Assessment of in vitro assays and quantitative determination of selectivity and modality of inhibitors targeting the cell cycle regulating, oncogenic cyclin-dependent kinases

Article

作者: Wei, Xiaolu ; Yin, Yujiao ; Shi, Zhongfeng ; Chen, Danqi ; Han, Liang ; Ma, Jianchun ; Ning, Guidan ; Ma, Huitong

At the heart of cancer pathology lies the dysregulated cell cycle, which is often driven by aberrant activities of the cell cycle regulating, cyclin-dependent kinases (CDKs). Efforts to harness the therapeutic potential of modulating CDK activities have led to the development of inhibitors with tailored CDK selectivity. However, uniformity in the methods used to evaluate CDK inhibitor selectivity has been lacking and consequently, direct comparison and interpretation of selectivity profiles determined under different assay conditions is difficult. Determination of the inhibition modalities crucial to profiling selectivity of a CDK inhibitor requires thorough kinetic analysis carried out under comparable assay conditions. In this study, we employed a streamlined series of in vitro assays for profiling CDK inhibitors wherein intrinsic inhibition constants and cellular binding parameters were measured by using strategically designed enzymatic inhibition and complementary biophysical assays. Our findings demonstrate the effectiveness of this strategy in determining and quantitatively analyzing the selectivity and inhibition modality of a set of representative CDK inhibitors towards the major oncogenic, cell cycle CDKs. In addition, the assay results provide insights into the inhibitor-target interactions that extend beyond potency and selectivity.

2025-05-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Combination therapy and dual-target inhibitors based on cyclin-dependent kinases (CDKs): Emerging strategies for cancer therapy

Review

作者: Lai, Yue ; Li, Zhijia ; Zhang, Lan ; Yang, Qianqian ; Zhao, Wenzhe ; Hao, Qi ; Wang, Yan

Cyclin-dependent kinases (CDKs) are pivotal regulators of the cell cycle and transcriptional machinery, making them attractive targets for cancer therapy. While CDK inhibitors have demonstrated promising clinical outcomes, they also face challenges in enhancing efficacy, particularly in overcoming drug resistance. Combination therapies have emerged as a key strategy to augment the effectiveness of CDK inhibitors when used alongside other kinase inhibitors or non-kinase-targeted agents. Dual-target inhibitors that simultaneously inhibit CDKs and other oncogenic drivers are gaining attention, offering novel avenues to optimize cancer therapy. Based on the structural characterization and biological functions of CDKs, this review comprehensively examines the structure-activity relationship (SAR) of existing dual-target CDK inhibitors from a drug design perspective. We also thoroughly investigate the preclinical studies and clinical translational potential of combination therapies and dual-target inhibitors. Tailoring CDK inhibitors to specific cancer subtypes and therapeutic settings will inspire innovative approaches for the next generation of CDK-related therapies, ultimately improving patient survival.

2025-03-04·Future Medicinal Chemistry

Targeting cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) interactions with cyclins and Speedy 1 (Spy1) for cancer and male contraception

Review

作者: Aiad, Laila ; Giarolla, Jeanine ; Georg, Gunda I. ; Sarkar, Bidisha ; Holdaway, Kelsey A. ; Nazari, Maryam

The review discusses progress in discovering cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) inhibitors for cancer treatment and their potential for male contraception. It summarizes first-, second-, and third-generation CDK inhibitors and selective CDK2 inhibitors currently in clinical trials for cancer. Novel strategies to discover allosteric inhibitors, covalent inhibitors, and degraders are also discussed.

