CDK inhibitors(Ionova Life)

点击上方蓝字 关注我们 编者按：在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗版图中，内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂已确立了其不可撼动的基石地位。然而，随着临床实践的深入，耐药问题逐渐成为制约患者长期生存的瓶颈。如何精准定义耐药模式、剖析分子机制并制定个体化的后线策略，是当前乳腺癌领域亟待破解的临床难题。在“第一届乳腺癌治愈力年会”上，来自香港仁康医疗乳腺综合诊治中心的医疗总监周永昌教授，围绕“乳腺癌耐药问题及潜在解决方案”进行了深度专题报告。周教授通过对典型临床病例的复盘，系统梳理了原发性与继发性内分泌耐药的应对路径，并展望了抗体偶联药物（ADC）、新型CDK抑制剂及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR，PAM）通路靶向药物的临床应用。本文特将精华内容整理如下，以飨读者。 拨雾寻踪 内分泌耐药的定义与原发性耐药的挑战 内分泌耐药是HR+晚期乳腺癌治疗中最为复杂的生物学现象之一。周永昌教授首先明确了内分泌耐药的两大核心定义：原发性内分泌耐药（Primary Endocrine Resistance）和继发性内分泌耐药（Secondary Endocrine Resistance）。前者表现为肿瘤对起始内分泌治疗基本无反应，在极短时间内即出现疾病进展或术后早期复发；后者则指患者最初对内分泌治疗有明确获益，但在持续用药后逐渐演变为耐药。这种分类对于指导临床选择靶向药物及判断预后具有至关重要的作用。 在原发性耐药的临床应对中，周教授分享了一例绝经后高危Luminal B型患者的治疗经历。该患者在接受新辅助内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（哌柏西利）的过程中，结果显示淋巴结有所缩小，但未达到理想的临床缓解。周教授认为，这一发现与RIBOLARIS等研究的数据相互印证——即便是在强效CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的背景下，仍有相当比例的高危患者存在原发性耐药。对于这部分人群，单一的内分泌强化方案往往难以奏效。 周教授指出，原发性耐药患者的肿瘤生物学行为更具侵袭性。在该病例中，患者在手术后经历了辅助化疗及多种方案尝试，但短期内即出现肝转移。通过基因检测（NGS）发现，患者不仅携带BRCA1突变，且呈现HER2-low表达。此时，传统的内分泌跨线治疗已非首选，治疗重心应转向更具杀伤力的靶向化疗手段。 近年来，以德曲妥珠单抗（T-DXd）、芦康沙妥珠单抗（SKB264）为代表的ADC药物在HR+晚期乳腺癌中展现出突破性的疗效。针对内分泌耐药患者，T-DXd适用于HER2低表达人群，而SKB264在ESMO发表的研究中显示出对原发性内分泌耐药亚组的显著获益。无论是靶向HER2的T-DXd还是靶向TROP-2的SKB264，这两种不同靶点的ADC均表现出良好的抗肿瘤活性。周教授结合前述病例强调，在原发性耐药阶段，一旦发现有用的靶向药物，应坚持持续治疗，避免非医疗因素导致的中断，因为治疗中断极易诱导更具耐药性的克隆演进。 基因导向 耐药中的ESR1突变与PAM通路靶向治疗 与原发性耐药不同，继发性耐药往往伴随着明确的基因演化。周教授通过另外的病案详述了继发性耐药的演进过程。该患者在内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂获益两年后出现肌肉及肝脏转移。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果显示，患者出现了ESR1突变。 ESR1突变是HR+乳腺癌获得性耐药的典型分子标志物：初治患者突变率仅3.5%，而扩散患者中可达13%-17%。针对这一靶点，新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物展现出明显优势：EMERALD研究指出，在CDK4/6抑制剂使用时间较长（反映肿瘤仍具内分泌敏感性）且存在ESR1突变的患者中，艾拉司群能带来更显著的存活获益；SERENA-6研究也进一步证实，camizestrant在继发性耐药亚组中的效果明显优于原发性耐药。 除ER通路外，PAM通路的异常激活也是继发性耐药的重要机制。周教授指出，AKT突变或PIK3CA突变在晚期患者中广泛存在。CAPItello-291研究确立了AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群的治疗地位，阿培利司、伊那利塞等PI3K抑制剂也显示出一定效果。周教授特别提醒，在继发性耐药阶段，由于癌细胞仍具有一定的内分泌敏感性，化疗并非首选，应优先选择靶向药物联合内分泌方案。 