MIL-97

CD40是一种免疫共刺激分子，是激活抗原呈递细胞（APC）和其他先天免疫细胞的关键。它在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。不过CD40在长达20年的研发中，无一例外都失败了，无论是单抗、ADC、联合用药通通都没有效果。2019年，强生放弃了与合作伙伴一同开发的CD40 ADC；2021年，罗氏宣布终止了CD40的单抗开发；同年12月，诺华也终止了CD40靶向单抗的研究，并表示：疗效太差！除此之外，还有Seagen、艾伯维、BMS等大厂一一尝试过CD40靶点，不过都跌了跟头，为何CD40那么难以攻克呢？药效与安全性的平衡CD40属于肿瘤坏死因子受体家族中的一员。CD40能够与其配体CD40L结合激活树突状细胞，通过上调其他的共刺激分子的表达，下调免疫抑制分子的表达来提高抗原呈递能力。目前针对CD40的药物研发可以分为激活（激动剂）或抑制（拮抗剂），其中激动剂针对的是肿瘤领域，拮抗剂则被探索用于治疗自身免疫病或B细胞淋巴瘤等。尤其是CD40激动剂，因为其作用明确，是目前各大药企布局最多的。它可以通过作用于先天性免疫反应过程中的DC细胞等，继而激活后续免疫反应，杀伤肿瘤；也可以通过细胞毒性作用（ADCC），对部分高表达CD40抗原的肿瘤细胞发挥直接杀伤作用。CD40/CD40L信号传导对免疫细胞和癌细胞的影响不过CD40激动剂的难点就在于疗效与毒性的平衡问题。与免疫抑制剂给免疫系统“踩刹车”的作用正相反，免疫激动剂的作用是加大免疫系统的作用强度。免疫激动剂与受体结合后，还需要考虑二者的结合力、是否完全阻断天然配体与受体结合、受体占有率等多种因素。药效不够就需要提升毒性，反之当毒性降低时，药物则会因剂量不足难以起效。这一问题也就导致了CD40激动剂的研发将是地狱难度。在CD40抑制剂抗体方面，研发热情远低于CD40激动剂，曾经一直是药企无人问津的地带。不过近期各个药企开始探索CD40抑制剂在系统性红斑狼疮、移植、类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病等多项自免适应症上的研发，进展迅速。曙光渐现2023年1月19日，Horizon Therapeutics公司宣布在研CD40配体拮抗剂dazodalibep在治疗干燥综合征（Sjögren’s syndrome）的2期临床试验中，在第二部分患者群体中达到临床主要终点。基于这些结果，该公司即将设计和启动3期临床开发项目，成为全球首个挺进3期临床的CD40药物。研究结果显示，dazodalibep在出现中重度疾病症状并且多个器官受累的患者群体中也达到了主要终点，相较于安慰剂组有着明显的区别。而在国内药企，虽然CD40的研发难度极高，但这并没有影响国内药企的热情，仍有不少药企仍然义无反顾的地布局了更难的CD40激动剂。百奥赛图一直为最重视CD40赛道的玩家之一，布局了CD40激动剂抗体、CD40抑制剂抗体、PD-1/CD40双抗等，并积极推进多项联合治疗的临床开发。百奥赛图的CD40激动剂YH003国内进展最快，目前YH003联合帕博利珠单抗（PD-1单抗）和白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除/转移性黏膜型黑色素瘤的II期临床试验正在国内进行中。百奥赛图在研管线天广实也在CD40有所布局，利用独有的激动剂抗体筛选技术并且对Fc段进行改造来开发和优化CD40抗体，使得MIL97的新结合表位具有依赖于交联CD40信号激活的强大潜力；Fc的功能修饰增强了与FcγRllb的结合，导致对CD40信号传导有更强的交联作用和激动作用。目前天广实澳大利亚启动了CD40抗体的I期临床试验，以评估其对晚期恶性肿瘤的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。博奥信的BSI-038则是一款人源化激动剂抗 CD40单克隆抗体，与罗氏曾经放弃的selicrelumab相比，其结合亲和力高7倍，细胞生物活性高4倍。2019年7月，博奥信与正大天晴签署合作协议，正大天晴获得BSI-038的大中华区权益，博奥信则保留大中华区以外的产品权益。目前正大天晴正在国内开展一项针对晚期肿瘤的一期临床试验。