Chlorzoxazone

PHARMA R&D INTEGRATED BRIEFING医药研发综合日报 2026年7月24日 · 覆盖 07-22 至 07-24（48小时） 整合来源：肿瘤 / 神经 / 自免 / 代谢 深度调研 + 综合日报 概览 监管审批端，NMPA同日批准恒瑞PD-1+TKI联合方案升级宫颈癌一线和海思科全球首个口服CFB抑制剂Ciprocopan治疗PNH；FDA受理Revolution Medicines的pan-RAS(ON)抑制剂daraxonrasib胰腺癌NDA并纳入优先审评试点。临床数据端，J&J MonumenTAL-6以HR=0.11创造RRMM双抗联合方案历史最低风险比；礼来三靶点激动剂retatrutide两项III期同时成功，12mg剂量80周减重22.6%。学术前沿，Nature同期发表装甲型CAR-T治疗实体瘤（HCC）和化疗诱导儿童癌症复发突变特征两项重磅研究。细胞疗法在自免领域持续扩展，西比曼C-CAR168获EMA PRIME资格（SLE）。T0 重磅监管审批与突破性数据肿瘤 综合 事件 #1J&J MonumenTAL-6：teclistamab+talquetamab联合方案RRMM创历史最低HR J&J公布III期MonumenTAL-6阳性顶线结果。teclistamab（BCMA×CD3双抗）联合talquetamab（GPRC5D×CD3双抗）用于经治r/r多发性骨髓瘤，首次IA即达主要终点：疾病进展或死亡风险降低89%（HR=0.11），死亡风险降低62%（HR=0.38）。这是双特异性抗体联合方案在RRMM中取得的最低风险比。另一臂talquetamab+泊马度胺同样显著优于标准治疗（HR=0.27）。IDMC建议首次IA即揭盲。终点PFSOSHR（风险比）0.11（风险降低89%）0.38（风险降低62%） J&J IR · Targeted Oncology · OncLive肿瘤 事件 #2恒瑞卡瑞利珠单抗+法米替尼获NMPA批准宫颈癌一线治疗 NMPA于7月23日批准恒瑞注射用卡瑞利珠单抗(PD-1)联合苹果酸法米替尼(多靶点TKI)用于PD-L1阳性(CPS≥1)复发或转移性宫颈癌一线治疗。法米替尼（靶向PDGFR-β/VEGFR/c-Kit等）于2025年5月获批上市，此次联合方案获批标志着靶免联合疗法完成从晚期二线向一线的布局升级。III期研究显示联合组mOS达35.8个月。 第一财经 · 凤凰网代谢 综合 事件 #3礼来retatrutide两项III期TRIUMPH研究同时达主要终点 礼来公布retatrutide（GLP-1/GIP/胰高血糖素三靶点激动剂）两项关键III期阳性结果。TRIUMPH-3：严重肥胖合并心血管疾病患者，12mg剂量80周平均减重55.8磅（22.6%），9mg减重52.7磅（21.6%），安慰剂仅7.7磅（3.2%）。TRIUMPH-2：合并T2D和心血管疾病的肥胖患者，12mg减重20.8%，A1C最大降幅1.6%。作为全球进度最快的三靶点激动剂，减重幅度超越现有单/双靶点GLP-1类药物。礼来计划2027年提交NDA。研究12mg减重9mg减重安慰剂TRIUMPH-322.6%21.6%3.2%TRIUMPH-220.8%—— Eli Lilly IR · PharmExec自免 综合 事件 #4Ciprocopan获NMPA批准 — 全球首个口服CFB抑制剂（PNH） 海思科/Nuvectis的Ciprocopan(琥珀酸思普可泮片/优可盼)7月23日获NMPA批准上市，用于未接受补体抑制剂治疗的PNH成人患者。该药为全球首个每日一次口服补体因子B(CFB)小分子抑制剂，通过优先审评审批程序获批，从申报到获批不足3年。PNH为补体介导的自身免疫性疾病，Ciprocopan获批代表补体靶向治疗从注射剂向口服制剂的重要范式转变。 NMPA · PRNewswire · Nasdaq综合 事件 #5FDA受理Revolution Medicines daraxonrasib NDA（胰腺癌） FDA已受理口服pan-RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）的NDA，用于经治转移性胰腺导管腺癌。该药此前已获FDA突破性疗法认定和孤儿药资格，本次NDA被选入FDA Commissioner’s National Priority Voucher（CNPV）优先审评试点项目。基于III期RASolute 302研究数据申报，若获批将成为胰腺癌领域首个真正意义上的RAS靶向口服药物。 BioSpace · Cancer Network肿瘤 事件 #6Nature：C-CAR031装甲型GPC3 CAR-T首次人体HCC数据 浙江大学梁廷波/张琪团队联合AbelZeta Pharma在Nature发表GPC3特异性dnTGFβRII装甲型CAR-T(C-CAR031/AZD7003)治疗晚期HCC首次人体数据。36例重度经治患者（中位4线既往治疗）：肿瘤缩小率89%（32/36例），中位最佳肿瘤缩小41.6%（范围3.4-94%），安全性可管理。AstraZeneca已全球收购该资产。这是GPC3靶向CAR-T在实体瘤中迄今最亮眼的临床数据。 Nature · AbelZeta自免 事件 #7C-CAR168获EMA PRIME资格认定（SLE/LN） 西比曼生物(AbelZeta)宣布CD20/BCMA双靶点CAR-T候选药C-CAR168获EMA CHMP授予PRIME优先药物资格认定，用于难治性SLE伴或不伴狼疮肾炎。C-CAR168旨在同时清除自身反应性B细胞和抗体产生浆细胞，实现更深、更持久的免疫重置。这是CAR-T疗法在自免领域获得的重大欧洲监管认可。 