Increasingly, antimicrobial resistance has become a major concern for public health. The recently discovered cyclic depsipeptide, clovibactin, is a potential antibiotic candidate with potent activities against multidrug-resistant pathogens. It contains three d-amino acids, including a rare d-hydroxyasparagine residue. Herein, we present the efficient synthesis of the suitably protected d-hydroxyasparagine building block and the natural product clovibactin. Efforts have also been made by us to establish the structure-activity relationship (SAR) of clovibactin and to hunt for more active analogues. After three rounds of screening, the new compounds 30, 40, and 42 were found to exhibit higher antibacterial activity than clovibactin and were able to eradicate methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Their substantial efficacy was also demonstrated in a bactericidal activity assay, an in vitro time-killing assay, a hemolysis assay, and a potential resistance development evaluation. The improved antibacterial activity, low hematotoxicity, and resistance-resistant properties of analogues 30, 40, and 42 make them promising for further evaluation of drug-likeness and the development of next-generation antibiotics.

2025-02-07·JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY

Potent Analogues of Clovibactin from Commercially Available Amino Acid Building Blocks

Article

作者: Small, Jeramiah J. ; Brunicardi, Jackson E. H. ; Nowick, James S. ; Carrera Plancarte, Jovanna I. ; Padilla, Maria Sophia Teresa Lee

This paper reports highly active analogues of clovibactin in which the rare, noncanonical amino acid d-hydroxyasparagine is replaced with the commercially available amino acid d-threonine. Sequential mutation of leucines 2, 7, and 8 to the more hydrophobic homologue cyclohexylalanine dramatically increases the antibiotic activity of d-Thr₅-clovibactin. The resulting analogues (d-Cha₂,d-Thr₅-clovibactin, Cha₇,d-Thr₅-clovibactin, and Cha₈,d-Thr₅-clovibactin) are readily prepared by standard peptide synthesis techniques and exhibit excellent activity (≤1 μg/mL) against the Gram-positive, drug-resistant pathogens MRSA and VRE.

2024-10-04·JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY

Correction to “Structure–Activity Relationship Studies of the Peptide Antibiotic Clovibactin”

作者: Ferracane, Michael J. ; Ziller, Joseph W ; Kreutzer, Adam G ; Kreutzer, Adam G. ; Nowick, James S ; Nowick, James S. ; Ziller, Joseph W. ; Brunicardi, Jackson E H ; Mendoza, Ana-Teresa ; Brunicardi, Jackson E. H. ; Griffin, James H ; Ferracane, Michael J ; Griffin, James H. ; Small, Jeramiah

