作者: Arimany-Nardi, Cristina ; Martinez-Picado, Javier ; Moltó, José ; Erkizia, Itziar ; Cedeño, Samandhy ; Clotet, Bonaventura ; Minuesa, Gerard ; Pastor-Anglada, Marçal

OBJECTIVES:

To evaluate the role of P-glycoprotein (P-gp) and multidrug-resistant-protein 1 (MRP1) on raltegravir intracellular drug disposition in CD4+ T cells, investigate the effect of HIV-1 infection on P-gp expression and correlate HIV-1 viraemia with P-gp activity in primary CD4+ T cell subsets.

METHODS:

The cellular accumulation ratio of [(3)H]raltegravir was quantified in CD4+ T cell lines overexpressing either P-gp (CEM-P-gp) or MRP1 (CEM-MRP1) and in primary CD3+CD4+ T cells with high (P-gp(high)) and low P-gp activity (P-gp(low)); inhibition of efflux transporters was confirmed by the intracellular retention of calcein-AM. The correlation of P-gp activity with HIV-1 viraemia was assessed in naive and memory T cell subsets from 21 HIV-1-infected treatment-naive subjects.

RESULTS:

[(3)H]Raltegravir cellular accumulation ratio decreased in CEM-P-gp cells (P < 0.0001). XR9051 (a P-gp inhibitor) and HIV-1 PIs reversed this phenomenon. Primary CD4+P-gp(high) cells accumulated less raltegravir (38.4% ± 9.6%) than P-gp(low) cells, whereas XR9051 also reversed this effect. In vitro HIV-1 infection of PBMCs and stimulation of CD4+ T cells increased P-gp mRNA and P-gp activity, respectively, while primary CD4+P-gp(high) T cells sustained a higher HIV-1 replication than P-gp(low) cells. A significant correlation between HIV-1 viraemia and P-gp activity was found in different CD4+ T cell subsets, particularly memory CD4+ T cells (r = 0.792, P < 0.0001).

CONCLUSIONS:

Raltegravir is a substrate of P-gp in CD4+ T cells. Primary CD4+P-gp(high) T cells eliminate intracellular raltegravir more readily than P-gp(low) cells and HIV-1 viraemia correlates with P-gp overall activity. Specific CD4+P-gp(high) T cell subsets could facilitate the persistence of viral replication in vivo and ultimately promote the appearance of drug resistance.

2000-03-01·International journal of clinical pharmacology and therapeutics4区 · 医学

Use of membrane vesicles to investigate drug interactions with transporter proteins, P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein

4区 · 医学

Article

作者: Hladky, S. B. ; Wheeler, R. ; Chew, J. ; Neo, S.-Y. ; Barrand, M. A.

BACKGROUND:

The ATP-dependent drug transporter proteins, P-glycoprotein (Pgp) and the multidrug resistance-associated protein (MRP) are known to be involved in drug efflux that reduces drug accumulation and so renders tumor cells resistant to the cytotoxic effects of a number of anticancer agents. The ways in which these transporters bring about drug expulsion are not fully explained and may involve intracellular factors as well. Thus detailed evidence may be difficult to obtain from studies on intact cells.

MATERIAL AND METHODS:

Inside-out plasma membrane vesicles prepared from multidrug-resistant cells expressing high amounts of Pgp or of MRP provide a simpler system for investigating the interactions of putative substrates and resistance modifiers with the transport process. We consider here some aspects of the accumulation of radiolabelled vincristine and of dinitrophenol glutathione conjugate by these vesicles and demonstrate the usefulness of this approach for determining whether potential inhibitors have their effects on transport at the cell membrane or by more indirect means.

CONCLUSIONS:

We show that information gained from analysis of the ATP-dependence, time course and osmotic sensitivity of accumulation is helpful in distinguishing between transport and changes in binding. We have also used the technique to demonstrate the effects of the resistance modifier, XR-9051 on Pgp-mediated transport and to explore interactions of MK571, indomethacin and ethacrynic acid with MRP.