AbelZeta · PBRT1 重要临床进展与监管里程碑肿瘤百利天恒BL-B01D1(iza-bren)乳腺癌III期全面铺开 EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1(iza-bren)III期PANKU-Breast03完成首例入组（HR+/HER2-乳腺癌，对比化疗）。同日PANKU-Breast04完成登记（联合PD-1 vs 白蛋白紫杉醇+PD-1一线TNBC，计划436例）。此前TNBC III期OS数据：mOS 15.9 vs 12.5个月（HR 0.60）。iza-bren为全球首个获批的EGFR×HER3双抗ADC，乳腺癌III期全面扩展标志其从肺癌向实体瘤全领域平台化推进。 凤凰网 · 腾讯新闻肿瘤欧盟批准Etcamah(camizestrant)联合CDK4/6i用于ESR1突变乳腺癌一线 欧盟委员会批准AstraZeneca新一代口服SERD Etcamah联合CDK4/6i用于ESR1突变ER+/HER2-晚期乳腺癌一线。基于SERENA-6 III期：中位PFS 16.0 vs 9.2个月（HR 0.44），PFS风险降低56%。PFS2分析同样阳性：25.7 vs 19.1个月（HR 0.63）。填补了CDK4/6i经治后ESR1突变患者的治疗空白。 AstraZeneca · OncLive综合瑞博生物vortosiran IIa期阳性 — 全球首个FXI siRNA临床PoC 瑞博生物(6938.HK)公布vortosiran(RBD4059)IIa期数据。vortosiran为全球首个靶向凝血因子XI的siRNA药物，入组30例慢性冠心病患者。高剂量组FXI活性平均最大降幅达92%，呈剂量依赖性且持久抑制，计划每3-6个月给药一次。在阿司匹林标准治疗基础上无重大出血事件。为全球首个siRNA介导FXI抑制的多剂量临床概念验证。 PRNewswire · Scrip/Citeline神经Prime Medicine PM577a：首个Wilson disease体内基因编辑疗法获FDA IND Prime Medicine宣布PM577a获FDA IND批准，用于H1069Q突变Wilson disease。PM577a为体内Prime Editor，可在不切断DNA双链的情况下精准修正ATP7B基因突变。这是首个进入临床的Wilson disease基因编辑疗法，也是Prime Editor技术从血液病向神经/肝脏遗传病领域的重要扩展。 GlobeNewswire · BioPharma Dive代谢ACC 2026 HFpEF专家共识 + ESC心衰预防新声明 ACC于JACC发表2026年HFpEF管理专家共识决策路径。核心更新：SGLT2抑制剂被明确为HFpEF基础治疗（不论糖尿病状态）；GLP-1受体激动剂在T2D患者中心肾保护地位进一步巩固。同期ESC发布心衰预防新声明，将SGLT2i列为心血管高危患者的心衰预防首选药物。这是心肾代谢交叉领域的重要共识更新。 JACC · ACC神经Apertura Gene Therapy入选ARPA-H THRIVE计划（BBB穿透AAV） Apertura入选ARPA-H THRIVE计划资助联盟，开发TfR1 CapX衣壳介导BBB穿透AAV载体。该载体经静脉给药后可通过转铁蛋白受体1介导穿越BBB，实现脑和脊髓广泛分布，将配接David Liu实验室的碱基编辑和先导编辑工具，针对罕见儿童神经系统疾病。 PRNewswire · FierceBiotech综合BMS iberdomide NDA获FDA受理 + 突破性疗法认定（多发性骨髓瘤） FDA已受理iberdomide联合达雷妥尤单抗+地塞米松用于RRMM的NDA，并授予突破性疗法认定。Iberdomide为新型CELMoD，PDUFA日期为2026年8月17日，通过FDA Project Orbis同步审评。 TMX · Targeted OncologyT2 管线推进与市场动态#领域事件摘要15神经NeuroSense PrimeC获加拿大NDS推进 + 美国Phase 3批准（ALS）西洛他唑+氯唑沙宗口服复方。Phase 2b：TDP-43生物标志物达标（p=0.042），中位生存延长14.9个月（HR=0.35）。同步获FDA批准启动Phase 3。16自免Anifrolumab在难治性皮肌炎展现快速皮肤改善SLE已获批药Saphnelo：CDASI-A评分1个月改善>50%，>90%患者6个月内激素减量。拓展自免疾病谱应用。17自免CAR-T治疗MG首份系统性证据汇总5项报告7例CD19/BCMA CAR-T治疗MG患者均获改善。7项注册试验（>260例）预计2026-2029完成。18自免argenx VYVGART Q2销售+60%，多适应症在即Q2销售额$15.16亿。ALKIVIA肌炎III期顶线Q3；OCULUS眼肌型MG阳性；ADVANCE-NEXT ITP 2027H1。19神经Obicetrapib：口服CETP抑制剂AD预防新路径AAIC后续分析：APOE4携带者p-tau217降幅最大。支持PREVAIL AD预防试验，从“清除蛋白”向“代谢调控预防”转变。20神经SER-252 Phase 1b Cohort 1完成入组（PD）POZ-阿扑吗啡持续多巴胺能刺激，皮下给药无需泵注，无皮肤反应。8例晚期PD完成。21神经MT200605 II期数据库锁定（卒中）麦科医药急性缺血性卒中在研新药，360例II期数据锁定，即将揭盲。22肿瘤Nature：化疗诱导儿童癌症复发突变特征SickKids团队发现化疗是复发儿童癌症唯一可检测的外源性诱变因素。铂类突变特征最快3个月出现，与不良预后相关。23自免Sotyktu首份PsA上市后市场追踪首个获批PsA的TYK2抑制剂（2026.3 FDA），正在重塑注射型生物制剂主导的PsA口服治疗格局。