项与 CDK抑制剂(原力生命) 相关的新闻（医药）

2025-03-13

·奇点网

增效减毒的新一代CDK抑制剂的作用机制

*仅供医学专业人士阅读参考细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌的优选治疗方案。但随着CDK4/6抑制剂的广泛使用，药物导致的包括中性粒细胞减少等剂量限制性血液相关不良反应，也越来越受到人们重视。因此，新一代CDK抑制剂肯定是要朝着增效减毒的方向发展。近期，《癌细胞》上的一项研究，就公布了新一代CDK抑制剂Atirmociclib（PF-07220060），在临床前肿瘤模型中的疗效和安全性数据。从研究结果上看，Atirmociclib作为一种CDK4选择性抑制剂，与现有的CDK4/6抑制剂哌柏西利相比，其在结构上对CDK4的亲和力更高，选择性更强，能在增加对CDK4靶点覆盖率，提升疗效的同时，降低对CDK6的抑制，减少对中性粒细胞的影响。此外，研究还发现，多种联合治疗策略，包括Atirmociclib与内分泌治疗、与HER2靶向治疗、与CDK2抑制剂，以及与免疫检查点抑制剂的联用，可以进一步增强Atirmociclib的抗肿瘤效果，并减少耐药的发生。论文首页截图根据Broad癌症依赖图谱（DepMap）中的数据，研究人员发现，对CDK4高度依赖的肿瘤（如HR+HER2−乳腺癌、前列腺癌、尤文肉瘤等），普遍对CDK6不依赖。此外，单独去除CDK4并不会对人骨髓来源的细胞造成影响，而单独去除CDK6或同时去除CDK4和CDK6则都会使人骨髓来源的细胞减少，说明CDK6在造血过程中发挥了关键作用。DepMap分析基于以上结果，研究人员认为，CDK4/6抑制剂会同时抑制CDK4和CDK6，从而导致患者出现中性粒细胞减少等不良反应，那么针对高度依赖CDK4的肿瘤类型，开发高选择性的CDK4抑制剂可能才是正解。不过，该如何开发CDK4选择性抑制剂是一个难题，因为CDK4和CDK6在ATP结合位点的序列同源性高达92%。好在，通过不断地进行结构分析，研究人员最终发现，CDK4和CDK6的ATP结合口袋附近的G-loop结构存在差异。根据这个差异，研究人员筛选出了一个更容易与CDK4结合的抑制剂，Atirmociclib。Atirmociclib结构式接下来的广谱激酶筛选等实验证实，Atirmociclib对CDK4具有极高的选择性，甚至高出现有获批药物哌柏西利20倍以上。更重要的是，药代动力学-药效学预测模型预测出，Atirmociclib导致的3级中性粒细胞减少症的发生率仅为2.1%，远低于哌柏西利的41%，而后的长期动物实验进一步验证了这点。这也意味着，Atirmociclib具有较高的CDK4选择性和较低的血液毒性，能让其在更高的血浆浓度下安全使用。动物实验显示，即使Atirmociclib血浆浓度提高31倍，其对中性粒细胞的影响仍低于哌柏西利目前，哌柏西利在人体中的临床相关自由血浆浓度约为30 nM，暴露水平不足以完全抑制CDK4，肿瘤抑制效果呈中等水平，而Atirmociclib不受剂量限制毒性困扰，最大可安全地提高血浆浓度至500 nM，与哌柏西利相比，Atirmociclib在HR阳性HER2阴性乳腺癌、前列腺癌和套细胞淋巴瘤模型中能表现出更强的抗肿瘤作用。提示，Atirmociclib可通过增加对CDK4靶点的覆盖率，提升抗肿瘤效果。研究主要内容最后，鉴于单独使用CDK4/6抑制剂容易出现获得性耐药的问题，研究也探讨了Atirmociclib可能的获得性耐药机制。利用RNA测序和基因表达分析，研究人员发现，与CDK4/6抑制剂耐药机制相似，对Atirmociclib耐药的肿瘤普遍会出现Cyclin E1-CDK2轴激活、雌激素信号增强和TNF-α/NF-κB通路的上调的现象。耐药机制根据这些机制，研究发现，一些联合治疗策略，包括Atirmociclib与内分泌治疗、与HER2靶向治疗、与CDK2抑制剂，以及与免疫检查点抑制剂的联用，能提高抗癌效果，并延缓耐药的发生。其中，Atirmociclib与CDK2选择性抑制剂PF-07104091、Atirmociclib与雌激素PROTAC降解剂Vepdegestrant、Atirmociclib与雌激素调节剂Fulvestrant的联合方案也已经进入了临床试验。总之，该研究结果表明，Atirmociclib作为一种CDK4选择性抑制剂，可通过增加对CDK4靶点覆盖率，在提升疗效的同时，降低对CDK6的抑制，减少对中性粒细胞的影响，实现了CDK抑制剂从广谱抑制到增效减毒的迈进。未来，随着相关研究结果的公布，Atirmociclib单药或联合治疗，或可成为HR阳性HER2阴性乳腺癌及其他CDK4依赖型肿瘤治疗的新方案。参考文献：[1]Palmer, Cynthia L. et al.CDK4 selective inhibition improves preclinical anti-tumor efficacy and safety.Cancer Cell, Volume 43, Issue 3, 464 - 481.e14.doi:10.1016/j.ccell.2025.02.006本文作者丨张金旭

