A Phase 2, Multicenter, Randomised, Paralleled, Placebo-controlled (Double-blind) and Active Drug-controlled (Open) Study to Investigate Efficacy and Safety of HEC88473 Injection in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus

This is a multicenter, randomized, parallel, placebo- and active comparator-controlled phase 2 trial to evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics and immunogenicity in subjects with T2DM.
Patients treated with diet and exercise alone, or in combination with stable metformin monotherapy (≥1500 mg/day or maximum tolerated dose ≥1000 mg/ day.), will be enrolled. Approximately 225 participants will be randomized. The study includes four stages: screening period (up to 2 weeks), lead-in period (2 weeks), treatment period (12 weeks) and safety follow-up period (3 weeks after treatment).

开始日期2023-12-10

申办/合作机构

东莞市东阳光生物药研发有限公司

CTR20232481 / Recruiting临床2期

多中心、随机、平行、安慰剂（组内双盲）及阳性药物（开放）对照，评估HEC88473注射液在2型糖尿病受试者中的有效性和安全性的II期临床研究

主要目的：评价HEC88473在单纯饮食和运动治疗或稳定剂量二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病受试者中的有效性。次要目的：1）评价HEC88473在单纯饮食和运动治疗或稳定剂量二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病受试者中的安全性；2）基于群体药代动力学分析方法，评估HEC88473在中国2型糖尿病成人受试者中的药代动力学特征；3）如数据允许，评估HEC88473的暴露量与疗效和不良事件之间的关系。探索性目的：评价HEC88473的免疫原性特征。

开始日期2023-11-17

申办/合作机构

东莞市东阳光生物药研发有限公司

[+1]

NCT05943886 / Completed临床1期

A Phase 1, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Single and Multiple Dose Study to Investigate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of HEC88473 Injection in Healthy Subjects, Obese Subjects and T2DM Subjects

This is a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, escalating single-dose and multiple-dose study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of HEC88473 injection in healthy subjects, obese subjects and subjects with type 2 diabetes mellitus (T2DM).

开始日期2021-08-11

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东莞市东阳光生物药研发有限公司

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2024-10-28

·药智网

2024年集体爆发的MASH市场，竞争格局几何？

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。 10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。 10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。四大方向推动MASH机制逐渐清晰就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。表1.MASH临床III期管线药品名称靶点适应症最高阶段原研单位利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期赛诺菲依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期丹麦诺和诺德公司腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期雅培制药芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期阿斯利康瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期美国吉利德科学公司塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期上海轶诺药业有限公司依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期德国霍克大药厂数据来源：药智数据三大靶点引领MASH新药加速落地就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。数据来源：药智数据从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。数据来源：药智数据 GLP-1 由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰临床Ⅲ期可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康临床Ⅲ期替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司临床Ⅱ期巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲临床Ⅱ期依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社临床Ⅱ期数据来源：药智数据截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4）作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司临床Ⅱ期尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期数据来源：药智数据而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。 THR-β THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：调控脂肪合成调控脂肪酸氧化作用调控胆固醇代谢调控线粒体功能通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。小结纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASH会议临床2期申请上市临床结果上市批准