24自免GenSci136 SLE IND获NMPA受理长春高新/金赛药业BAFF/APRIL双靶点，拟定SLE适应症。金赛正式拓展自免布局。25代谢歌礼ASC36_35 FDC：每月一次三靶点减重胰淀素+GLP-1/GIP三靶点每月一次皮下注射，DIO大鼠减重优于eloralintide/替尔泊肽。EASD 2026口头报告。26代谢plozasiran(REDEMPLO)获澳大利亚TGA批准（FCS）ApoC-III siRNA每季一次，已在美/欧/中/加获批。SHASTA-3/4 III期中位TG降低79-81%。27综合Lundbeck Lu AH69593获FDA快速通道（嗜睡症）口服orexin 2受体激动剂，Phase 1b，与武田TAK-861形成直接竞争。后续关注清单事件关注要点预期时间daraxonrasib NDAPDUFA日期、RASolute 302长期数据待定retatrutide2027 NDA，MACE数据随访2027MonumenTAL-6完整PFS/OS数据学术会议发表近期vortosiranIII期启动时间表待定iberdomidePDUFA审评截止2026-08-17PrimeC加拿大NDS审批 + 美国Phase 3启动待定PM577aWilson disease首例入组待定C-CAR168SLE/LN临床数据读出待定ALKIVIA肌炎argenx Q3顶线数据2026 Q3Ciprocopan经治PNH适应症审评 + 商业化持续SER-252Cohort 1揭盲数据待定MT200605II期揭盲结果近期

还在为中枢神经系统药物副作用难以预测而头疼？这篇《Translational Psychiatry》新文甩出HHAN-DSI模型——用多模态知识图谱+层级异质图注意力网络，不光精准揪出氯胺酮致幻、抑郁等未收录副作用，更通过基因-药物-副作用路径可视化，把机制讲得明明白白，连CYP3A4代谢、TPH2血清素通路、DRD2多巴胺调控都给你标得清清楚楚！ 福利大放送！！！关注回复“资料”2字，即可免费领取生信资料，包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献......0代码鼠标点一点，就能轻松完成5—10分生信SCI全文复现!（持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!） 新鲜出炉！今天给大家深度剖析一篇 2026年发表在《Translational Psychiatry》上的文章，题目为：基于生物学信息引导的图神经网络可解释预测中枢神经系统药物副作用 Explainable drug side effect prediction in central neural system via biologically informed graph neural network. 本研究提出HHAN-DSI模型，一种基于层级异质图注意力网络的可解释药物副作用预测方法，聚焦中枢神经系统（CNS），整合药物、副作用、基因及基因本体（GO）的多模态相互作用，利用生物语义约束的知识路径进行节点嵌入与可解释子图生成，实现对已知及新型CNS相关副作用的高精度预测与机制解析。 影响因子：6.2 发表期刊：Translational Psychiatry 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观） 向下滑动查看更多 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼研究亮点·研究思路·研究结果·研究结论 研究亮点 1.聚焦CNS高风险领域： 中枢神经系统是药物副作用发生率最高的器官系统，该研究针对性构建CNS特异性知识图谱，覆盖1782种药物、2657种副作用、19392个基因和9798个GO条目，直击临床易漏诊、误诊的神经精神类副作用。 2.首创层级异质图注意力架构： 提出Hierarchical Heterogeneous Attention Network（HHAN）用于药物-副作用交互（DSI）预测，通过基因→药物→副作用的三级生物语义流建模，确保信息传播严格遵循生物学逻辑。 3.知识路径驱动的可解释性设计： 定义“知识路径”（如gene-drug、drug-drug、SE-drug-SE等）作为生物语义单元，结合节点级与语义级注意力权重，定量评估各路径对预测的贡献，实现从黑箱预测到白盒机制的跃迁。 4.多维度验证体系支撑可靠性： 内部验证（SIDER数据）AUROC达0.945、AUPRC达0.364；外部验证中，对已知副作用药物（OFFSIDES）AUROC为0.813、AUPRC为0.652，对全新药物（535种OFFSIDES独有药）AUROC达0.847、AUPRC达0.498，证实强泛化能力。 5.机制可视化落地临床关切： 以氯胺酮为例，成功解析其致幻（hallucination）与致抑郁（depression）的多通路机制，涵盖CYP3A4代谢关联双相障碍、TPH2血清素合成调控、DRD2多巴胺受体干扰、HTR1B受体激活矛盾效应及皮质醇异常升高等路径，并获OFFSIDES真实世界数据支持。 核心创新点 1.生物语义层级约束的图学习范式： 区别于通用图神经网络，HHAN-DSI在编码器层面强制限定信息仅沿预定义生物路径（如gene→drug→SE）流动，将“基因-基因互作”“药物化学相似性”“基因-副作用药理遗传关联”等不同模态证据分通道建模，避免语义混淆。 2.知识路径重要性量化新方法： 首次系统评估各类知识路径（如gene-gene、drug-drug、gene-SE、SE-drug-SE）对副作用预测的相对贡献，发现物理基因互作、药物结构相似性、基因-副作用关联均为关键驱动因素，且SE-drug-SE路径提示共发副作用可能存在共同组织功能基础。 