抗体药物偶联物

2025-03-13

·药学进展

《药学进展》抗肿瘤药物专题文章推荐（更新到2025-03-13）

“ 点击蓝字关注我们《药学进展》抗肿瘤药物专题文章推荐（更新到2025-03-13） PPS 亲爱的读者朋友：《药学进展》一直致力于为读者提供医药科技前沿与新药研发动态的信息资讯。为了进一步提升阅读体验，我们精心梳理了近年来的文章，按主题细分并实时更新，希望为医药领域专业人士带来更加精准、高效的信息服务，让阅读成为一次真正的知识之旅。本篇重点介绍“抗肿瘤药物专题 ”（更新至2025-03-13），欢迎关注，一同探索新药研发的无限可能！ 1 细胞周期蛋白依赖性激酶家族的研究进展作者：李雪华, 孙继红, 孙建国摘要：细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是调控细胞周期的核心分子，其家族的亚型存在于细胞周期的各个阶段。CDK家族成员根据其发挥功能不同主要分为三大类：细胞周期调节因子、转录调节因子以及功能多样或尚未定义的调节器。由于不同类型肿瘤的发生都与细胞周期调控失调有关，所以CDK家族成为了抗肿瘤药物开发的热门靶点。目前已上市的CDK靶向抑制剂均为CDK4/6抑制剂，而作用于其余CDK靶点的药物也在持续跟进中，期待在不久的将来会有更多的药物问世。现阶段也有一些研发机构致力于开发作用于非肿瘤病症的CDK抑制剂，但这些药物多处于临床前研发阶段。通过对已发现的CDK家族的成员进行总结，希望能为后续CDK的研究提供一定的参考价值。关键词：细胞周期蛋白依赖性激酶 ;细胞周期蛋白 ;抑制剂本文引用格式：李雪华, 孙继红, 孙建国. 细胞周期蛋白依赖性激酶家族的研究进展[J]. 药学进展, 2025, 49(1): 60-68. 微信浏览全文请点这里独家原创 | 孙建国研究员：细胞周期蛋白依赖性激酶家族的研究进展下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf? id=66c002c8-5bf3-4bbd-ae4c-fcf5c11d65f1 2 靶向肿瘤代谢的新药研发：挑战与机遇作者：黄敏摘要：近年来，肿瘤的代谢重塑作为肿瘤的重大特征备受关注，靶向肿瘤代谢被认为开辟了肿瘤治疗和新药研发的新方向。经过10余年的发展，肿瘤代谢基础研究进展迅猛，对肿瘤代谢功能和机制的认识日新月异。然而，靶向肿瘤代谢新药研发的进展却相对缓慢，目前获批的新药屈指可数，提示基础研究和治疗转化之间仍然存在巨大的鸿沟。文章从新药研发和治疗转化的角度，总结分析了靶向肿瘤代谢新药研发遇到的挑战，并就未来的发展方向提出了展望，以期为靶向肿瘤代谢药物研发提供参考。关键词：肿瘤代谢；靶向治疗；肿瘤微环境；精准治疗；合成致死本文引用格式：黄敏. 靶向肿瘤代谢的新药研发：挑战与机遇[J]. 药学进展, 2024, 48(12): 881-886. 微信浏览全文请点这里独家原创 | 黄敏研究员：靶向肿瘤代谢的新药研发：挑战与机遇下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf? id=ff9d9539-5da4-4aae-892b-93e9c7c5c30d 3 靶向肿瘤代谢酶小分子药物研究进展作者：李顺尧, 冯磊, 张昕晨, 黄逸洋, 姚雪莹, 周璐摘要：肿瘤细胞通过代谢重编程适应快速生长和分裂的需求，表现出与正常细胞不同的代谢特征，包括葡萄糖和氨基酸摄取失调、利用中心碳代谢支持生物合成、对氧化应激保护机制的依赖增加等。这些特征为靶向肿瘤代谢提供了潜在的治疗策略。综述糖、氨基酸、脂质及核酸代谢通路中的关键代谢酶及其靶向药物的研究进展，并展望了未来药物研发的新方向，以期为肿瘤治疗提供参考。关键词：肿瘤代谢；靶向代谢酶；小分子药物；临床在研药物本文引用格式：李顺尧, 冯磊, 张昕晨,等. 靶向肿瘤代谢酶小分子药物研究进展[J]. 药学进展, 2024, 48(12): 887-907. 