1999-04-01·British journal of cancer1区 · 医学

In vivo efficacy of XR9051, a potent modulator of P-glycoprotein mediated multidrug resistance

1区 · 医学

Article

作者: P B Bevan ; J Plumb ; P Mistry ; H Ryder ; I Dale ; D Templeton ; S Eccles ; S Watson ; P Charlton ; G Box

Overexpression of P-glycoprotein (P-gp) is a potential cause of multidrug resistance (MDR) in tumours. We have previously reported that XR9051 (N-(4-(2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)ethyl)phe nyl)-3-((3Z,6Z)-6-benzylidene-1-methyl-2,5-dioxo-3-pipera zinylidene)methylbenzamide) is a potent and specific inhibitor of P-gp, which reverses drug resistance in several murine and human MDR cell lines. In this study we have evaluated the in vivo efficacy of this novel modulator in a panel of murine and human tumour models and examined its pharmacokinetic profile. Efficacy studies in mice bearing MDR syngeneic tumours (P388/DX Johnson, MC26) or human tumour xenografts (A2780AD, CH1/DOXr, H69/LX) demonstrated that co-administration of XR9051 significantly potentiated the anti-tumour activity of a range of cytotoxic drugs. This modulatory activity was observed following parenteral and oral co-administration of XR9051. In addition, the combination schedules were well-tolerated. Following intravenous administration in mice, XR9051 is rapidly distributed and accumulates in tumours and other tissues. In addition, the compound is well-absorbed after oral administration. These data suggest that XR9051 has the potential for reversing clinical MDR mediated by P-glycoprotien.

项与 XR-9051 相关的新闻（医药）

2022-08-30

·药研发

【药研发0831】康方TIGIT/ TGFβ双抗报IND | 神州细胞CD20单抗获批上市...