3.面向稀疏数据的鲁棒预测能力： 在药物-副作用关联极度稀疏场景下（如新药无历史副作用记录），模型仍保持高AUPRC，归因于其能通过化学指纹（RDKit）、靶点基因（STITCH/DrugBank）及药理遗传证据（PharmGKB）跨模态桥接未知药物至已有生物知识网络。 4.可解释子图生成与通路富集双重验证： 基于注意力权重提取关键子图后，进一步对其中高权重drug-gene互作基因开展GO生物学过程富集分析，显著富集神经免疫信号、肽/激素信号及免疫调控通路（FDR < 10⁻⁴⁰），从统计学层面确证模型解释的生物学真实性。 5.临床假阳性再定义与价值重估： 将未被SIDER收录但被模型高置信预测、且获OFFSIDES数据支持的副作用（如氯胺酮致“渗透性脱髓鞘综合征”）界定为“标签不全型假阳性”，揭示模型具备挖掘罕见、迟发、非典型副作用的潜力，远超传统数据库覆盖范围。 研究背景 药物副作用（SE）是患者照护的重大挑战，亦造成药物研发巨额成本。FDA不良事件报告系统（FAERS）2021年数据显示，副作用报告达230万例，致死19万例，其中140万例涉及未标注于药品说明书的 unforeseen SE。中枢神经系统（CNS）相关副作用尤为棘手——易被医护人员忽视，可波及运动、心血管、呼吸等多系统，引发头晕、抑郁、癫痫甚至认知障碍，严重影响生活质量。传统体外/体内实验成本高、通量低，临床试验受限于人群多样性与周期长度，大量SE仅在上市后暴露。因此，亟需可解释、高精度、适用于CNS领域的计算预测新方法。 研究思路 1.知识图谱构建： 整合SIDER（药品说明书来源）与OFFSIDES（FAERS上市后数据）的CNS相关副作用；融合DrugBank、STITCH、Drug Repurposing Hub的药物靶点数据；采用RDKit计算药物化学结构相似性；纳入BioSNAP物理蛋白互作网络及GO生物学过程注释，构建含药物、副作用、基因、GO四类节点的多模态知识图谱。 2.HHAN-DSI模型开发： 设计三层知识路径引导编码器（基因/药物/副作用专用），引入节点级注意力（Eq.2–4）与语义级注意力（Eq.5–6）联合加权，生成生物语义约束的节点嵌入；采用TransE评分函数（Eq.8）量化drug-SE关联强度；构建learning-to-rank框架（Eq.9），以pairwise hinge loss优化排序性能。 3.模型训练与验证： 使用SIDER数据训练，OFFSIDES数据独立外推验证；设置5折交叉验证；内部验证聚焦SIDER内药物，外部验证分两类：已知副作用药物（observed drugs）与全新药物（new drugs）；评估指标采用AUROC与AUPRC，重点考察严重类别不平衡下的排序精度。 4.可解释性机制解析： 基于注意力权重提取关键子图（如氯胺酮→hallucination/depression）；人工解读子图中高权重路径（如Ketamine-CYP3A4-Bipolar disorder-Hallucination）；对子图中drug-gene互作基因进行GO生物学过程富集分析，定量验证通路合理性。 5.临床相关性评估： 对模型Top-K预测结果进行OFFSIDES数据回溯验证，统计支持率；分析预测SE在CIOMS频率分类中的分布（如“常见”“偶见”），确认模型对非高频SE的识别能力。 研究结果 1.知识图谱表征有效性： UMAP可视化显示节点嵌入按实体类型（药物/副作用/基因/GO）清晰聚类，边缘节点（如神经相关SE、血液相关SE、外周药物如Azatadine）Jaccard指数高，证实模型成功捕获生物语义相似性。 2.生物知识约束增益显著： 消融实验证明，移除生物语义约束后模型AUPRC全面下降，尤其在低关联数场景降幅更大，证实生物先验对提升稀疏数据预测精度的关键作用。 3.性能全面超越基线： 相比Decagon、vanilla GNN及矩阵分解法，HHAN-DSI在AUPRC上显著领先（0.364 vs. 0.253/0.281/0.261），表明其在严重类别不平衡下优先识别临床相关副作用的能力更强。 4.排名性能稳健可靠： Precision@20达0.426（FPR@20=0.006），Recall@200达0.809（FPR<0.08），证明模型可在极低假阳性率下高效召回真实副作用；Top-20假阳性中>80%获OFFSIDES支持，印证其预测的临床可信度。 5.机制解析深度扎实： 对氯胺酮的hallucination子图，识别出CYP3A4代谢通路、Olanzapine/Gabapentin结构相似性通路及POMC内源性阿片系统通路；对depression子图，锁定TPH2血清素通路、ACE/CDC42-DRD2多巴胺通路、FGF2-HTR1B受体通路及Lamotrigine-Cushing’s syndrome皮质醇通路；GO富集分析高度吻合这些通路的神经免疫与激素调控本质。 研究结论与讨论 结论：HHAN-DSI模型通过层级异质图注意力网络，成功实现了CNS药物副作用的高精度、可解释预测。其核心在于将生物知识（基因互作、药物相似性、药理遗传关联）编码为结构化知识路径，并通过双层注意力机制量化各路径贡献，使预测不仅准确，而且机制透明。模型在新药预测中表现优异，证实其能有效利用化学与基因组相似性桥接未知药物至既有知识网络。对氯胺酮等典型药物的机制解析，不仅复现了已知通路（如TPH2、DRD2），更揭示了SE-drug-SE共现模式及皮质醇轴异常等潜在新机制，为后续实验验证与安全监测提供精准靶点。 