2024-06-17

·BiG生物创新社

不止MNC，国产GLP类减肥药涌入Ⅲ期临床！

作者｜与安上一篇，我们谈到跨国药企在减肥药方面的管线及研发情况（详见“减肥药眼花缭乱，一文带你盘清市场布局（国外篇）”）。本篇，我们将目光转向国内，盘点各大中国药企/biotech在国产减肥药方面的布局和进展。表1：国产GLP类减肥药大盘点(如有疏漏，欢迎补充) 01 仁会生物：贝那鲁肽（BEM-014）（全人源GLP-1受体激动剂；国内首款原创新药，已上市）贝那鲁肽注射液是仁会生物自主研发的1类新药，一款全人源GLP-1受体激动剂，通过基因工程串联表达技术制备而成，与人体天然GLP-1氨基酸序列完全相同，抗体发生率低，安全性更佳。由于人体肠道自然分泌的GLP-1具有显著的节律特性，即空腹状态处于较低水平，进食后在食物刺激下快速大量分泌，贝那鲁肽随餐给药，模拟天然GLP-1分泌模式，更加符合正常人的生理节律。给药频率为每日三次。值得一提的是，贝那鲁肽的减重适应症标准符合中国人群的特点，适用于BMI≥28kg/m²的肥胖患者或BMI≥24kg/m²伴随至少一种体重相关合并症的患者，更好地反映出对国内患者的适应性。该药物现已获批上市，用于治疗2型糖尿病（商品名：谊生泰）以及肥胖或超重适应症（商品名：菲塑美）。作为成为国内首款获批减重适应症的原创新药，贝纳鲁肽也是继诺和诺德研发的利拉鲁肽、司美格鲁肽之后，全球范围内第三款获批的GLP-1类减重新药。其中，贝那鲁肽肥胖或超重适应症的获批是基于一项减重Ⅲ期临床研究展现的积极结果。该研究为一项贝那鲁肽注射液辅助生活方式干预，治疗成人超重/肥胖疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，旨在评估受试者在生活方式干预基础上，使用贝那鲁肽治疗16周，与安慰剂比较的体重控制效果。 02 信达生物：玛仕度肽（IBI362）（GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂；预计2024 年底或2025 年初获批上市）信达和礼来合作开发的玛仕度肽（IBI362），是一款GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂。作为一种胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间，使给药频率达到每周一次。目前，玛仕度肽的上市申请已获 NMPA 受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制，预计将于 2024 年底或 2025 年初获批上市。图1: 玛仕度肽在一项Ⅱ期研究中的48周后治疗效果在减重适应症上，一项BMI≥30 kg/m2的中国肥胖受试者中开展的II期研究结果显示，治疗48周后，玛仕度肽9 mg组体重降幅与安慰剂组相比，差值达18.6%，此外，该药物还显著降低受试者腰围、血脂、血压、血尿酸、转氨酶和肝脏脂肪含量等方面的数值。耐受性和安全性良好，安全性特征与其他GLP-1受体激动剂类药物相似。据信达生物介绍，目前玛仕度肽在中国超重或肥胖（GLORY-1和GLORY-2）受试者和2型糖尿病（DREAMS-1，DREAMS-2和DREAMS-3）受试者中的五项III期临床研究正在进行中。其中，GLORY-1和DREAMS-2研究已经达成主要终点。 03 恒瑞医药恒瑞医药的减肥药产品尚未上市，均处于研发和临床试验阶段，涵盖了GLP-1类药物的多个靶点。其中包括多款创新药HRS-7535、HRS9531以及HRS-4729。 3.1 HRS-7535（GLP-1受体激动剂;Ⅱ期临床） HRS-7535是恒瑞医药自主研发的一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，主要针对2型糖尿病和减重。通过激活人的GLP-1受体，HRS-7535能够促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，同时通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量摄入。