项与 Clovibactin 相关的新闻（医药）

2024-01-03

·CPHI制药在线

可用抗生素越来越少！且看抗生素研发国际新进展

关注并星标CPHI制药在线导读：自1940 年代以来，治疗传染病的抗生素的发现对人类和动物健康产生了巨大影响。然而，抗生素和消毒剂的随意使用在世界范围内导致了前所未有的健康问题。这种情况起源于微生物开始产生对残留抗生素产生抗性的基因。耐药基因增强了病原体在多种环境中的存活率，这不仅限制了传染病的治疗选择，而且通过在人和动物中传播多种耐药细菌而增加了发病率和死亡率。据推测，到 2050 年，耐药微生物造成的人类死亡人数可能会从每年约700000人增加到每年 1000 万人（世界卫生组织，2014 年）。死亡人数的增加，并没有引起更多人关注抗生素的研发，由于利润偏低和研发热情的减退，抗生素的研发陷入了一种困境。科学家们正寻找对策应对这一重大的卫生健康挑战。正文：以青霉素为代表的抗生素，挽救了无数的生命，为人类的健康作出了巨大的贡献。但随着抗生素的耐药性越来越严重，可用的抗生素也变得越来越少。现今人类还在使用的抗生素大概100多种，而由于利润较低等原因，新研发的抗生素数量并不多，呈现青黄不接的状态。近年上市比较有名的抗生素，可以追溯到2018年10月，美国FDA批准的甲苯磺酸奥马环素。甲苯磺酸奥马环素是一种新型四环素，每天用药一次，有口服与静脉注射（IV）两种剂型。这一灵活的给药方式将有助于减少潜在的、住院带来的感染风险。甲苯磺酸奥马环素旨在克服四环素耐药性，并具有广谱抗菌活性，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型病原体和多种耐药菌株。合成科学家已经合成了数量庞大的合成分子数据库，数量数以百万计。如何从如此数量庞大的合成分子数据库中筛选出合适的抗生素，成为了一个比较有挑战性的问题。借助AI加速合成分子的筛选，从而助力抗生素的研发，越来越引起大家的注意。 2023年12月20日，美国麻省理工学院James Collins教授团队在国际顶尖学术期刊《自然》上发表了题为《Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning》的研究[1]。James Collins教授等推断，与抗生素活性相关的化学子结构可以用于预测抗生素的结构类别。通过开发一种基于化学子结构的方法来验证这一假设，该团队确定了39312 种化合物的抗生素活性和细胞毒性特征，并应用AI预测超过1200万种化合物的抗生素活性和细胞毒性。同时，团队通过实验测试了283 种化合物，发现对金黄色葡萄球菌表现出抗生素活性的化合物符合上述的化学子结构规律。在这些结构类别的化合物中，其中一种化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌具有选择性。该研究表明，AI在新药研发中具有非常大的潜力。来自杜克大学的研究人员Pei Zhou等提出了一种新型抗生素-LpxC抑制剂 LPC-233[2]。该化合物是一种快速杀菌抗生素，不受已建立的商业抗生素耐药机制的影响，在体外对多种革兰氏阴性临床分离株具有出色的活性。它具有口服生物利用度，可有效消除小鼠软组织、败血症和尿路感染模型中易感和多重耐药革兰氏阴性细菌病原体引起的感染。它在体外和体内都显示出优异的安全性，在动物测试中没有可检测到的不良心血管毒性。这些结果确立了开发用于临床应用的口服LpxC靶向抗生素的可行性。 2023年8月22日，来自荷兰乌得勒支大学的Markus Weingarth和来自德国波恩大学的Tanja Schneider研究团队在Cell上发表题为An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target的文章[3]，发现了一种新型抗生素clovibactin。clovibactin是一种从未培养的土壤细菌中分离出来的抗生素，可有效杀死耐药革兰氏阳性细菌病原体，而没有检测到耐药性。使用生化分析、固态核磁共振和原子力显微镜，研究人员剖析了它的作用方式，机制上clovibactin可以通过靶向不同的关键前体分子来抑制细菌细胞壁的生物合成。图1 clovibactin作用机制[3]（图片来自网络）由此上述例子可以看出，科学家在抗生素的研发路上并没有停止前进，而寻找不产生耐药性的抗生素，更是科学家们的终极追求。 2020年6月9日，普林斯顿大学的一个研究小组在 Cell 杂志上发表报告称，他们发现了一种具有双机制的抗生素 SCH-79797[4]，如一支 “带毒的箭” 刺穿细菌的细胞壁，靶向破坏细胞内的叶酸，且几乎不会产生耐药性。SCH-79797通过独特的双靶向作用机制（MoA）杀死革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，在动物宿主模型中，SCH-79797 降低了鲍曼不动杆菌（一种耐药革兰氏阴性病原体）的发病机制。