具体研究结果  1. CNS相关知识图谱表示与图模型开发 我们的研究提出了用于药物-副作用相互作用的分层异质注意力网络（Hierarchical Heterogeneous Attention Network for Drug-Side Effect Interaction, HHAN-DSI），这是一种新型的基于图的模型，旨在预测药物潜在的副作用（SEs）。HHAN-DSI构建于一个全面的知识图谱之上，该图谱整合了药物、副作用、基因及基因本体（GO）之间的多模态相互作用（图1a，数据来源，表4），并聚焦于中枢神经系统（CNS）。我们的方法符合支撑这些关系的生物学逻辑，确保从基因到药物和副作用的信息流在生物学上具有一致性（图1b1，图表示模型）。在本研究中，我们使用“生物语义”（biological semantic）一词指代一种生物学上可区分的相互作用或关系类型（例如，基因–基因、基因–药物、药物–副作用），每种类型代表一种特定形式的生物学证据。我们进一步将“知识路径”（knowledge path）定义为连接两个实体的此类相互作用的有序序列（例如，药物-基因-药物、基因-副作用-基因），在知识图谱中编码一条生物学上有意义的轨迹，通过该轨迹分子或药理学效应可能传播。 我们设计的模型能够直观地映射连接遗传和分子特征与其所影响药物及可能引发副作用的生物知识路径（知识路径选择中正式定义）。通过追踪这些知识路径，我们的模型提供了一种遵循既定分层生物语义的方法（表1，知识路径 表1. 知识路径类型及其生物学含义。 选择）。该方法提供了生物学知识约束。具体而言，每种类型的生物实体——基因、药物或副作用——均通过独特的编码器（即图模型组件，“知识路径引导编码器”）进行表示，以捕捉其各自的生物语义。随后，这些语义被系统性地整合，反映了“基因层面的相互作用有助于理解药物和副作用相互作用”这一生物学原理，从而构成学习生物体内复杂关系网络的基础。 HHAN-DSI不仅被训练用于识别已存在的药物-副作用相互作用（即图中已有的药物-副作用边），还能预测此前未观察到的新药物-副作用相互作用（即图中缺失的药物-副作用边）。它通过将复杂的生物相互作用转化为节点嵌入（node embeddings）来实现这一目标，这些嵌入反映了生物语义及整体图结构。该过程采用一种称为TransE [23] 的评分系统（TransE评分系统），根据药物和副作用的嵌入计算得分，以量化某药物引发特定副作用的可能性。为优化模型识别药物-副作用相互作用的能力，我们采用了称为“学习排序”（learning-to-rank）的优化策略（图1c，学习排序框架与排序损失）：给定某种药物，模型被鼓励为其实际引发的副作用赋予更高的预测得分。得分最高的副作用可能需要更多关注，因为它们极有可能与该药物相关。生物学家可以信赖模型对潜在副作用的建议，因为这些建议基于对已知相互作用的可靠重构，支持科学合理的结论。 利用重要性权重计算方法（图1d，知识路径引导编码器）和可视化方法（可解释子图生成），模型可通过推断显著影响预测结果的生物相互作用来解释潜在副作用机制。为全面捕捉各种因素，我们基于模型推断出的单个相互作用相对于邻近节点的归一化权重，以及知识路径相对于其他知识路径的归一化权重，分析了重要的相互作用。 2. CNS相关副作用预测结果 我们利用该模型深入研究了CNS相关副作用，并解释了药物-副作用相互作用背后的潜在生物学机制。为全面探索CNS相关副作用，我们从最新的SIDER [24] 数据库获取数据用于模型训练，并使用OFFSIDES [11] 进行外部验证（数据来源）。 通过UMAP对节点嵌入进行可视化。我们的副作用预测模型开发聚焦于CNS，最初关注模型生成能封装多模态相互作用的节点嵌入的能力。我们采用Uniform Manifold Approximation and Projection（UMAP）[25] 对模型输出的节点嵌入进行可视化，旨在评估其捕获并维持相似实体间生物背景的有效性。嵌入结果根据生物实体相似性呈现出明显的聚类（图2），有效捕捉了知识图谱的拓扑结构。位于聚类边缘的节点显示出较高的Jaccard指数值（补充图2），表明这些节点之间具有高度相似性。例如，代表神经相关副作用和血液相关副作用的节点分别明显位于各自聚类的边缘。位于药物节点组边缘的药物如Azatadine、Chlorphenoxamine和Clidinium，通过药物-药物或靶点相似性显示出关联。同样，位于基因节点组边缘的基因如TACR2、TACR3、TAC3、OXTR、CXCR2和GRM8被识别为密切相关，因为它们受到相同药物的影响。UMAP可视化有效展示了模型 Fig. 2 Node embedding via UMAP visualization. Each point shows the position of a node's 2-dimensional UMAP embedding derived from model outputs. Different colors show the node type. We annotated some nodes that have high Jaccard Index values, which means that they are similar to each other. 在节点嵌入中保留生物语义的能力，反映了知识图谱中固有的复杂关系。 结合生物知识约束的模型性能评估。在验证节点嵌入有效性后，我们评估了将生物知识整合进模型的影响。我们进行了消融研究，省略了生物知识框架，并评估了对比性能。具体而言，我们提出的模型与基线模型“无生物知识约束”（图1b2）在训练数据集中不同数量的药物-副作用相互作用下进行了训练。该实验旨在模拟这样的情景：大量药物在模型学习过程中缺乏先验暴露，且训练数据集中副作用的发生率较低。所提出的模型在整个训练数据中药物-副作用相互作用数量范围内始终表现出更优的AUPRC指标，尤其在关联数量较少时提升尤为显著（图3）。