微信浏览全文请点这里独家原创 | 周璐教授：靶向肿瘤代谢酶小分子药物研究进展下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf? id=9fb5d73e-c3f6-4e16-8821-1d76e93eeeb6 4 靶向氧化磷酸戊糖途径代谢酶小分子抑制剂的研究进展作者：孙焕然, 张琦军, 山长亮摘要：磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway,PPP）是葡萄糖分解代谢的重要途径，其作为连接糖代谢和核苷酸代谢的桥梁，为细胞增殖提供所需的核糖。报道显示，PPP关键酶在肿瘤细胞中普遍高表达，靶向该途径已成为抗肿瘤药物研发的有效策略。综述靶向氧化PPP关键酶小分子抑制剂的研究进展，以期为相关领域药物研发提供新的思路。关键词：磷酸戊糖途径；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶；小分子抑制剂本文引用格式：孙焕然, 张琦军, 山长亮. 靶向氧化磷酸戊糖途径代谢酶小分子抑制剂的研究进展[J]. 药学进展, 2024, 48(12): 908-916. 微信浏览全文请点这里独家原创|山长亮教授：靶向氧化磷酸戊糖途径代谢酶小分子抑制剂的研究进展下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf? id=7c133c11-70d1-4c1b-8b6c-1ef730b61bf5 5 代谢组学技术在鉴别免疫治疗疗效生物标志物中的应用进展作者：张皓玥, 胡泽平摘要：免疫治疗作为新兴的肿瘤干预方法，通过调节患者自身的免疫系统，取得了显著的治疗效果，对癌症治疗具有重要意义。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益。有些患者可能会出现不良反应，从而导致病情加重。因此，发现能够预测或监测免疫治疗效果的生物标志物显得尤为重要。代谢组学专注于研究生物体内的低分子量代谢产物；通过分析代谢产物在不同生理和病理条件下的变化规律，可以揭示代谢产物与疾病及其临床治疗之间的关联，因此其在寻找预测免疫治疗效果的小分子生物标志物方面显示出广阔的应用前景。当前，代谢组学被广泛应用于癌症研究领域，并已有多项研究发现了与免疫治疗效果相关的代谢产物。综述总结了近年来发现的糖类、脂类和氨基酸类等生物标志物对免疫治疗效果产生的影响，进一步证明了代谢组学在寻找预测免疫治疗效果小分子生物标志物方面的巨大潜力。关键词：代谢组学；免疫治疗；药物疗效；预测生物标志物本文引用格式：张皓玥, 胡泽平. 代谢组学技术在鉴别免疫治疗疗效生物标志物中的应用进展[J]. 药学进展, 2024, 48(12): 917-928. 微信浏览全文请点这里独家原创 |胡泽平副教授：代谢组学技术在鉴别免疫治疗疗效生物标志物中的应用进展下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf? id=ba57b45f-fb48-423e-b0f0-7f2c062951e0 6 抗癌肽的临床应用与研发进展作者：孙欣, 刘艳超, 郑珩摘要：癌症是严重威胁人类生命健康的重大疾病之一。传统的癌症治疗方法包括化疗、放疗等多种方法，但均具有相应的副作用或局限性，特别是对化疗药物产生的多药耐药性是癌症治疗的一大阻碍。肽疗法的兴起为癌症治疗提供了新的思路，肽因其靶向性、低毒性和高选择性而成为一类有前途的抗癌剂。综述抗癌肽（anticancer peptides,ACPs）的抗癌机制、临床应用、研发历程和计算机辅助ACPs设计，包括基于肽-蛋白质相互作用的设计和基于人工智能的设计，以期为新型ACPs类药物的设计研发提供参考。关键词：抗癌肽；作用机制；癌症治疗；微肽；人工智能本文引用格式：孙欣, 刘艳超, 郑珩. 抗癌肽的临床应用与研发进展[J]. 