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一、蛋白质降解：药物研发的新革命传统药物研发有个「天花板」——只能针对 15% 的蛋白质靶点。剩下 85% 的靶点，因为结构复杂、缺乏结合口袋，被称为「不可成药」靶点。癌症、自身免疫病、神经退行性疾病中的许多关键蛋白，都卡在这里。靶向蛋白降解技术（TPD）打破了这一天花板。它的原理很简单：不直接抑制蛋白功能，而是把「问题蛋白」标记为垃圾，让细胞的回收站——蛋白酶体——将其降解。这样，靶点有没有结合口袋都不重要，只要存在就能被清除。爱思益普生物公司深耕这一领域多年，构建了覆盖 700 多种高质量靶标蛋白的降解平台，为全球药企提供从靶点发现到临床申报的全链条服务。[图片]二、PROTAC：双功能分子的精准打击PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是目前最成熟的 TPD 技术。它像一座「分子桥梁」，一头抓住目标蛋白，一头抓住 E3 泛素连接酶，把两者拉到一起。E3 酶给目标蛋白贴上泛素标签，蛋白酶体识别标签后将其降解。爱思益普的 PROTAC 平台有三大核心能力：靶点验证：700 多种蛋白库涵盖 STAT 家族、KRAS、VAV1 等热门靶点。以 STAT6 为例，这是过敏性疾病中 TH2 炎症的核心驱动因子。平台通过 TR-FRET 技术模拟 STAT6 与 IL-4R 的结合场景，快速筛选高亲和力小分子，为全球首个口服 STAT6 降解剂 KT-621 提供了关键数据。复合物表征：PROTAC 能否起效，取决于「目标蛋白-PROTAC-E3 酶」三元复合物的稳定性。平台采用光谱位移法（SPS）和 HTRF 技术，精准评估复合物组装效率。SPR 技术则实时监测结合与解离过程，计算动力学参数，指导分子优化。细胞功能评价：平台构建了多种 HiBiT 敲入细胞系，如 STAT6 HiBiT A549、Jurkat STAT6 HiBiT-KI 等。HiBiT 是一种小型荧光标签，可实时报告蛋白降解水平。相比传统 Western Blot，检测速度快、定量准确、数据可重复。KT-621 经过多轮优化后，成为皮摩尔级（pM）降解剂，在中重度特应性皮炎临床试验中展现出优于 dupilumab 的疗效。[图片]三、分子胶：小身材大能量分子胶是另一类蛋白降解技术。与 PROTAC 的双头结构不同，分子胶是单个小分子，像「胶水」一样把两个原本不结合的蛋白粘在一起——通常是目标蛋白和 E3 酶。分子胶的优势很明显：分子量小（约 500Da），口服生物利用度高，成药性好。但设计难度大，需要精准调控蛋白相互作用。爱思益普的分子胶筛选平台整合了三大技术：蛋白质组学分析：鉴定与靶蛋白相互作用的关键伴侣分子，为分子胶设计提供靶点信息。在 IKZF1/IKZF3 项目中，平台通过该技术发现可稳定蛋白相互作用的分子胶，降解活性提升 3 倍以上。二元/三元复合物检测：精准锁定分子胶诱导的蛋白相互作用，明确分子胶、靶蛋白、E3 酶三者的结合关系。多层次验证体系：细胞内三元复合物形成验证动态追踪「黏合」效果；JESS 和 HiBiT 技术量化降解效率；蛋白质组学分析揪出脱靶风险。诺华的 VAV1 分子胶降解剂在平台支持下完成临床前研究。动物实验显示炎症指标下降 70%，且未出现传统 JAK 抑制剂的血栓风险。VAV1 是 Rho GTP 酶的鸟苷酸交换因子，在 T 细胞受体信号转导中发挥关键作用，是自身免疫病和肿瘤治疗的潜在靶点。[图片]四、从实验室到临床：全链条服务体系爱思益普的 TPD 平台不只是技术集合，而是覆盖药物研发全周期的整合服务体系。早期发现阶段：700+蛋白库支持靶点可降解性评估；TR-FRET、SPR、SPS 等技术组合实现高通量筛选；CRISPR-Cas9 基因编辑构建内源性敲入细胞系。优化验证阶段：HiBiT 细胞系实时监测降解效率；流式细胞术检测信号通路抑制；蛋白质组学脱靶研究确保特异性。在 BRD4 降解剂研发中，平台通过质谱分析发现某候选分子对 CBP/p300 的非预期降解，经结构修饰后选择性提升至 95% 以上。临床前开发阶段：DMPK 筛选评价覆盖吸收、代谢、毒性全维度；体内药理平台拥有特应性皮炎、哮喘、肠炎等多种疾病模型；IND 申报支持提供符合 GLP 规范的数据包。两个平台——靶向蛋白降解平台与分子胶筛选平台——相互协同，共享技术资源。例如，VAV1 项目中，分子胶筛选平台量化降解效率，靶向蛋白降解平台通过蛋白质组学分析脱靶风险，共同加速研发进程。[图片]五、技术突破：解决行业痛点蛋白降解药物研发面临三大挑战，爱思益普平台提供了针对性解决方案：挑战一：脱靶毒性 降解药物可能误伤正常蛋白。平台通过 90 靶点 Safety Panel 系统性预测脱靶风险，结合蛋白质组学分析，早期识别潜在毒性。在 TROP2-ADC 项目中，平台发现化合物对肌肉钠通道的潜在抑制，经优化后治疗窗口提升 2.5 倍。挑战二：耐药机制 长期用药可能诱导耐药突变。平台建立耐药细胞系筛选模型，解析耐药机制，指导联合用药策略设计。挑战三：体内药效验证 蛋白降解剂的体内评价复杂。平台整合脑片膜片钳、动物行为学、生物发光成像等技术，全面评估药效。ICE-KRAS-001 通过脑片验证神经元保护作用，为胰腺癌等难治性疾病提供新选择。六、未来展望：拓展治疗边界随着 KT-621 等分子进入临床，TPD 技术正从实验室走向患者。爱思益普将持续以 700+高品质蛋白库、多技术整合平台及全链条服务体系，助力全球药企攻克「不可成药」靶点。平台正在拓展新方向：新型 E3 连接酶配体发现，突破 CRBN、VHL 等少数酶的局限；组织特异性降解剂开发，实现精准治疗；蛋白降解与免疫治疗、化疗的联合应用。从 15% 到 80%，靶向蛋白降解技术正在重写药物研发的规则。爱思益普愿与行业伙伴一道，让更多「不可能」成为「可能」。[图片]