这些发现证实了将生物知识约束引入模型的优势，特别是在仅有有限观测数据（如新型药物实体）的情况下，有助于检测未观察到的副作用。 与其他基于图和非图基线模型的比较。我们将所提出的模型与多个其他基线模型进行了比较，包括Decagon [26]、普通GNN（vanilla GNN）以及非图矩阵分解方法。如补充表1所示，Decagon和普通GNN取得了较高的AUROC值（分别为0.990和0.985），反映出在正负药物–副作用对之间具有强大的全局判别能力。然而，这两种方法的AUPRC显著低于我们的模型，表明在严重类别不平衡情况下对真实副作用的排序精度较低。相比之下，我们的生物信息引导模型取得了最高的AUPRC（0.364），优于所有基线模型，包括Decagon（0.253）、普通GNN（0.281）和矩阵分解（0.261）。这表明，尽管通用图卷积和潜在因子模型能够捕捉广泛的相互作用模式，但在优先排序临床相关副作用方面效果较差。这些发现证明了分层生物约束和语义级注意力在实际副作用预测中的优势。 Fig. 3 Performance comparison between our proposed and baseline models across variable training sample sizes. The AUPRC of SE prediction models – the biologically informed model (proposed) and the unconstrained model (baseline) – were quantitatively compared using SIDER data. The models were evaluated over an array of training sample sizes to determine the impact of biological knowledge constraints on predictive precision. 副作用排序。在评估生物洞察对模型的影响后，我们通过内部和外部验证（图1c，图4）测量了预测药物副作用的AUROC和AUPRC（评估标准）。内部验证用于评估模型在SIDER数据集中预测此前未观察到药物的副作用的准确性（图4a）。当在SIDER数据上进行训练和测试时，模型表现出优异的性能，内部AUROC为0.945，AUPRC为0.364。 对于外部验证，我们利用OFFSIDES数据集评估模型识别药物上市后出现的副作用的能力。此步骤旨在模拟前瞻性验证场景，其中上市后数据仅贡献于测试集[16]（图4b, c）。我们评估了两种不同的现实情况：(i) 为已有副作用谱的药物预测新副作用（已观察药物，图4b）；(ii) 为没有任何已知副作用的药物预测副作用（新药，图4c）。在前一种情况下，我们的模型表现出AUROC为0.813、AUPRC为0.652的预测能力。在后一种情况下，模型对新药的预测结果为AUROC 0.847、AUPRC 0.498（表2）。新药预测中观察到的高准确性可能归因于模型通过化学或基因组相似性将新药与已建立的生物知识关联的强大能力，从而有效利用潜在的生物学机制。为更好地评估实际副作用优先排序效果，我们测量了额外的基于排序的指标，包括Precision@K、Recall@K和False Positive Rate@K（FPR@K）。这些指标反映了真实的药物警戒工作流程，即每种药物仅调查有限数量的顶级排序副作用。我们报告了K=20和K=200时的排序性能，分别对应所有候选副作用的大约1%和10%。如补充表2所示，我们的模型在小K值时达到高精度且假阳性率极低。在内部评估中，Precision@20达到0.426，FPR@20为0.006，表明顶级预测中假阳性比例不到1%。外部评估在已观察药物和新药中均显示出类似趋势，证明了模型的稳健泛化能力。随着K值增加，召回率显著提高（内部评估中Recall@200 = 0.809），而FPR仍低于0.08，表明即使考虑更广泛的候选列表，模型仍能保持可控的假阳性率。这些结果凸显了模型在优先排序临床相关副作用方面的有效性。 为评估高排名假阳性预测的临床合理性，我们检查了在精心整理的SIDER数据库中未记录但由模型预测的药物–副作用对，并评估其在OFFSIDES中的支持情况。我们观察到，在K=20和K=200时的顶级假阳性预测中，超过80%得到了OFFSIDES的支持（补充表3），表明相当一部分看似假阳性的预测可能反映了精心整理数据集中的标签不完整性，而非虚假预测。这些发现表明，模型能够识别在精心整理资源中代表性不足或缺失的合理副作用。 我们进一步评估了预测的TransE得分分布（补充图3）。大量负边被赋予较低得分，而部分负边与正边的得分分布重叠。这些得分较高的负边很可能是顶级排序位置的候选者，表明值得进一步调查的潜在副作用。为评估TransE的有效性，我们将其与另外两种知识图谱评分函数DistMul [27] 和ComplEx [28] 进行了比较，使用相同的图模型架构和学习排序目标。尽管DistMult和ComplEx取得了相对较高的AUROC值（约0.91）， Fig. 5 Relative importance of knowledge paths in predicting SEs using SIDER data. The diagram quantifies the contribution of various gene/drug/SE-related knowledge paths in the context of SE prediction. Each knowledge path in the gene/drug/SE entity is assigned with importance weights (i.e., Fig. 1d-right, semantic-level attention weights calculated in Eqs. 5–6), which were normalized to sum to one within each entity, representing their proportionate contributions in the model's inference process. 