该研究表明，SCH-79797 具有两个独立的细胞靶点，即叶酸代谢和细菌膜完整性，并且在杀死 MRSA 持久性方面优于其它联合治疗。研究人员以SCH-79797的分子核心为基础，开发了具有增强功效的衍生物Irresistin-16，并在小鼠阴道感染模型中显示了其对淋病奈瑟氏球菌的功效。图2 SCH-79797的作用机制[4] 发展对人类和牲畜更安全且对传染性病原体有效的替代非抗生素策略也是新的方案。噬菌体的使用，抗菌肽（AMP）或细菌素、抗菌佐剂、粪便微生物群移植和通过转基因益生菌和后生元竞争性排除病原体是前瞻性的替代策略。在此背景下，还应开展研究，为细菌分泌系统和双组分系统等新的抑制分子寻找理想的靶点。细菌分泌系统是一种高度专业化的纳米机械系统，类似于“纳米注射器”，能够在真核细胞中直接递送物质。这使其成为纳米疗法和靶向药物递送系统非常理想的工具。随着卫生当局、临床医生和药物开发商努力应对新出现的抗菌素耐药性危机，疫苗被认为是一种潜在的解决方案。免疫治疗是增强宿主免疫系统并赋予对传染性病原体免疫力的生物分子。使用最广泛的免疫治疗药物之一是聚乙二醇非格司亭，一种粒细胞集落刺激因子，它用于增加接受化疗的患者中性粒细胞计数严重下降。值得注意的是，保持血液中适当的中性粒细胞计数很重要，这样免疫系统才能抵抗感染。类似的疗法也以聚乙二醇的形式用于动物。免疫治疗剂的优势在于它们可以增强内部免疫系统。新的重组疫苗技术的发展有助于减少需要使用各种抗生素的原发性和继发性细菌感染。疫苗仍然是预防感染的最重要方法之一。一些针对致命致病菌的疫苗，例如艰难梭菌（III期）、结核分枝杆菌（II期）、B组链球菌（II期）、金黄色葡萄球菌（II期）正处于制药公司的中期临床开发阶段。纳米颗粒材料既可用于输送抗菌物质，也可能含有抗菌物质。基于金属和金属氧化物的纳米颗粒和抗生素，由于毒性较小，抗菌、抗病毒和抗癌功效增强，被认为是未来在生物医学科学中应用的有前途的治疗候选药物。它们的大小为它们提供了独特的特性，例如增加的表面积与体积比，这使它们成为有效的药物载体，并增强了它们的溶解度、相容性和易于递送。纳米颗粒除了作为靶向药物递送的载体外，还可以通过多种机制具有自己的抗菌特性，例如破坏细菌壁，生物膜抑制，调节宿主免疫反应，产生活性氧以及损伤耐药细菌的关键DNA和蛋白质分子。由于这些不同的作用机制，纳米抗生素可能对抗生素耐药细菌有效。文献详情： 1.Wong F, Zheng E J, Valeri J A, et al. Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning[J]. Nature, 2023: 1-9.https://doi.org/10.1038/s41586-023-06887-8. 2.Zhao J, Cochrane C S, Najeeb J, et al. Preclinical safety and efficacy characterization of an LpxC inhibitor against Gram-negative pathogens[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(708): eadf5668.DOI: 10.1126/scitranslmed.adf5668 3.Shukla R, Peoples A J, Ludwig K C, et al. An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target[J]. Cell, 2023, 186(19): 4059-4073. e27. 4.Martin J K, Sheehan J P, Bratton B P, et al. A dual-mechanism antibiotic kills gram-negative bacteria and avoids drug resistance[J]. Cell, 2020, 181(7): 1518-1532. e14. 5.Kumar M, Sarma D K, Shubham S, et al. Futuristic non-antibiotic therapies to combat antibiotic resistance: A review[J]. Frontiers in microbiology, 2021, 12: 609459. 作者简介：roger，广东广州人，硕士研究生，工程师，主要研究方向为分析方法学，仪器原理与研制，凝聚态物理，电学理论与超导体理论，理论物理等等。智药研习社1月直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