「本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟」今日头条康方TIGIT/TGFβ双抗报IND。康方生物AK130注射液1类生物制品的临床试验申请获CDE受理，拟开发用于肿瘤的治疗。AK130是康方自主研发的靶向TIGIT和TGFβ的双特异性抗体，可同时靶向两个免疫抑制性受体TIGIT和TGFβ。全球范围内，尚无TIGIT/TGFβ双抗获批上市，AK130也是全球首款且唯一一款在研的TIGIT/TGFβ双抗。国内药讯1.神州细胞CD20单抗获批上市。神州细胞开发的新型CD20单抗瑞帕妥单抗（ripertamab，SCT400）获国家药监局批准上市，联合CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。发表在Hematological Oncology上的一项关键Ⅲ期研究结果显示，与利妥昔单抗联合CHOP治疗方案相比，瑞帕妥单抗联合CHOP的一线治疗效果达到非劣效标准，两组间的1年无进展生存期（PFS：81.1%和83.2%）及3年总生存期（OS：81.0%和82.8%）均无显著差异｡2.恒瑞CDK4/6抑制剂乳腺癌III期成功。恒瑞医药CDK4/6抑制剂达尔西利片联合芳香化酶抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期临床（SHR6390-III-302）达到主要研究终点。与安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑相比，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗显著延长患者的无进展生存期PFS。去年年底，该药物首次在中国上市，联合氟维司群用于HR+/HER2-的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌患者。3.强生BCMA/CD3双抗拟纳入突破性疗法。强生旗下杨森BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab注射液获CDE拟纳入突破性治疗品种，用于治疗既往至少接受过3线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。该新药一周前刚获欧盟委员会批准上市，成为全球首个获批的BCMA/CD3双抗。国内有岸迈生物、康诺亚生物布局BCMA/CD3双抗，均处于I/II期开发阶段。4.诺诚健华BTK抑制剂MZL适应症拟优先审评。诺诚健华BTK抑制剂奥布替尼的新适应症上市申请获CDE拟纳入优先审评，用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL）经治患者。奥布替尼有望成为国内首个获批用于治疗R/R MZL的BTK抑制剂。奥布替尼是诺诚健华自主研发的1类新药，已于2020年12月获NMPA批准上市，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 两项适应症。5.舒泰神凝血因子X激活剂拟纳入突破性疗法。舒泰神自主研发的凝血因子X激活剂STSP-0601获CDE拟纳入突破性治疗品种，用于治疗伴抑制物血友病A或B患者出血按需治疗。STSP-0601是国产首款具有自主知识产权的凝血因子X激活剂，正在Ⅱ期临床开发当中。目前，全球仅有2款凝血因子X激活剂获批上市，来自日健中外制药（Chugai）和Bio Products Laboratory。6.基石PD-L1单抗拟纳入优先审评。基石药业PD-L1抗体舒格利单抗获CDE拟纳入优先审评，用于单药治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）。一项在中美两国同步开展针对R/R ENKTL适应症的注册临床（GEMSTONE-201）中，舒格利单抗经IRRC评估的ORR达到46.2%，其中完全缓解率达到37.2%。完整结果已公布在ASCO2022年会上。2020年10月，舒格利单抗用于R/R ENKTL治疗已被FDA突破性疗法认定。‍‍国‍‍‍‍‍‍‍际‍‍药讯‍1.达格列净治疗心衰Ⅲ期成果见刊《自然》子刊。阿斯利康SGLT2抑制剂达格列净（Farxiga）在治疗射血分数下降心衰患者（包含非2型糖尿病患者），以及治疗射血分数轻度降低或射血分数保留型心衰患者的两项Ⅲ期临床（DAPA-HF和DELIVER）最新汇总结果积极。无论患者LVEF值如何，Farxiga在中位追踪期为22个月时，可降低患者14%的心血管死亡风险（p=0.01，ARR 1.5%）、10%任何原因所造成的死亡（p=0.03，ARR 1.5%）、29%因心衰引起的总住院率（p<0.001，ARR 6%）以及10%因心血管疾病、心肌梗死或中风造成的死亡。研究成果同时发表在欧洲心脏病学会年会和《自然》子刊Nature Medicine当中。2.拜耳凝血因子XIa抑制剂上III期临床。拜耳新型口服FXIa抑制剂Asundexian日前启动了一项国际III期临床OCEANIC（OCEANIC-AF和OCEANIC-STROKE）研究。两项试验预计将在40多个国家招募多达30,000例患者。OCEANIC-AF旨在评估Asundexian在房颤(AF)患者中降低脑卒中和全身性栓塞风险的有效性和安全性；OCEANIC-STROKE旨在评估asundexian在接受标准抗血小板治疗的非心源性缺血性脑卒中或危性短暂性脑缺血发作患者中的有效性和安全性。