但两种方法的AUPRC（分别为0.070和0.073）显著低于TransE（0.364）（补充表4）。这表明，尽管双线性模型能在全局意义上区分正负药物–副作用对，但在严重类别不平衡情况下难以将真实副作用排在前列。 重要知识路径分析。我们报告了各种知识路径对副作用预测准确性的影响（图5，知识路径引导编码器）。我们的分析揭示，在基因相关知识路径中，物理基因-基因相互作用贡献最大。在药物相关知识路径中，我们观察到药物间的化学结构相似性（药物-药物）几乎与遗传相似性（基因-药物和基因-药物-基因）同等重要，表明化学和基因组特征在药物全面表征中均发挥关键作用。 在副作用相关知识路径中，基因-副作用相互作用被视为至关重要，表明最终的副作用嵌入很可能包含重要的基因组信息，这可能归因于模型通过基因-药物和药物-副作用相互作用实现的双层级分层信息流。此外，代表单一药物引发两种副作用的SE-药物-SE知识路径也被识别为重要路径。这一结果表明，模型的预测算法可能考虑副作用的共现性，当一种副作用被识别为高度可预测时，会优先考虑另一种副作用。这些见解表明，理解生物网络内的互连性和依赖性至关重要，因为它们显著影响模型预测副作用的能力。 顶级排序药物和副作用示例。我们识别出一组预测准确性较高的药物。值得注意的例子包括Chlorzoxazone、Praziquantel、Pyrazinamide、Triethylenetetramine、Tolazamide和Mebeverine（补充数据1）。这种高可预测性可能归因于这些药物在我们的知识图谱中拥有丰富的药理基因组学和化学特征。 此外，我们探讨了目标药物与其顶级排序副作用之间的生物学相关性。具体而言，我们检查了氯胺酮（Ketamine）（AUROC为0.90），该药物临床上用于麻醉、镇痛和抗抑郁治疗。尽管有这些医疗应用，氯胺酮已被证实会在相当比例（10–20%）的成人中引发精神类副作用[29]，范围从轻度情绪低落到严重的幻觉和谵妄[30]。长期使用氯胺酮的远期效应仍 largely undefined。我们的分析显示，与氯胺酮相关的许多顶级排序副作用与CNS系统具有强烈且明显的分子基础。表3列出了氯胺酮的前10个预测副作用（未记录在SIDER中，但通过OFFSIDES的上市后监测数据识别），并附上了其在OFFSIDES中的患病率（表3，补充数据2）。根据国际医学科学组织理事会（CIOMS）对不良事件频率的分类[31]，大多数前10个副作用属于“常见”类别（1–10%），部分属于“不常见”（0.1–1%）。这些发现表明，前10个预测副作用并非最常见的情况（10–100%），因此 表3. 模型预测的氯胺酮潜在副作用排名。These SEs are not recorded in SIDER but are largely supported by post-marketing surveillance data from OFFSIDES, illustrating the clinical plausibility of high-ranking false positive predictions. "No record" indicates absence of statistically significant reporting frequency in OFFSIDES, not absence of occurrence. 尚未被收录进SIDER数据库。这一观察表明，我们的模型具备检测较少见甚至罕见副作用的能力。 解释副作用预测的生物学机制。为理解药物如何引发副作用的机制，我们分析了显著影响预测结果的重要相互作用和实体，其重要性通过个体级注意力权重衡量（图1d-左，公式2–4）。 解释药物和副作用的重要相互作用：为揭示邻近节点对副作用预测的影响，我们绘制了子图（图6、7；原始图像见补充图1–2），其中包含与选定药物及其副作用相关的重要基因、药物和副作用，采用知识路径引导编码器和可解释子图生成中描述的方法。我们选择氯胺酮及其高排名副作用——幻觉（第12位）和抑郁（第16位）作为可视化示例。该子图的训练使用SIDER数据，但排除了氯胺酮。 图6展示了聚焦于幻觉的子图。氯胺酮被归类为“分离性”麻醉剂，可能通过关键基因或药物介导的相互作用引发分离体验，包括幻觉： 氯胺酮-CYP3A4-双相情感障碍-幻觉：氯胺酮可被多种细胞色素P450（CYP）酶代谢为其活性形式去甲氯胺酮，从而增强药物对人体的作用[32]。该反应主要由CYP3A4代谢，有证据表明CYP3A4变异可能增加双相情感障碍的风险[33]。严重的双相情感障碍常导致幻觉，尤其是在躁狂或混合发作期间[34]。 氯胺酮和相似药物（如奥氮平/Olanzapine、加巴喷丁/Gabapentin）-反社会行为/反社会人格障碍-幻觉：我们的子图包含具有共同化学结构或多个靶基因的相似药物。副作用预测部分基于“相似药物可能共享导致某些副作用的相似机制”这一直觉。我们的子图显示，奥氮平和加巴喷丁是与幻觉潜在相关的基因相似药物。已有服用奥氮平[35]或加巴喷丁[36]期间出现幻觉的病例报告。由于这两种药物可能干扰大脑神经递质系统的正常活动，从而影响个体参与社交活动的能力，进而可能增加发生幻觉的风险。奥氮平通过阻断多巴胺系统中的某些受体（如SLC6A3，图6）发挥作用，而氯胺酮则降低SLC6A3的表达。