礼进生物的LVGN7409是一款新一代抗CD40激动剂单克隆抗体，目前也是国内进展较快的CD40激动剂。去年11月，礼进生物宣布开展一项开放标签多中心随机的临床II期试验，旨在评估LVGN7409联合多西他赛，或联合O药，对晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性，该试验将于2023年上半年启动。国内CD40激动剂进展小结CD40作为免疫系统中的重要一环，一直是研发新药的大方向之一，在未来也拥有广阔的临床以及市场空间。只不过从前该靶点难以避免的问题让其药物研发在过去二十年中进展甚微。随着在CD40上研究的不断深入，无论在激动剂还是在抑制剂方面均有了相应的突破，取得了成绩，也给了全球药企带来了信心。未来相信彻底攻克CD40靶点已触手可及，届时让我们拭目以待。参考资料：1. http://www.bioon.com.cn/news/showarticle.asp?newsid=1046832.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NjY5MTI4NA==&mid=2650911931&idx=1&sn=70c542d3cbd1333b719d5925a04192ad&chksm=bd1078808a67f1965910d9a6a58b2df8399d197626e4d366dcddc887ca09e4e7b51cc6e53028&scene=273.   https://baijiahao.baidu.com/s?id=1738868870473830830&wfr=spider&for=pc4.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MzgzMDM5Mg==&mid=2651555761&idx=4&sn=b123681e124149777bd09d999cd4044e&chksm=840f54a6b378ddb0c462f55ed15e2d75f07cb91ae3b2db00f7de3453ec684324208404666bb2&scene=27

关注并星标CPHI制药在线12月19日，百奥赛图宣布其自主研发的全球首创双特异性抗体YH008（PD-1 x CD40）的IND申请获得美国FDA批准。此项获批的临床试验是开放标签、I期剂量递增研究，将评估YH008单药治疗PD-(L)1耐药的晚期实体瘤和血液瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学；同时将初步评估药物的有效性。       YH008是兼具拮抗和激动活性的PD-1 x CD40双特异性抗体，其靶点组合为全球首创。       其中CD40作为一种免疫共刺激分子，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，在免疫细胞、抗原呈递细胞（APC）、部分肿瘤细胞等多种细胞类型上均有表达。CD40的同源配体为CD154，也称CD40L，为一种II型跨膜蛋白，通常表达于血小板、粒细胞、活化T细胞、活化B细胞、NK细胞和部分肿瘤细胞等。CD40-CD40L的激活会促使T细胞的活化，以及B细胞产生抗体，也可以直接触发肿瘤细胞的凋亡。随着CD40-CD40L通路机制的逐步清晰，针对CD40靶点的转化研究也越来越热门。       目前针对CD40的药物研发可以分为激活（激动剂）或抑制（拮抗剂），其中激动剂针对的是肿瘤领域，拮抗剂则被探索用于治疗自身免疫病或B细胞淋巴瘤等。CD40激动剂是目前各大药企布局最多的，它可以通过作用于先天性免疫反应过程中的DC细胞等，继而激活后续免疫反应，杀伤肿瘤；也可以通过细胞毒性作用（ADCC），对部分高表达CD40抗原的肿瘤细胞发挥直接杀伤作用。不过，CD40激动剂的开发难度非常大。       罗氏、BMS等先后在CD40激动剂研发上折戟       与常见的免疫抑制剂给免疫系统“踩刹车”相反，免疫激动剂的作用主要是“踩油门”，来加大免疫系统的作用强度。因此，免疫激动剂研发的难点就在于，“力度”的把握。也就是说，如果油门踩得过猛，就很容易出现误伤；如果踩得太轻，没有效果，因此大部分CD40激动剂治疗窗较窄，给研发带来了一定的困难。