目前，HRS-7535片尚未上市，处于Ⅱ期临床试验阶段。具体来说，该药物已完成一项中国单次给药和多次给药的Ⅰ期健康人试验，在2023年举办的第83届美国糖尿病协会科学会议（ADA）上发布了相关结果。数据显示，HRS-7535片具有良好的安全性、耐受性及药代动力学特征，支持每日一次给药。值得一提的是，即使基体重较低（67.6kg），连续给药4周后依旧可以观察到体重下降4.38kg的明显减重效果（vs安慰剂组0.8kg）。该研究全文已刊登于代谢领域权威杂志《糖尿病肥胖与代谢》（Diabetes Obes Metab）。今年2月，获国家药品监督管理局（NMPA）批准开展用于减重适应症的Ⅱ期临床研究。图2：HRS-7535片Ⅰ期试验结果见刊 3.2 HRS9531（GLP-1/GIP双重受体激动剂;Ⅲ期临床） HRS9531则是恒瑞医药自主研发的GLP-1/GIP双重受体激动剂，分为注射液和口服片两种剂型，用于治疗2型糖尿病和减重，与礼来的替尔泊肽是同靶点药物。其中，HRS9531注射液可协同促进胰岛素分泌、抑制能量摄入并改善胰岛素敏感性，通过激动GIPR，有效加快脂质代谢，同时降低GLP-1导致的胃肠道不良反应。HRS9531片则是新型口服GLP-1R/GIPR双激动剂，以HRS9531为主要活性成分，具有全球自主知识产权，可以提高HRS9531在体内胃肠道的吸收。目前其口服片已获NMPA批准，开展Ⅰ期临床研究。当前，HRS9531注射液已进入III期临床试验。据Clinicaltrials.gov网站显示，恒瑞医药于今年5月启动了一项HRS9531治疗肥胖的多中心、随机、双盲III期临床研究，旨在评估HRS9531对比安慰剂在超重或肥胖受试者中持续48周的有效性和安全性，预计于2025年7月30日结束。此外，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，HRS9531片和注射液也国内针对肥胖适应症方面开展了多项Ⅱ期临床试验。图3：HRS9531关于减重/超重或肥胖的临床试验进展除HRS-7535的研究结果外，恒瑞医药还在第83届ADA上公布了HRS9531注射液的I期临床研究数据。研究结果显示，在多剂量爬坡（MAD）部分，第29天0.9-5.4mg组的平均体重减轻4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg组减重幅度最大，达到8.0kg（10.0%）。 3.3 HRS-4729（多靶点;临床前开发） HRS-4729注射液为恒瑞医药自主研制的下一代肠促胰岛素产品，可通过激活多靶点，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果，并用于治疗代谢功能障碍相关疾病，尚处于临床前开发阶段。全球范围内尚无同类产品上市。 3.4 诺利糖肽（GLP-1类似物;Ⅱ期临床）诺利糖肽是一款经棕榈酸修饰的GLP-1类似物，通过改造氨基酸序列，诺利糖肽既能保证生物学活性，又可以增强抵抗DPP-IV酶解的能力，其结构中的棕榈酸还会与血清蛋白结合，延长体内半衰期，实现长效作用，是一款1类新药。目前，已进入II期临床阶段。该药物由江苏豪森药业股份有限公司研发，恒瑞医药拥有全部开发及商业化权利。目前，恒瑞医药的减肥药产品尚未上市，均处于研发和临床试验阶段。然而，公司已采取创新的交易模式，5月16日，恒瑞医药宣布将具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。这种模式不仅为恒瑞医药带来了资金支持，也为其产品在全球市场的开发和商业化提供了新的可能性。 04 华东医药华东医药在减肥领域围绕GLP-1靶点构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位产品管线。除已获批肥胖或超重适应症的利拉鲁肽注射液，目前在研的还包括HDM1002、HDM1005、SCO-094、DR10624以及司美格鲁肽注射液（类似药）等多款产品。 4.1 HDM1002 (口服GLP-1受体激动剂;Ⅱ期临床) HDM1002是由华东医药全资子公司中美华东自主研发并拥有全球知识产权的1类新药，是一种口服小分子GLP-1受体激动剂。