在II期PACIFIC临床中，Asundexian与阿哌沙班相比至少减少50%的出血事件。3.IgA肾病RNAi疗法Ⅱ期临床积极。Alnylam公司与再生元开发的C5补体RNAi疗法cemdisiran（ALN-CC5）在治疗免疫球蛋白A肾病（IgAN）的Ⅱ期临床结果积极。最新数据显示，cemdisiran组患者的24小时尿液总蛋白水平下降了36%（90% CI：-6-62），达成24小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）值减少50%以上的患者比率达到32%（vs13%）；经与安慰剂组数值调整后，cemdisiran组32周时的点时间UPCR（spot UPCR）自基线下降数值为46%（90% CI：26-60）。两家公司拟开展cemdisiran的Ⅲ期临床试验。4.Poxel氘代R-吡格列酮治疗NASH II期研究成功。Poxel公司氘代R-吡格列酮PXL065治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的II期DESTINY-1研究达到主要终点。与安慰剂组相比，PXL065所有剂量组第36周时患者的肝脏脂肪含量平均相对减少21%-25%，具有统计学意义（p=0.024至p=0.008）；纤维化标志物Pro-C3的水平和增强的肝纤维化（ELF）指数呈剂量依赖性降低。PXL065总体耐受性良好。组织学结果预计在9月公布。5.CD38靶向CAR-NK疗法临床前研究积极。ONK公司人源化、靶向CD38嵌合抗原受体（CAR）-自然杀伤（NK）细胞疗法ONKT102在多发性骨髓瘤（MM）小鼠模型中获积极结果。与溶剂对照组以及同样来自脐带血但未进行基因编辑的NK细胞对照组相比，CD38 CAR-NK细胞能够显著地降低肿瘤含量并改善小鼠的存活情形。ONKT102在体外与体内对表达CD38的MM均具有显著的抗肿瘤潜力。研究成果公布在2022年国际骨髓瘤研讨会中。6.艾伯维成功驳回一项AD药物的欺诈诉讼。艾伯维在一项针对其阿尔兹海默症（AD）型痴呆治疗药物美金刚的欺诈诉讼中取得关键胜利。该诉讼由美国专利律师Zachary Silbersher提起，他指控艾伯维子公司Allergan使用欺诈性手段获得美金刚（Namenda XR）和多奈哌齐美金刚复方（Namzaric）的专利，以阻止仿制药进入市场，从而在医疗保险和医疗补助计划中向联邦政府收取超额费用。2022年8月25日，联邦巡回上诉法院认为，Silbersher非企业内部人士，且其仅利用公开信息而未提供非公开信息进行申诉，同意Allergan驳回该诉讼。‍‍‍‍‍医药‍热‍点‍‍‍‍‍1.首例国产经皮心室辅助装置支持的冠心病介入手术成功。8月25日，复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士团队完成1例由国产经皮心室辅助装置（pVAD）“SynFlow 3.0”支持的特殊冠心病介入手术（PCI）。研究团队在这例复杂高危（CHIP）74岁的男性患者PCI术前经左侧股动脉预先送入SynFlow3.0提供心室辅助。术中患者血流动力学历经波动，最终成功实现了再血管化治疗，整个手术持续2小时。术后病人恢复良好，并于29日康复出院。PCI手术的成功，预示着我国在pVAD领域已打破国外技术壁垒，必将为更多患者带来康复的机会。2.四川省首个“消瘦”门诊开诊。近日，四川省首个“消瘦”门诊在四川省人民医院正式开诊。消瘦是指人体内的肌肉、脂肪含量过低，体重下降标准体重10％以上，或体重指数BMI（体重/身高/身高）小于18.5kg/m²。专家提醒，当消瘦不是由于遗传、饮食控制、体育锻炼等引起，需要考虑疾病或药物相关的继发性消瘦。消瘦门诊将为病态消瘦患者提供专业服务，找到消瘦的原因对治疗非常关键。3.江苏推动医学影像检查结果互认。江苏省卫健委、省医保局日前印发通知，明确9月20日起，已接入江苏省卫生健康云（省影像平台）的医疗机构，将开展省“影像平台”医学影像检查结果互认工作，其他医疗机构按要求逐步开展互认工作。据悉，2021年9月，江苏省卫生健康云建设启动；截至2021年12月31日，已建成并接入了125家医疗机构，实现了上述机构间医学影像检查结果跨区域、跨机构调阅。‍‍‍‍‍评‍审动态‍‍‍‍‍1. CDE新药受理情况（08月30日） 2. FDA新药获批情况（北美08月29日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +0.14%涨幅前三跌幅前三海欣股份+10.00% 东方生物-10.98%九典制药 +8.31% 奥锐特 -8.40%瑞普生物 +8.11% *ST必康 -5.01%【美康生物】公司取得了由国家药监局颁发的第三类医疗器械注册证，产品为结合前列腺特异性抗原(cPSA)检测试剂盒（化学发光免疫分析法），可用于体外定量检测人体血清中的结合前列腺特异性抗原(cPSA)，主要用于对已确诊前列腺癌患者进行动态监测以辅助判断疾病进程或治疗效果。【太极集团】公司全资子公司南充制药生产的藿香正气水甲醇量检测不符合规定。【前沿生物】2022年上半年实现营业收入2616.61万元（+14.71%），归母净利润-1.23亿元（-），扣非归母净利润-1.47亿元（-）。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

抗体免疫疗法AACR会议优先审批突破性疗法

100 项与 XR-9051 相关的药物交易

登录后查看更多信息