多巴胺控制现实感，过多[37]或过少[38]的多巴胺均可导致妄想和幻觉。加巴喷丁和氯胺酮均可能影响内源性阿片系统活性，POMC（图6）及其相关肽是该系统的一部分。特别是，POMC产生β-内啡肽——μ阿片受体的主要激动剂，影响大脑奖赏通路和社会行为[39, 40]。尽管β-内啡肽尚未直接与幻觉关联，但内源性阿片信号传导的改变已与可能涉及幻觉的某些精神疾病相关[41]。 图7从抑郁角度阐明了一个子图。氯胺酮对抑郁具有矛盾影响：医生适当给予的低剂量输注可治疗部分抑郁症患者，但另一方面，长期使用氯胺酮可能导致严重抑郁[42]。该子图展示了氯胺酮通过多条通路证据引发抑郁这一不良反应的机制。 氯胺酮-TPH2-抑郁：氯胺酮直接与TPH2关联，TPH2在血清素的生理过程中起关键作用。具体而言，TPH2基因变异与血清素产生水平降低相关，可能促成抑郁症状的发展[43]。 氯胺酮相关机制（如ACE/CDC42）-DRD2-抑郁：研究表明，氯胺酮可影响大脑中的多巴胺信号传导，包括通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，导致前额叶皮层多巴胺释放增加。尽管氯胺酮并非特异性DRD2激动剂，但其对DRD2的影响可能是间接的[44]。作为大脑中主要的多巴胺受体，DRD2参与多种功能，包括运动控制、认知和奖赏处理。抑郁患者中已发现DRD2表达和活性的改变[45]。 氯胺酮相关机制（如FGF2）-HTR1B-抑郁：HTR1B是大脑中多种血清素受体亚型之一。由于血清素受体参与情绪调节和应激反应等脑功能，HTR1B已被牵涉到抑郁及其他精神疾病的病理生理学中。氯胺酮可激活HTR1B受体，可能有助于其抗抑郁作用[46]。然而，抑郁是一种复杂且多面的障碍，HTR1B的某些基因变异可能增加难治性抑郁的风险[47]。 氯胺酮在相似药物中的机制（如拉莫三嗪/Lamotrigine）-库欣综合征-抑郁：拉莫三嗪和氯胺酮是基因相似药物，因为它们有几个重叠的靶点。拉莫三嗪可因皮质醇过度产生而导致库欣综合征。尽管我们的数据未显示氯胺酮-库欣综合征的相互作用，但研究表明氯胺酮对皮质醇产生也有显著影响[48]，可能促成库欣综合征。皮质醇水平升高可影响大脑，导致情绪和行为变化，许多病例显示抑郁是库欣综合征的主要精神障碍[49]。 这些对模型预测的深入探究揭示了可能导致副作用发生的复杂生物学通路，强调了模型整合多样化基因组和化学数据以预测药物效应的能力。 Fig. 6 Important subgraphs that explain how Ketamine induces hallucination. It explains how neighbors' pharmacogenomic associations contribute to SE predictions. Subgraphs were constructed using attention weights learned by the model, retaining only edges above a predefined attention threshold to highlight the most influential biological interactions contributing to each SE prediction. The threshold is set to the average of the attention weights along the knowledge path. 通过通路富集对生物学相关性进行定量验证。为定量评估注意力衍生子图是否对应已知生物学过程，我们对基于高注意力权重选择的药物–基因相互作用中的基因进行了通路富集分析。使用知识图谱中所有基因作为背景进行了基因本体（GO）生物过程富集分析。如补充数据3和补充图4所示，分析揭示了与神经免疫信号传导、肽和激素信号传导及免疫调节相关的生物过程高度显著富集（多个通路FDR<10 −40），这与图6、7中所示的机制解释一致。这些过程已被充分证实是CNS药效动力学和不良神经精神结局的贡献因素。强烈且特异的富集模式表明，注意力引导的子图捕捉到了生物学上有意义的机制，而非任意的图结构，为模型解释的可靠性和可解释性提供了定量支持。 总结 本研究开发了HHAN-DSI模型，一种基于生物学信息引导的层级异质图注意力网络，用于可解释预测中枢神经系统药物副作用，通过整合药物、副作用、基因及基因本体的多模态知识图谱，结合节点级与语义级注意力机制，实现高精度预测与分子机制可视化解析，并在氯胺酮等药物上成功验证其对罕见、未标注副作用的识别能力及通路解释力。 更多结果和补充图表: PMID：41876492 DOI：10.1038/s41398-026-03971-1 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为您效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址：https://cnsknowall.comCNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的颠覆性科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块（原创3000多素材和机制图模板）+AI一键生成高质量比国自然标书初稿+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献同时一键提炼全文核心创新点+SCI文献例句/语料检索模块+全文翻译+文献求助+图片查重+期刊查询+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动发掘更多科研秘籍!