该药物通过高选择性激动人GLP-1受体，促进胰岛素分泌，并在体内展现出强大的降糖和减重作用。临床前研究显示，HDM1002可强效激活GLP-1受体，诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生，具有强效的改善糖耐受、降糖和减重作用并且显示出良好的安全性。目前，该药物已启动Ⅱ期临床研究。2023年5月，HDM1002片用于治疗成人2型糖尿病的临床试验申请，先后获得NMPA和FDA批准。而针对成人超重或肥胖患者的临床试验申请则于同年9月获NMPA批准。 4.2 HDM1005 (GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂;Ⅰ期临床) HDM1005注射液是由中美华东自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。今年3月，HDM1005注射液的临床试验申请获NMPA批准，适应症为2型糖尿病、超重或肥胖人群的体重管理。次月，其临床试验申请获FDA批准，适应症为成人超重或肥胖人群的体重管理。目前，该药物在健康受试者中的Ia期临床研究在安徽医科大学第二附属医院完成了首例受试者入组及给药。 4.3 DR10624 (GLP-1R/GCGR/FGF21R的长效三靶点激动剂;Ⅰ期临床) DR10624注射液由华东医药控股子公司道尔生物研发，是一种靶向GLP-1R、GCGR和FGFR1c/Klothoβ（FGF21R）的长效三靶点激动剂，由N端靶向GLP-1R/GCGR的嵌合肽段与工程化改造的IgG1 Fc融合，并在Fc的C末端融合重组的FGF21突变体。临床前的动物研究显示，DR10624 具有明显的降脂、减重、降糖等疗效。目前，DR10624已在中国、新西兰开展I期临床研究。2023年7月，DR10624在新西兰完成了治疗肥胖症的I期多次递增剂量给药（MAD）临床试验的首例受试者给药。同年10月，针对超重或肥胖人群的体重管理，该药物在中国完成了I期临床试验首个队列受试者给药。 4.4 SCO-094 (HDM1003)（GLP-1/GIP双重受体激动剂;Ⅰ期临床） SCO-094 (HDM1003)是一种GLP-1/GIP双重受体激动剂，用于治疗2型糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪肝炎（NASH）等内分泌疾病。华东医药通过与日本SCOHIA PHARMA公司的合作，获得了SCO-094在亚太地区（除日本外的25个国家和地区）以及全球（包括日本）的独家开发、生产及商业化权益。临床前研究表明，SCO-094具有较强靶点结合活性和细胞生物活性。动物模型显示其具有强大的降糖效果，减肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝脏脂肪变性作用，支持其对糖尿病、减肥、NASH等适应症的临床开发。目前，SCO-094处于Ⅰ期临床试验阶段。 4.5利拉鲁肽仿制药（国内首个获批减重的GLP-1受体激动剂；已上市）华东医药的利拉鲁肽注射液是一款生物类似药，由中美华东研发，原研厂家为诺和诺德。该药物分别于2023年3月和7月获NMPA批准，用于治疗2型糖尿病和肥胖或超重适应症（商品名：利鲁平），这也是国内首个获批减重治疗的GLP-1受体激动剂药物，给药频率为每日一次。该药物现已商业化上市，在全国各省积极开展挂网和进院的工作。 4.6司美格鲁肽仿制药（减重适应症处于临床前阶段）华东医药在研的司美格鲁肽注射液为一款生物类似药，由旗下子公司杭州九源基因研发，是一种高效能、高选择性的GLP-1受体激动剂，拟用于成人2型糖尿病的临床治疗。原研药由诺和诺德开发。今年4月，该药物已获NMPA批准上市，用于治疗2型糖尿病（商品名：吉优泰），减重适应症处于临床前阶段。 05 先为达先为达同样围绕GLP-1靶点构筑了包括多种剂型的创新药和联合疗法，减重适应症方面，其研管药物主要包括伊诺格鲁肽注射液及口服片（XW003/XW004）、XW014以及两款联合疗法。在研药物均尚未上市。 