药学进展, 2024, 48(12): 951-960. 微信浏览全文请点这里独家原创 | 郑珩副教授：抗癌肽的临床应用与研发进展下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf? id=91e3bd03-d50d-46a4-aafe-ddf10364f509 7 乳腺癌骨转移研究进展作者：张文博, 杨勇摘要：癌细胞转移是癌症患者死亡的主要原因。大部分患者在原发性肿瘤切除或治疗后的很长时间内，体内癌细胞仍会发生转移。在转移性乳腺癌中，骨骼是首个显示转移迹象的器官。由于骨内特殊的微环境，播散性肿瘤细胞（disseminatedtumorcells,DTCs）有着很强的免疫逃逸能力和耐药性。了解DTCs与骨微环境之间的相互作用，以及调控DTCs发生继发性转移的关键调节因子，是骨转移病理生理学的核心。综述乳腺癌骨转移患者生存期、骨微环境变化以及骨转移进程的分子机制，讨论针对骨微环境的成分和相互作用机制的治疗方法，为乳腺癌骨转移的预防和治疗提供参考。关键词：骨转移；播散性肿瘤细胞；骨微环境；新疗法本文引用格式：张文博, 杨勇.乳腺癌骨转移研究进展[J].药学进展,2024, 48(8)：625-632. 微信浏览全文请点这里独家原创 | 杨勇教授：乳腺癌骨转移研究进展下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf? id=b3bcf5ac-e724-44e1-8662-74dc42476984 8 临床抗前列腺癌核受体靶向药物的现状与展望作者：王鹤, 汪松, 李方印摘要：前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一,也是导致男性死亡的主要原因之一。在过去几十年里,前列腺癌的治疗方式发生了巨大的变化。传统的治疗方法包括手术、放疗和激素治疗。然而,随着对前列腺癌发病机制的深入研究,核受体靶向药物逐渐成为前列腺癌治疗的重要组成部分。综述前列腺癌的核受体和当前已经研发的抗前列腺癌核受体靶向药物及其耐药机制和安全性,并对抗前列腺癌核受体靶向药物未来的发展进行展望。关键词：前列腺癌;核受体靶向药物;临床治疗本文引用格式：王鹤,汪松,李方印.临床抗前列腺癌核受体靶向药物的现状与展望[J].药学进展,2023,47(8):608-616. 微信浏览全文请点这里独家原创 | 李方印院长：临床抗前列腺癌核受体靶向药物的现状与展望下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf? id=41945d92-f7e7-4981-a6f8-a73bfacc3fae 9 抗前列腺癌雄激素受体拮抗剂研究进展及市场分析作者：王红莲, 王宁宁, 褚定军摘要：前列腺癌是男性常见肿瘤。雄激素受体(androgen receptor,AR)是雄激素与前列腺癌细胞结合、发挥激素生物活性、促进前列腺癌组织生长的必要物质。目前AR拮抗剂是前列腺癌主要治疗药物,恩扎卢胺等第2代AR拮抗剂已获批上市,市场关注度高。综述抗前列腺癌AR拮抗剂研究进展,并对市场销售情况进行分析。关键词：前列腺癌;雄激素受体;市场销售;生产企业本文引用格式：王红莲,王宁宁,褚定军.抗前列腺癌雄激素受体拮抗剂研究进展及市场分析[J].药学进展,2023,47(8):617-625. 微信浏览全文请点这里独家原创 | 褚定军总经理：抗前列腺癌雄激素受体拮抗剂研究进展及市场分析下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf? id=bb91b707-8a48-4f0f-a6f6-52b6a653cce2 10 靶向核受体抗前列腺癌药物的研发现状与展望作者：李丹摘要：前列腺癌是严重威胁全球男性健康的第二大常见癌症。我国癌症中心最新统计数据显示,前列腺癌已成为我国男性发病率和死亡率上升最快的癌症。