未来视野 肿瘤微环境、类器官与免疫治疗的探索 在报告的最后，周教授对未来HR+乳腺癌耐药的研究方向进行了前瞻性展望。他认为，当前的治疗视角过多聚焦于癌细胞本身，而忽视了肿瘤微环境（Tumor Microenvironment）在耐药形成中的作用。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的状态直接影响治疗反应，通过某些药物干预，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，可能会为免疫治疗在HR+乳腺癌中的应用开启大门。例如，已有研究探索PD-L1抑制剂联合内分泌治疗在绝经前妇女中的应用，初步结果显示出了一定的临床获益。 此外，类器官（Organoids）技术的发展为个体化药敏筛选提供了强大工具，通过采集患者肿瘤样本进行类器官培养，可以在体外模拟肿瘤对不同药物（如他莫昔芬、CDK抑制剂或化疗药）的反应。周教授展示其团队的研究成果，指出类器官测试能够直观观察到某些药物是属于细胞杀伤（Cell kill）还是仅为细胞抑制（Cytostatic），这对于临床制定精准减毒增效方案具有指导意义。 编者总结 HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌耐药是一个多因素、动态演化的过程。周永昌教授强调，临床诊疗的核心在于早期精准识别耐药类型与全程开展分子监测，以此为基础制定个体化的治疗策略。对于原发性内分泌耐药患者，应积极选用ADC药物等靶向化疗手段，通过强效的靶向治疗实现疾病控制；对于继发性内分泌耐药患者，需深挖ESR1突变及PAM通路异常等核心靶点，优先选择对应的SERD药物或通路抑制剂联合内分泌治疗，而非盲目采用化疗，在有效控瘤的同时兼顾患者的生存质量。 内分泌耐药的治疗是一场持久战，CDK抑制剂在HR+乳腺癌内分泌耐药治疗中已占据重要临床地位，其中CDK4/6抑制剂更是临床常用的核心治疗选择，而除了这类已广泛应用的药物外，国产创新研发的CDK2/4/6抑制剂库莫西利也于近期获批，该药物通过同时靶向CDK2、CDK4和CDK6多个靶点封堵细胞周期通路，在既往内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出良好的疾病控制效果，为内分泌耐药患者的治疗增添了新的方向。如今，伴随ADC、SERD类精准药物的不断丰富，加之各类新型CDK抑制剂的迭代发展，临床正从单一治疗方案逐步走向“因人而异、因时而异”的精准治疗序列，为不同耐药类型、不同分子特征的患者提供更具针对性的治疗选择。 未来，随着类器官药敏测试技术的成熟、肿瘤微环境重塑研究的深入，以及更多新型靶向药物的临床转化，临床医生将能更精准地捕捉肿瘤生物学特征的动态变化，及时调整治疗策略，同时规避有效药物的非医疗性中断，减少耐药克隆的产生。相信在精准诊疗理念的指引下，HR+晚期乳腺癌患者的生存期与生活质量将迎来更进一步的跨越式提升。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

企业动态 No.1 /云顶新耀获箕星药业艾曲帕米大中华区权益 2026年3月23日，云顶新耀（1952.HK）宣布，与箕星药业达成资产收购协议，获得艾曲帕米（Etripamil）鼻喷雾剂（拟定中文商品名：星必妥；美国商品名：CARDAMYST）在大中华区的开发、商业化及产品地产化权益。 根据协议，云顶新耀将向箕星药业支付3000万美元首付款，以及最高不超过2000万美元的开发里程碑付款。作为本协议的一部分，云顶新耀将获得箕星药业于2021年5月签订的许可协议及相关附属协议项下的权利、权益、主张、职责、义务及责任（不包括双方约定的部分除外责任）。 艾曲帕米鼻喷雾剂是一款新型、速效的钙离子通道阻滞剂，采用便携式鼻喷雾剂给药，起效迅速且耐受性良好，可居家自行使用，可及性高。2021年5月，箕星药业与Milestone Pharmaceuticals（NSDQ：MIST）达成独家许可及合作协议，获得艾曲帕米大中华区开发和获批后商业化权益。该药于2025年12月获得美国FDA批准，成为30多年来首款且唯一获批用于成人阵发性室上性心动过速（PSVT）急性症状性发作的疗法。在中国，艾曲帕米鼻喷雾剂用于治疗PSVT的新药上市申请已于2025年1月17日获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式受理，并预计于2026年第三季度获批，有望为PSVT患者提供全新的治疗选择。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 诺华拟30亿美元收购Synnovation子公司，获得泛突变选择性PI3Kα抑制剂 2026年3月20日，诺华宣布已与Synnovation Therapeutics, LLC达成协议，将收购SNV4818（一种泛突变选择性PI3Kα抑制剂），探索用于治疗HR+/HER2-乳腺癌患者以及潜在其他实体瘤适应证的下一代治疗方案。 