微生物疗法放射疗法

2023-09-23

·生物谷

Cell：来自不可培养细菌的抗生素Clovibactin有望高效攻击有害细菌，同时不会触发细菌耐药性产生

在一项新的研究中，来自荷兰乌特勒支大学、德国波恩大学、德国感染研究中心、美国东北大学和 NovoBiotic 制药公司的研究人员发现一种从以前无法研究的细菌中分离出来的新型强效抗生素似乎能够对付有害细在一项新的研究中，来自荷兰乌特勒支大学、德国波恩大学、德国感染研究中心、美国东北大学和 NovoBiotic 制药公司的研究人员发现一种从以前无法研究的细菌中分离出来的新型强效抗生素似乎能够对付有害细菌，甚至是具有多重耐药性的“超级细菌”。这种抗生素被命名为 Clovibactin，能够以一种不同寻常的方式杀死细菌，使细菌更难产生耐药性。相关研究结果发表在2023年9月14日的Cell期刊上，论文标题为“An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target”。迫切需要新的抗生素抗生素耐药性是人类健康面临的一个重大问题，全世界的科学家们都在寻找新的解决方案。论文共同通讯作者、乌特勒支大学化学系研究员 Markus Weingarth 博士说，“我们迫切需要新的抗生素来对付对大多数临床使用的抗生素产生越来越强耐药性的细菌。” 然而，发现新抗生素是一项挑战：过去几十年来，几乎没有新抗生素被引入临床，而且即便有新的抗生素，它们往往与已知的老抗生素相似。 Weingarth说，“Clovibactin与众不同。由于 Clovibactin是从以前无法生长的细菌中分离出来的，致病细菌以前没有见过这种抗生素，没有时间产生耐药性。” 来自细菌暗物质的抗生素 Clovibactin是由美国一家小型早期公司NovoBiotic 制药公司和东北大学微生物学家Kim Lewis教授共同发现的。早些时候，他们开发了一种设备，可以培养“细菌暗物质（bacterial dark matter）”，即所谓的不可培养细菌。图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.038。耐人寻味的是，99% 的细菌都是“不可培养的”，以前无法在实验室中培养，因此也就无法用来开发新型抗生素。美国研究人员利用这种名为 iCHip 的新设备，在从北卡罗来纳州的沙质土壤中分离出的一种名为 Eleftheria terrae ssp.Carolina的细菌中发现了Clovibactin。在这项新的研究中，NovoBiotic 制药公司发现Clovibactin 能成功攻击多种细菌病原体。它还成功治疗了感染超级细菌金黄色葡萄球菌的小鼠。广泛的靶标谱 Clovibactin 的杀菌机制似乎与众不同。它不仅靶向一种前体分子，而且靶向三种不同的前体分子，这些前体分子都是构建细胞壁所必需的。这是论文共同通讯作者、波恩大学的Tanja Schneider教授及其研究团队发现的。 Schneider说，“Clovibactin的多靶标攻击机制能够在不同位置同时阻断细菌细胞壁的合成。这提高了药物的活性，并大大增强了细菌耐药性产生的门槛。” 笼状结构 Weingarth博士及其研究团队揭开了 Clovibactin 究竟如何阻断细菌细胞壁合成。他们利用一种名为固态核磁共振（NMR）的特殊技术，研究了 Clovibactin 在细菌中等类似条件下的作用机制。 Weingarth 说，“Clovibactin就像一只紧紧围住焦磷酸的手套。这就是 Clovibactin 的名字由来，它源自希腊语‘Klouvi’，意思是笼子。” Clovibactin杀菌机制的显著特点是，它只与细胞壁前体分子中常见的不可改变的焦磷酸结合，却忽略了靶标中可变的糖肽部分。“由于 Clovibactin 只与靶标中不变的、保守的部分结合，细菌将更难对它产生耐药性。事实上，我们在这项新研究中没有观察到任何针对 Clovibactin 的耐药性。” 纤维捕获靶标 Clovibactin 还能做得更多。在与靶分子结合后，它会在细菌膜表面自组装成较大的纤维。这些纤维可长期稳定存在，从而确保靶分子在杀灭细菌所需的时间内一直处于封闭状态。 Weingarth说，“由于这些纤维只在细菌膜上形成，而不在人类膜上形成，因此它们可能也是Clovibactin选择性地破坏细菌细胞而对人类细胞无毒的原因。因此，Clovibactin 有潜力用于设计在杀死细菌病原体的同时不会产生耐药性的改良药物。”（生物谷 Bioon.com）参考资料： 1. Rhythm Shukla et al. An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.038. 2. New antibiotic from microbial ‘dark matter’ could be powerful weapon against superbugshttps://www.uu.nl/en/news/new-antibiotic-from-microbial-dark-matter-could-be-powerful-weapon-against-superbugs