大量研究表明,前列腺癌的发生与前列腺上皮细胞基因组中因衰老等原因造成的体细胞突变的累积相关,这些基因突变造成了细胞在生长、繁殖、凋亡以及DNA损伤应答等方面的异常。从发生于局部的对雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)敏感的早期前列腺癌到去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。关键词：去势抵抗性前列腺癌;前列腺上皮细胞;男性健康;癌症中心;早期前列腺癌;体细胞突变;基因突变;核受体本文引用格式：李丹.靶向核受体抗前列腺癌药物的研发现状与展望[J].药学进展,2023,47(8):561-563. 微信浏览全文请点这里独家原创 | 李丹教授：靶向核受体抗前列腺癌药物的研发现状与展望下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf?id=086cd956-f7be-47c0-bc3c-bd9f997e8730 11 靶向核受体的抗前列腺癌小分子药物研发新进展作者：袁乐儿, 廖金标, 蔡吕涛, 胡陈娴, 杨号东, 盛荣摘要：作为全球男性第二大常见癌症,前列腺癌严重威胁着人类健康。在前列腺癌发病过程中,雄激素受体(androgen receptor,AR)起着关键作用,糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)也参与调节部分AR通路下游基因,因此,阻断AR和GR信号通路是前列腺癌治疗的重要策略。综述从核受体AR和GR的结构特征和生物学功能出发,从药物化学角度系统介绍了近5年来靶向核受体的抗前列腺癌药物研发新进展,包括雄激素竞争性AR拮抗剂、雄激素非竞争性AR拮抗剂、AR降解剂、GR拮抗剂和AR/GR双重拮抗剂等,为去势抵抗性前列腺癌的治疗提供新思路。关键词：前列腺癌;雄激素受体拮抗剂;雄激素受体降解剂;糖皮质激素受体拮抗剂;雄激素受体/糖皮质激素受体双重拮抗剂本文引用格式：袁乐儿,廖金标,胡陈娴,等.靶向核受体的抗前列腺癌小分子药物研发新进展[J].药学进展,2023,47(8):578-592. 微信浏览全文请点这里独家原创 | 盛荣副教授：靶向核受体的抗前列腺癌小分子药物研发新进展下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf?id=0b406d3a-fba9-43e4-8b56-4a9bdd8c22f7 12 抗前列腺癌相关核受体及小分子药物研究进展作者：卢志芳, 吴桐, 吴锡山, 李俊骅, 张岩, 刘洋, 翟鑫, 许永摘要：前列腺癌是男性高发和高致死的恶性肿瘤,其发生发展与雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路关联密切。AR基因扩增、突变和剪接变体表达等使得前列腺癌治疗面临耐药难题。开发新靶点以克服临床耐药是该领域亟需解决的关键问题。已有研究表明,除AR之外的其他核受体成员也和前列腺癌的发生发展密切相关。针对这些核受体开发的抗前列腺癌小分子药物已进入临床前或临床研究。综述这些核受体在前列腺癌中的作用机制及其相关小分子化合物的研究进展。关键词：核受体;小分子化合物;前列腺癌;作用机制本文引用格式：卢志芳,吴桐,李俊骅,等.抗前列腺癌相关核受体及小分子药物研究进展[J].药学进展,2023,47(8):593-607. 微信浏览全文请点这里独家原创 | 翟鑫教授、许永研究员：抗前列腺癌相关核受体及小分子药物研究进展下载PDF请复制以下网址，在PC端浏览器中打开 https://pps.cpu.edu.cn/article/exportPdf?id=dca1596b-9055-4a27-83a2-1dbe4bcbbfc2 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