SNV4818是一种口服药物，目前正在针对乳腺癌及其他晚期实体瘤开展I/II期研究。该药物设计靶向癌细胞中存在的突变型PI3Kα酶，同时避免对健康细胞中的野生型（正常）PI3Kα产生影响。SNV4818有望与CDK抑制剂以及内分泌（激素）疗法协同构成潜在联合治疗方案。 根据协议条款，诺华将向Synnovation支付20亿美元的首付款，以及最高达10亿美元的里程碑付款，以收购Pikavation Therapeutics, Inc.（Synnovation旗下全资子公司，持有包括SNV4818在内的一系列泛突变选择性PI3Kα抑制剂项目组合）。该交易预计于2026年上半年完成，但需满足或放弃惯例成交条件，包括获得监管批准。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 No.3 / 礼来呼吁构建体重管理体系 2026年3月22日，礼来（NYSE：LLY）在2026年中国发展高层论坛（CDF）上提交体重管理相关政策建议书，推动构建可持续的体重管理体系。 建议包括：①将体重管理纳入“十五五”规划重点，制定长期实施方案，并持续加大投入；②充分认识药物干预在肥胖症管理中的重要价值，扩大符合循证的治疗方案可及性，将肥胖症治疗创新药纳入国家基本药物目录，并将体重管理服务延伸至基层医疗体系；③通过逐步将肥胖症治疗创新药纳入基本医保，并探索创新支付机制，全面降低疾病负担。 截至目前，肥胖症治疗药物并不属于基本医保的报销范围。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 No.4 / 诺华将加大对华投资，总计超33亿元 2026年3月22日，诺华公司在中国发展高层论坛2026年年会上宣布将持续加大在华投资，扩大在中国研发、生产及运营布局，预计将投入金额超过33亿元人民币，助力中国生物医药产业创新和高质量发展。 诺华持续聚焦放射配体疗法（RLT）创新生态的高质量发展，并围绕监管治理与临床应用两大基础体系建设，提交了政策建议报告。诺华建议，一方面，进一步完善覆盖放射药品全生命周期的监管体系，规范药品全流程管理、建立放射性药品技术标准，并优化本地化生产政策的协同衔接，促进产业安全、规范、长远的创新发展。与此同时，还建议着力优化医院准入与临床应用机制、为进院建立绿色通道、完善医保与支付政策、加强核医学能力建设，并提高患者可及性，让此创新疗法更高效地惠及有需要的患者。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 No.5 / 复宏汉霖2025年财报：营收66.666亿元，同比增长16.5% 2026年3月23日，上海复宏汉霖生物技术股份有限公司（复宏汉霖，2696.HK）发布2025年年度业绩。业绩期内，公司实现营收66.666亿元，同比增长16.5%；净利润8.270亿元，公司全年研发投入达24.919亿元，同比增长35.4%。 2025年，复宏汉霖全球化增长动能持续释放，全球产品收入达到57.746亿元，同比增长17.0%。随着公司核心产品汉斯状（斯鲁利单抗，欧洲商品名：Hetronifly）及汉曲优（曲妥珠单抗，美国商品名：HERCESSI，欧洲商品名：Zercepac）海外收入的持续增长及授权合作价值加速兑现，公司海外收入强劲攀升：2025年海外产品收入超过2亿元，同比增长翻倍；海外产品利润达0.939亿元。截至目前，公司共有10款产品在全球60个国家和地区获批上市，其中7款已在中国获批，4款获得美国FDA批准、4款获得欧盟EC批准，惠及全球超100万患者。 复宏汉霖2025年在全球范围内收获27项临床试验申请（IND）批准、28项上市注册申请批准；授权合作也在持续推进，与Abbott、卫材、Lotus等多家国际领先合作伙伴就H药的权益达成合作，以及与Dr. Reddy’s和Sandoz分别就HLX15（达雷妥尤单抗）及HLX13（伊匹木单抗）开展授权合作。 ->点击文末阅读原文，解锁完整双语新闻 全球医疗情报领导者 解锁隐藏在数据中的商业潜力  关于 G B I ” 自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20余年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。 联系我们 投稿 | 发稿 | 媒体合作 ▶ olivia.xu@generalbiologic.com 数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪 ▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写 点击阅读原文，解锁完整双语新闻