● 分会场:分子靶向治疗2● 日期:2023年4月18日● 时间:上午9:00至下午12:30（美国东部时间）● 地点:壁报展示区42项目：TY-2136b（ROS1/TRK/ALK抑制剂）● 标题:TY-2136b，下一代ROS1/TRK/ALK精准小广谱抑制剂，可有效抑制具有耐药突变的激酶活性和肿瘤细胞增殖● 摘要编号:3400● 分会场:分子靶向治疗1● 日期:2023年4月17日● 时间:上午9:00至下午12:30（美国东部时间）● 地点:壁报展示区44项目：TY-1091（RET抑制剂）● 标题:TY-1091，一种高选择性的强效第二代靶向RET抑制剂，在多种RET突变模型中表现出优异的抗肿瘤活性● 摘要编号:3419● 分会场:分子靶向治疗1● 日期:2023年4月17日● 时间:上午9:00至下午12:30（美国东部时间）● 地点:壁报展示区44关于同源康医药✦同源康医药是一家国际化的创新生物制药公司，专注于研究和开发新一代激酶抑制剂，以满足癌症治疗中未满足的临床需求。自2017年成立以来，同源康医药已开发十多个创新品种，覆盖自PCC至III期临床试验的多个阶段。公司致力于为患者提供更有效更安全的抗肿瘤药物。免责声明：“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。END👇关注药渡数据媒体矩阵

AACR会议临床结果

100 项与 TY-1054 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	临床前	中国	浙江同源康医药股份有限公司初创企业	2022-01-30
实体瘤	临床前	美国	浙江同源康医药股份有限公司初创企业	2022-01-30