核酸药物

2025-03-09

·蒲公英Ouryao

谁家抗癌药最畅销？2024全球肿瘤药企TOP3出炉

随着科技的飞速发展和人类对癌症认知的不断深入，2024年的全球制药肿瘤行业迎来了新一轮的洗牌。今天，就让我们一起揭晓2024年全球制药肿瘤行业排名TOP10，看看TOP3的企业是哪些？哪些产品又占据了前三甲？在肿瘤产品市场前三甲的激烈排位争夺战中，默沙东凭借史上最畅销的肿瘤药物K药强势卫冕。与此同时，BMS与罗氏之间的竞争态势愈发白热化。靠着实体瘤和血液瘤两大板块的多元扩张，两者的肿瘤业务收入都增长到了270亿美元量级，在肿瘤市场中形成了强有力的竞争格局，也为整个行业的发展注入了新的活力与变数。图 2024年全球制药巨头肿瘤业务排名TOP10 （来源：医药魔方） PART.01 2024年全球制药肿瘤业务TOP3企业 NO.3 罗氏凭借着实体瘤和血液瘤板块的双轮驱动增长，罗氏作为肿瘤霸主的辉煌再度闪耀，2024年其肿瘤业务收入达237.44亿瑞士法郎（约270.40亿美元），与BMS的肿瘤业绩已相差无几。 Tecentriq（阿替利珠单抗）和Perjeta（帕妥珠单抗）依然是罗氏实体瘤领域的两大拳头产品。在一众实体瘤产品中，治疗乳腺癌的HER2单抗复方制剂Phesgo（帕妥珠单抗曲妥珠单抗皮下注射制剂）的增长表现较为亮眼，同比增长62%至17.40亿瑞士法郎（约19.82亿美元）。此外，PI3Kα抑制剂Itovebi的获批也为罗氏的乳腺癌产品线注入了新的活力。在乳腺癌领域持续领跑的罗氏正通过外部创新巩固其优势。2024年9月，罗氏旗下基因泰克将以8.5亿美元的首付款收购锐格医药的下一代CDK抑制剂，这与罗氏现有的HER2、PI3K等靶向药物形成了更全面的产品矩阵。血液瘤领域，革新弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗的CD79b ADC药物Polivy展现不错的产品力，以11.21亿瑞士法郎（约12.77亿美元）的销售额跻身重磅炸弹行列。两款主打适应症差异化的CD3/CD20双抗Columvi和Lunsumio还在起量阶段。通用型CAR-T疗法的开发有望进一步强化罗氏在血液瘤领域的实力。2024年11月，罗氏以15亿美元收购了Poseida Therapeutics。罗氏认为，基于后者的技术平台打造的通用型CAR-T疗法有潜力成为各治疗领域的同类最佳产品。 NO.2 BMS BMS的肿瘤业务十分庞大，实体瘤与血液瘤两大板块齐头并进。Opdivo（纳武利尤单抗）仍是BMS在实体瘤领域的扛大旗者，2024年销售收入93.04亿美元，同比增长3%。 BMS始终跑在免疫联合赛道的前沿。Yervoy（伊匹木单抗）销售额稳健增长，O药+Y药的免疫双子星组合还于2024年在中国迎来了新适应症的全球首批，一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者。PD-1+LAG-3组合疗法Opdualag（纳武利尤单抗+瑞拉利单抗）离重磅炸弹只有一步之遥。新一代ROS1/NTRK抑制剂Augtyro（瑞普替尼）和全球第2款KRAS G12C抑制剂Krazati（阿达格拉西）初露头角，2024年的全球销售额分别为0.38亿美元和1.26亿美元。在后期实体瘤管线的储备中，抗岩藻糖GM1神经节苷脂（Fucosyl-GM1）单抗atigotatug（BMS-986012）承载了BMS进击小细胞肺癌的雄心，其与O药一线联合治疗广泛期小细胞肺癌的III期研究已推进至III期阶段。血液瘤领域，CD19 CAR-T疗法Breyanzi因产能扩大释放了销售潜力，翻倍增长至7.47亿美元。BCMA CAR-T疗法Abecma销售有所下滑，为4.06亿美元。全球首个红细胞成熟剂Reblozyl（罗特西普）全年销售额达17.73亿美元，高增长主要由一线骨髓增生异常综合征导致的贫血患者的需求驱动。Revlimid（来那度胺）和Pomalyst/Imnovid（泊马度胺）两代度胺类产品合计贡献93.18亿美元。未来BMS在血液瘤领域将重点攻坚多发性骨髓瘤，其精准布局的GPRC5D CAR-T疗法arlo-cel、两款分子胶iberdomide和mezigdomide均已推进至III期阶段。 