5.1 伊诺格鲁肽注射液（XW003）（新型长效GLP-1受体激动剂；Ⅲ期临床）伊诺格鲁肽是由先为达生物开发的一种具有cAMP偏向性的新型长效GLP-1受体激动剂，适应症包括2型糖尿病、肥胖或超重、MASH/NASH，分为注射液（XW003）和口服（XW004）两种剂型。给药频率为每周一次。首先来看伊诺格鲁肽注射液的临床进展。在美国糖尿病协会（ADA）第83届年会上，先为达公布了XW003的积极临床数据。其中，一项随机、开放标签、阳性对照的Ⅱ期研究评估了该药物与利拉鲁肽（Saxenda）在澳大利亚和新西兰成年肥胖症患者中的减重疗效。数据显示，治疗26周后，伊诺格鲁肽1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%（2.4 mg组，P<0.001），而利拉鲁肽3.0 mg组的受试者体重较基线降低8.8%。目前，XW003处于Ⅲ期临床试验阶段，针对饮食运动干预后血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。据先为达公布的初步积极结果显示，治疗24周后，该药物显著降低了受试者HbA1c水平和体重，其中，0.6mg、1.2mg组受试者体重较基线分别下降4.51%和4.74%（vs安慰剂组下降2.02%）。图4：伊诺格鲁肽注射液Ⅲ期临床结果 5.2 伊诺格鲁肽片（XW004）（新型长效GLP-1多肽药物口服制剂；Ⅰ期临床）伊诺格鲁肽片则是新型长效GLP-1多肽药物伊诺格鲁肽的口服制剂。通过与口服吸收增强剂的结合，可防止活性物质伊诺格鲁肽在胃肠道的降解并有助于其入血，以达到每日一次甚至更长时间口服给药，进一步提高了患者依从性。当前，XW004则仍处于Ⅰ期临床试验阶段。今年1月，先为达发布公告称其在Ⅰ期临床试验中取得积极结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究，在澳大利亚共招募42名健康受试者（第1-3试验组）和14名健康肥胖受试者（第4试验组）。其中，健康肥胖受试者接受每日一次30 mg口服伊诺格鲁肽治疗，6周后平均体重相对基线降低6.8%（vs安慰剂组下降0.9%）。图5：伊诺格鲁肽片Ⅰ期临床结果同时，其总体安全性和耐受性与肽类GLP-1激动剂的已知安全性特征一致，最常见的不良事件包括恶心、头痛、腹泻、呕吐和食欲减退，大多数不良事件的严重程度为轻中度，主要发生在剂量递增期。 5.3 XW014（新型口服小分子GLP-1受体激动剂；Ⅰ期临床） XW014是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂。据先为达介绍，作为口服小分子药物，XW014比其他GLP-1多肽药物更易于生产，并且具有高度的口服生物利用度。同时，XW014还具有与其他机制互补的口服药物共同开发联合制剂的潜力，从而达到更佳的临床疗效。该药物现已在美国启动Ⅰ期临床研究，根据Clinicaltrials.gov网站显示，预计于2025年3月1日完成。图6：XW014Ⅰ期研究登记情况 5.4两项组合疗法（GLP-1/GLP Combo；GLP-1 Combo；临床前）据先为达官网介绍，该公司肥胖适应症方面还包括两种联合疗法，即GLP-1/GLP联合疗法XW003+XW017，以及GLP-1联合疗法XW003+XW015。其中，XW017是一种新型长效的GIP肽类似物，针对生物活性和体内稳定性进行了优化。而关于XW015，该司研发管线栏目尚未给出具体介绍，根据数据库平台新药情报库显示，XW015的作用机制为胰淀素激动剂、GLP-1受体激动剂。以上两款药物均尚未进入临床研究阶段。 06 石药集团石药集团在研的GLP-1类药物包括TG103和司美格鲁肽仿制药。均尚未上市。 6.1 TG103（新型长效GLP-1受体激动剂;Ⅲ期临床） TG103是创新型长效重组人源GLP-1Fc融合蛋白，为GLP-1受体激动剂，由石药集团从天境生物引入。临床前药理试验显示其和GLP-1受体亲和力高，药物半衰期长，有望实现每周一次或每两周一次的给药频率。 2023年8月，石药集团在Clinicaltrials.gov网站上登记了一项GLP-1受体激动剂TG103注射液治疗非糖尿病超重或肥胖的III期研究，旨在评估TG103（22.5mg）对体重指数（BMI）≥28kg/m^2 或24kg/m^2