目前，布局CD40激动剂的药企如罗氏BMS等相继折戟。       根据公开资料整理       在上表已终止临床试验的药物中，APX005M一度被寄予厚望。作为新一代CD40激动剂，APX005M通过提高FcγRIIB亲和力，增强了交联反应，在控制副反应的同时提高了疗效。       但是2020年，其研发公司Apexigen先后终止了APX005M联合O药治疗NSCLC和黑色素瘤及胰 腺癌的临床试验。甚至在APX005M联合O药及化疗治疗一线转移性胰腺癌的临床II期试验中，APX005M联合PD-1与化疗的效果，还不及PD-1与化疗的效果。       尽管大药企们在CD40激动剂研发领域屡屡碰壁，但并没有阻挡国内药企的研发热情。造成这一现象的原因，与国内药物研发低垂的果实被摘完有关，药企们不得不把目光转向难度更高的研发领域。       国内药企进展如何？       目前，国内有众多药企在布局CD40激动剂的研发，如百奥赛图、博奥信、礼进生物、天广实等。       根据公开资料整理       而百奥赛图除了文章开头提到的YH008外，还布局了CD40激动性单克隆抗体YH003。YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激动型抗体，通过特异性结合CD40受体，促进抗原提呈细胞的活化，正向调控抗肿瘤T细胞的效应活性。目前YH003联合帕博利珠单抗（PD-1单抗）和白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除/转移性黏膜型黑色素瘤的II期临床试验正在国内进行中。       博奥信的BSI-038是一种人源化激动型抗CD40单克隆抗体，其通过与CD40受体结合触发APC的增殖和活化。目前正在国内进行一项针对晚期肿瘤的Ⅰ期临床试验。       礼进生物的LVGN7409是一款新一代抗CD40激动性单克隆抗体，其通过激活CD40促进肿瘤抗原呈递和诱导抗肿瘤T细胞活化，使免疫“冷”肿瘤微环境“升温”。LVGN7409独特的结构和功能使其具有更高的耐受剂量和更广泛的临床应用。今年11月，礼进生物宣布开展一项开放标签多中心随机的临床II期试验，旨在评估LVGN7409联合多西他赛，或联合O药，对晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性，该试验将于2023年上半年启动。       天广实生物的MIL97是基于天广实独具的细胞功能检测高通量抗体筛选体系，筛选出的抗CD40激动型单克隆抗体，其具备高激活的活性并且亲和力适当。MIL97可以以非常低的剂量获得比同类产品更高的生物学功效。       临床前研究显示，MIL97抗体在多种小鼠肿瘤模型中能够显著的促进树突状细胞成熟，增加肿瘤内浸润的CD4和CD8+T细胞的比例，从而抑制原发肿瘤生长。2021年5月，NMPA受理了天广实MIL97的临床试验申请，目前正在I期临床研究中。       CD40对免疫反应的启动和扩展至关重要。多项研究显示，CD40激活可以将缺乏免疫细胞浸润的“冷肿瘤”有效转化为对肿瘤免疫疗法有良好反应的“热肿瘤”，因此是一个非常重要的免疫靶点。但该靶点难以避免的毒性让其药物研发在过去二十年中进展甚微。如今，国内药企正在快马加鞭进行临床试验，最终能否弯道超车，我们拭目以待。       主要参考资料：       1、百奥赛图公告；       2、《CD40激动剂：难得的进展！》，抗体密码，2022-11-17；       3、Edner Natalie M., Carlesso Gianluca., Rush James S., Walker Lucy S K.(2020). Publisher Correction: Targeting co-stimulatory molecules in autoimmune disease. Nat Rev Drug?Discov, undefined(undefined), undefined. Doi:10.1038/s41573-020-00116-x；       4、天广实生物官网。智药研习社本周课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~