NO.1 默沙东全球肿瘤免疫标杆产品Keytruda（帕博利珠单抗）再度展现“药王”的实力，2024年以18%的增长速度创收294.82亿美元，不仅贡献了默沙东全年总营收46%的份额，更助力其坐稳了肿瘤领域NO.1的位置。默沙东从晚期适应症的覆盖到早中期的前移探索，从单药到联合，以及皮下制剂的开发。就以早期肿瘤的治疗来说，K药是唯一在4项研究中显示出显著OS获益的肿瘤免疫疗法，并获得了9项适应症批准。其他肿瘤产品也均处于增长之中。全球首创HIF-2α抑制剂Welireg于2021年上市，如今似乎进入了快速放量阶段，2024年取得5.09亿美元的销售额，同比增长133%。Lynparza（奥拉帕利）和Lenvima（仑伐替尼）则分别带来了13.11亿美元和10.10亿美元的收入分成。基于现有的业务布局，默沙东认为在肿瘤领域还有250亿美元的潜在市场机会。要将这250亿美元的潜在价值转化为实际收益，ADC药物将打出关键组合拳。通过与第一三共和科伦博泰等ADC龙头企业的合作，默沙东快速收获了一系列管线，覆盖HER3、B7-H3、CDH6和TROP2诸多潜力靶点。其中，HER3-DXd已申报上市。 PART.02 2024年肿瘤产品销售额TOP3 No.3 / Opdivo（纳武利尤单抗） 2024年，BMS的Opdivo（纳武利尤单抗）销售收入93.04亿美元，加上来自小野制药的8.40亿美元，总销售额达到101.44亿美元。纳武利尤单抗目前已在包括美国、欧盟、日本和中国在内的超过65个国家和地区获得批准上市，涵盖12个瘤种，包括肺癌、头颈癌、胃癌、食管癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胸膜肿瘤、不明原发部位肿瘤。纳武利尤单抗的专利将于2028年到期，BMS正通过推出皮下制剂等方式延长产品生命周期。2024年12月28日，FDA批准了Opdivo皮下注射剂Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）上市，用于所有已批准的Opdivo适应症，意味着Opdivo成为全球首款获批上市的PD-1皮下制剂。 No.2 / Darzalex（达雷妥尤单抗）强生的达雷妥尤单抗（Darzalex）作为治疗多发性骨髓瘤的靶向CD38单抗，2024年全球销售额达116.70亿美元，同比增长19.8%，首次突破百亿美元大关。达雷妥尤单抗的组合物专利将于2026年3月到期，国内药企中，正大天晴、复宏汉霖、九源基因都有在研的生物类似药。 No.1 / Keytruda（帕博利珠单抗） 2023年的药王Keytruda（帕博利珠单抗）营收高达294.82亿美元，同比增长18%，其销售额约占默沙东全年总营收的46%，成功卫冕2024年的全球药王。2024其增长主要源于全球范围内对转移适应症的需求持续强劲，包括新增膀胱癌、子宫内膜癌适应症以及包括三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌等在内的早期适应症。不过，K药的部分关键专利将在2028年到期，生物类似药的涌入和国产PD-1的“出海”都将蚕食其市场份额。 2024年全球制药肿瘤行业排名TOP10的出炉，不仅展现了各家药企在肿瘤领域的实力，也为未来肿瘤治疗的发展指明了方向。免疫治疗发展迅速，联合治疗方式因其显著疗效而逐渐成为研究热点。此外，部分药企借助AI技术辅助药物研发，加速了药物研发的速度，也提升了治疗方案的精准性。 END 参考来源：1、2024年全球制药巨头肿瘤业务排名TOP10 https://mp.weixin.qq.com/s/MKFoIGw04PieE5A8Jzn2bQ 2、谁是肿瘤药之王?2024年全球肿瘤药品TOP3https://mp.weixin.qq.com/s/BTaHwf13fUWJBhEaBedbSw 声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。

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