上市批准临床3期临床结果临床2期

2024-05-09

·创鉴汇

NASH治疗药物“元年”，8家中国公司的11个候选药物值得期待

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也称代谢性脂肪性肝炎（MASH），是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的一种严重形式，对肝细胞产生应激和损伤，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。当下患脂肪肝的人群愈发广泛，进展为NASH的患者比例高达约15%-25%。但是由于发病机制复杂以及临床终点认证困难，NASH领域长期面临着“病人多，药少”的窘境。直至今年，FDA批准了生物医药公司Madrigal开发的口服小分子药物Resmetirom，成为FDA批准上市的首款NASH新药。如今，窘境迎曙光，而且还有多种类型的NASH新药已处于不同临床阶段。据不完全统计，有8家中国药物研发企业的11条候选药物管线已进入到2期及以后的临床研究中，有望为NASH患者带来更多治疗选择。其中，有以下特点值得关注：集中在主要靶点：目前所开发的NASH药物管线主要集中在5大主流靶点：FXR，THR-β，GLP-1R，FGF21和PPAR。THR-β成药性已得到验证：今年刚刚获批上市的Resmetirom正是THR-β激动剂。自此，该靶点的成药性得以验证，临床数据更优的候选管线将备受关注。开发路径以小分子制剂为主流：进入2期临床及以后的管线中，大部分为小分子制剂。仅正大天晴的AP025和东阳光药的HEC88473为融合蛋白。而且维亚臻生物的VSA006是其中仅有的小核酸类型的候选药物。拉尼兰诺，AP025正大天晴成立于1997年，是一家从事医药创新和高品质药品的研发、生产与销售的创新型医药集团，为中国生物制药的附属核心企业，致力于为患者提供更佳的健康解决方案和优质可负担的医药资源。公司于2022年9月授权引进Inventiva的核心产品拉尼兰诺（lanifibranor），用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其他潜在的代谢疾病。拉尼兰诺是一种口服小分子药物，通过激活三种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型在体内调节抗纤维化、抗炎症通路，有益于血管和代谢变化。PPAR是能调节与脂质代谢、血糖稳态和胰岛素信号转导相关的多个过程的核素受体。作为一种PPAR激动剂，该产品在以中等效力靶向所有三种PPAR亚型，包括平衡激活PPARα和PPARδ、部分激活PPARγ。FDA和CDE均已授予拉尼兰诺用于NASH的突破性疗法认证。此外，公司于同年授权引进了安源医药的NASH新药AP025。AP025是安源医药依托于自主知识产权构建融合蛋白的连接肽技术研发出的一款全人源长效FGF21融合蛋白。拉尼ZSP1601众生睿创（Raynovent）成立于2018年10月，是众生药业的控股子公司。公司专注于呼吸系统和代谢性疾病领域创新药物研发与商业化。基于对呼吸系统和代谢性疾病病理生理的理解与洞见，众生睿创聚焦于研发流感、新冠、禽流感、特发性肺纤维化、NASH、2型糖尿病和体重管理等重大疾患和公共卫生问题的全新疗法。公司开发的用于治疗NASH的一类小分子创新药物ZSP1601目前正在开展2b期临床研究，ZSP1601是一种泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，具有全新作用机制和全球自主知识产权，有成为“First-In-Class”药物的潜力。此前，ZSP1601的早期临床数据表明其药代动力学特性和安全性良好，在炎症、肝脏脂肪、纤维化等多个指标获得积极的结果，结果已于2023年10月发表在Nature communications期刊。众生睿创已完成多轮融资，最新的C轮融资于2022年12月完成，融资额达3.7亿元，由宜德基金和倚锋资本共同领投，万联广生、广州国聚创投跟投，众生药业及清池资本继续追加投资。▲众生睿创融资历史（图片来源：即刻药数）西格列他微芯生物于2001年3月成立，是小分子创新药研发企业。微芯生物以满足临床未被满足的需求为首任，致力于为患者提供可承受的创新机制的治疗药物。公司自主设计、合成、筛选和开发的西格列他是新一代过氧化物酶增殖体活化相关受体（PPAR）全激动剂，可适度平衡激活PPARα、γ和δ三个受体亚型。该药物已于2021年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗2型糖尿病，也成为全球首个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂。目前，其单药治疗NASH的2期临床研究（CGZ203研究）已完成数据清理并锁库，已达成试验首要疗效终点。HTD1801君圣泰是一家全球一体化的新型生物技术公司，专注代谢性疾病、消化系统疾病等领域的重大未满足临床需求。公司立足源头创新，以患者的综合临床获益和整体健康改善为目标，开发“First-in-Class”、多功能、多适应症的原创新药。