类风湿关节炎(RA)是一种常见的自身免疫性疾病。尽管已有几类改善病情的抗风湿药物可用，包括TNF和IL-6抑制剂，但患者缓解率依然很低(20%-30%)。为了进一步增加对RA患者的缓解率，赛诺菲的研究团队发现同时靶向TNF和IL-6具有协同效应，继而开发了一种TNF x IL-6双特异性纳米抗体，并显示了具有治疗RA的巨大潜力。相关研究近日发表在Science Translational Medicine期刊上，题为“Additive efficacyof a bispecific anti–TNF/IL-6 nanobody compound in translational models of rheumatoid arthritis”。目前该TNF x IL-6双特异性纳米抗体药物即将进入临床研究。TNF和IL-6都是促炎细胞因子，参与类风湿关节炎的病理过程，并与关节破坏有关。赛诺菲的团队通过对22例RA患者滑膜活检标本中成纤维细胞、单核细胞、T细胞和B细胞的单细胞RNA测序，研究了TNF和IL-6的作用。通过表征这些细胞中TNF和IL-6途径的成分分布，从而确定了成纤维细胞和T细胞亚群是RA中受TNF/IL-6双重靶向驱动的疾病细胞类型。通过RA成纤维细胞样滑膜细胞(FLSs)与健康供者的CD4+T细胞共培养的刺激实验证实，在可溶性IL-6受体存在的情况下，用TNF和IL-6双重处理可导致624个基因的失控，这远远多于任一种单独细胞因子。另外，在胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型中，联合应用TNF抗体和IL-6抗体可显著降低RA的疾病评分，并在停止药物治疗后依然保持疗效，这大大优于单独的治疗效果。基于该意外发现，赛诺菲团队研究人员开发了一种双功能纳米抗体，其由四个来自骆驼重链抗体(VHHs)的可变域组成，并通过甘氨酸-丝氨酸连接子连接。其中一个VHH靶向TNF，两个结合IL-6，第四个结合人血清白蛋白，以延长在体内的半衰期。在ex vivo人腺样体组织模型中，TNF x IL-6双功能纳米抗体治疗组完全阻断了与RA相关的趋化因子CXCL13诱导分泌。类似地，在RA-FLS/T共培养实验中，TNF x IL-6双功能纳米抗体在抑制MMP1的分泌方面和RA-FLS/T细胞的疾病相关通路方面均比单独的TNF抗体或IL-6抗体更加有效。但这项研究具有一定的局限性。首先， CIA小鼠模型并不能完全反映人类疾病生物学。其次，开发的TNF x IL-6双特异性纳米抗体对啮齿动物缺乏交叉反应，目前的疗效评估主要集中在体外方法上，最终的疗效可加性有待在临床上进一步证实。小结类风湿关节炎(RA)依然存在着巨大的临床药物需求。赛诺菲科研团队的临床前研究结果证实了TNF和IL-6双靶向治疗具有潜在的相加效果，这可能会打破目前治疗类风湿关节炎疗效的上限。即将到来的临床研究将进一步揭示TNF x IL-6双功能纳米抗体的疗效及其打破RA疗效上限的潜力。参考文献1.Nanobody targets TNF and IL-6 for additive efficacy.2.Additive efficacyof a bispecific anti–TNF/IL-6 nanobody compound in translational models of rheumatoid arthritis.3.Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges.

临床结果临床1期临床终止

2023-01-30

·生物谷

中山大学：针对Hedgehog信号通路的化学修饰小干扰RNA治疗类风湿关节炎

类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫介导的慢性炎症性疾病，以进行性滑膜炎和骨侵蚀为特征。由于类风湿性关节炎发病机制和病理生理的复杂性，现有的抗风湿性疾病药物(DMARD)不足以预防进行性关节破坏。类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫介导的慢性炎症性疾病，以进行性滑膜炎和骨侵蚀为特征。由于类风湿性关节炎发病机制和病理生理的复杂性，现有的抗风湿性疾病药物(DMARD)不足以预防进行性关节破坏。因此，迫切需要采用新的技术来开发一种新的治疗方法来克服类风湿关节炎的持续性炎症。活化的成纤维细胞样滑膜细胞(Fls)是类风湿关节炎(RA)滑膜衬里增生层的主要细胞类型，在滑膜血管膜形成和关节损伤中起重要作用。RA-FLS侵袭性表型以过度增殖、抗凋亡和侵袭性增强为特征，导致血管疙瘩形成和骨侵蚀。靶向激活的RA-FLSS是治疗RA的一种有吸引力和前景的方法。图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.008 近日，来自中山大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Chemically modified small interfering RNA targeting Hedgehog signaling pathway for rheumatoid arthritis therapy”的文章，该研究结果表明，针对Hedgehog信号通路的化学修饰的siRNA可能是一种潜在的RA治疗方法。类风湿关节炎(RA)是一种导致残疾的炎症性疾病，然而，现有的治疗方法仍然不能令人满意。活化的成纤维细胞样滑膜细胞在类风湿关节炎滑膜炎的形成和关节破坏中起重要作用。Hedgehog信号通路被异常激活，参与了RA-FLSS的侵袭性表型。然而，目前尚不确定抑制Hedgehog信号通路的关键成分Smoothens(SMO)是否是治疗RA的有效方法。在本研究中，研究者设计了一系列针对SMO基因的小干扰RNA(SiRNAs)。通过精确的化学修饰，siRNAs的有效性和稳定性显著提高，靶外效应被降至最低。优化的化学修饰的siRNA(si-S1A3-Chol)在没有转染剂的情况下降低了RA-FLS的增殖和侵袭力。此外，关节内注射siS1A3-Chol有效地减轻了胶原性关节炎小鼠模型的关节破坏，改善了运动功能。胆固醇偶联化学修饰的siRNA对CIA小鼠的体内毒性图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.008 综上所述，在本研究中，研究者设计和修饰了抗SMO的siRNAs，以提高其有效性和稳定性。结果表明，siS1A3-Chol在体外逆转了RA-FLSS的瘤样特性，并在体内减缓了CIA小鼠关节炎的进展。这些发现表明，关节内注射化学修饰的siRNA可能是治疗RA患者的一种有前途的治疗方法。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Lang Lin et al. Chemically modified small interfering RNA targeting Hedgehog signaling pathway for rheumatoid arthritis therapy. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Dec 12;31:88-104. doi: 10.1016/j.omtn.2022.12.008.