微生物疗法临床研究

2023-09-03

·生物探索

突破！可杀死耐药菌的新型抗生素

抗生素的引入彻底改变了医学，为曾经致命的传染病提供了有效的治疗方法，并使外科手术和器官移植等现代医学成为可能。广泛的耐药性发展阻碍了抗生素的有效性和使用寿命，要求在与人类病原体的永久对峙中发现新的药物。2023年8月22日，荷兰乌得勒支大学Markus Weingarth、德国波恩大学Tanja Schneider共同通讯在Cell 在线发表题为“An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target”的研究论文，该研究发现了一种从未培养的土壤细菌中分离出来的抗生素clovibactin，它能够有效地杀死耐药的革兰氏阳性细菌病原体，而不会产生可检测到的耐药性。Clovibactin通过靶向多种必需肽聚糖前体(C55PP，脂质II和脂质IIIWTA)的焦磷酸盐来阻断细胞壁的合成。Clovibactin使用一种不寻常的疏水界面紧密包裹焦磷酸盐，但绕过前体的可变结构元素，导致缺乏抵抗力。选择性和有效的靶标结合是通过将前体隔离到仅在含有脂锚定焦磷酸基团的细菌膜上形成的超分子原纤维中来实现的。这种有效的抗生素有希望设计出更好的治疗方法，在不产生耐药性的情况下杀死细菌病原体。临床上使用的大多数抗生素来源于天然产物骨架，这些骨架是通过筛选土壤栖息细菌而发现的。这种由“Waksman 平台”引领的方法在20世纪40年代至60年代取得了巨大成功，被认为是抗生素发现的黄金时代，并最终导致了链霉素、万古霉素或四环素等化合物的引入。然而，到目前为止，传统的筛选来源似乎被破坏了，因为它们往往产生以前已知的化合物。由于药物发现渠道已经相当薄弱，因此在尚未开发的细菌生产者群体中寻找具有前所未有的作用机制的新抗生素是谨慎的。在过去的几十年里，传统的筛选平台未能引入新的抗生素，部分原因是放线菌的过度开采，放线菌是抗生素的传统来源。通过获取沉默的操纵子，发现被大量产生的抗菌素掩盖的化合物，以及培养以前未培养的细菌，可能会发现新的抗生素。机理模式图（图源自Cell）未培养的细菌代表了巨大的、未开发的新天然产物骨架来源。最近，iChip技术的发展提供了广泛多样性的未培养细菌物种，导致Teixobactin的发现，其从土壤细菌Eleftheria terrae中分离出来。Teixobactin具有优异的抗菌活性和独特的化学结构。Teixobactin通过特异性结合高度保守的脂质前体来阻断细胞壁的生物合成，导致超分子结构的形成，从而扰乱膜的稳定性。筛选未培养细菌后产生的其他具有新作用模式的抗生素是lassomycin (ClpP1P2C1蛋白酶抑制剂)和amycoactin (SecY蛋白输出抑制剂)，两者都选择性地作用于分枝杆菌。因此，未经培养的细菌似乎提供了丰富的化合物来源，具有新的化学和机械特性，这预示着持续发现有效的线索来开发下一代抗生素。该研究报告了clovibactin的发现和作用模式，是一种未检测到耐药性的抗生素，从未培养的细菌中鉴定出来。它是一种新的作用于细胞壁的抗生素， clovibactin对细胞壁前体PPi的作用是一个简单的不可变靶点，它扩展了人们对为避免耐药性而进化的抗生素的理解，并为合理设计具有长期临床使用寿命的化合物指明了道路。文章来源“iNture”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~

微生物疗法

100 项与 Clovibactin 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
细菌感染	临床前	荷兰	University of Utrecht	2023-08-22
肠球菌感染	临床前	美国	NovoBiotic Pharmaceuticals LLC	-
葡萄球菌感染	临床前	美国	NovoBiotic Pharmaceuticals LLC	-