基于自主知识产权，公司已构建丰富产品管线，在全球推进多项中、后期临床试验，开发代谢异常性脂肪性肝炎（MASH）、2型糖尿病（T2DM）、严重高甘油三酯血症（SHTG）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）等适应症。公司的核心产品管线HTD1801作为肠肝抗炎及代谢调节剂，靶向调节对人体代谢过程中至关重要的多个通路，包括与代谢及消化系统疾病相关的通路。HTD1801是由两个活性成分小檗硷及熊去氧胆酸组成的含离子键的盐，这两种活性成分在中医治疗肠道及肝脏疾病上有悠久的用药历史；通过公司的研究发现，以盐的形式协同作用具有独特的微观结构以形成明确且更优的特性。HTD1801目前正在开展代谢异常性脂肪性肝炎（MASH）的全球多中心2b期临床试验，并且已获得FDA快速通道资格认定。公司于2023年12月港股IPO，募得资金2.78亿港元用于其核心产品管线的开发。IPO之前，公司历经多轮融资。▲君圣泰融资历史（图片来源：即刻药数）ASC40，ASC41成立于2013年，歌礼是一家创新研发驱动型生物科技公司，涵盖了从新药研发至生产和商业化的完整价值链。公司聚焦三大临床需求尚未满足的医疗领域：病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎和肿瘤，并以全球化的视野进行布局。歌礼目前拥有多款在研药物，其中有两款针对NASH的治疗：ASC40和ASC41。ASC40是歌礼从Sagimet授权引进的脂肪酸合成酶（FAS）抑制剂，2b期临床试研究结果达到了双重主要终点，NASH各项关键标志物有统计学意义上的显著减少，包括肝脏脂肪含量、炎症和纤维化标志物。ASC41是一款小分子肝脏靶向性前体药物，其活性代谢产物可选择性激活甲状腺激素受体β（THR-β），目前处于2期临床研究中并取得了积极的期中结果：12周时，高剂量ASC41组患者的肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，安慰剂组降幅为13.1%。HEC88473，HEC96719东阳光药是一家专注于抗病毒、内分泌及代谢性疾病、心血管疾病等治疗领域产品开发、生产及销售的中国制药企业。目前公司有两款在研管线针对NASH的治疗：HEC88473和HEC96719，均处于2期临床研究阶段。HEC88473是东阳光自主研发的Fc融合蛋白双重激动剂，将GLP-1和FGF21分子连接形成双靶蛋白，GLP-1单靶点药物主要应用于2型糖尿病患者血糖调节和减重治疗，而FGF21主要表达于肝脏，是NASH的重要靶点，在糖脂代谢调节中起着关键的作用；有望产生降糖、减重协同效果。HSK31679海思科是一家专注于新药研发，集生产制造及销售推广为一体的专业化医药集团，总部位于成都。公司研发聚焦围手术期、肿瘤、免疫、糖尿病及并发症等疾病领域，目前已经建立一系列自主知识产权药物管线，多个创新药项目正处于临床试验阶段。其中公司自主研发的HSK31679是一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂，通过与甲状腺激素β受体结合，影响脂代谢过程中的关键步骤，起到降血脂和肝脏脂肪的作用。临床拟用于治疗NASH，目前处于2期临床研究中。VSA006维亚臻成立于2022年，是由Arrowhead Pharmaceuticals与维梧资本共同成立一家合资公司。Arrowhead Pharmaceuticals授予维亚臻在大中华区开发和商业化该公司4种针对心脏代谢疾病的在研RNA干扰（RNAi）药物的独家权利。目前公司产品管线拥有三款处于临床研发阶段，针对心血管及代谢领域的小核酸药物。此外，公司拥有自主研发能力，将在肝内及肝外递送技术、以及更广阔的治疗领域进行探索。其中VSA006是维亚臻自主开发的一款靶向肝细胞内羟基类固醇17-β脱氢酶13（HSD17β13）的小干扰RNA（siRNA）药物。全基因组关联研究表明， HSD17β13的功能缺失基因突变可以降低NASH患者从肝炎进展为肝纤维化或肝癌的风险。已完成的早期临床研究试验评估了VSA006对正常健康志愿者和确诊或临床怀疑NASH患者的影响，结果表明VSA006治疗耐受性良好，无治疗相关严重不良事件或停药。VSA006可显著降低肝脏HSD17β13 mRNA和蛋白水平，同时有效降低患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平。成立之初，维梧资本曾投资6000万美元，作为合资公司的初始资金。▲维亚臻融资历史（图片来源：即刻药数）读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

突破性疗法ASH会议上市批准

100 项与 HEC-88473 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床2期	中国	广东东阳光药业有限公司	2023-11-17
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	中国	广东东阳光药业有限公司	2023-11-17
肥胖	临床2期	中国	广东东阳光药业有限公司	2023-11-17