Estrone

文章摘要 通过单原子修饰对有机分子进行编辑是药物化领域的关键技术之一。尽管已有多篇报道涉及向不饱和芳香环体系的碳-碳双键中插入单原子，但将杂原子插入化学惰性的碳-碳单键的的案例非常少见。本文报道了一种光化学策略，将氧原子迁移插入至碳-碳单键。该方法基于铜（II）盐能够诱导碳-碳键邻近醇的光化学均裂，并由此产生有机自由基中间体的氧化偶联反应。将此方法应用于环状醇类底物，可实现氧原子插入饱和碳环中，而将其扩展至线性醇类底物，则能够实现羟甲基官能团与甲基醚之间的原子置换。  背景介绍 近年来，饱和碳-碳单键氧化反应面临诸多挑战，这类高度定向的化学键对外源化学试剂具有相对惰性。例如，常见的工业烷烃重整反应需要苛刻条件，对复杂结构中众多碳 - 碳键中的某一特定键缺乏选择性，且无法耐受药物分子中常见的高官能化程度。在更温和条件下触发碳-碳键选择性反应的替代策略，是利用目标分子中已存在的官能团反应活性。例如，引入导向基团可提高特定碳-碳键对过渡金属催化剂的反应活性。然而，该策略中最常用的导向基团通常需要分子中存在碳-碳双键（C (sp2)）杂化官能团，且尚未被应用于杂原子插入反应。  结果与讨论 图1基于配体到金属电荷转移策略的杂原子插入反应开发 氧化官能化反应在合成化学中至关重要，因其能够向分子中引入极性官能团。这些官能团的存在、种类及位置，会深刻改变生物活性化合物的物理化学性质及其与生物靶点的亲和力。然而，大多数氧化反应仅能在分子外围引入新的极性基团(图1 a)。目前已知的可将杂原子插入有机分子碳骨架的稳健反应寥寥无几。经典案例包括：贝耶尔-维利格氧化反应（向酮的碳 - 碳键中插入氧原子）、贝克曼重排反应（类似的氮原子插入反应），以及霍克工艺（将枯烯转化为相应的苯酚）。此类单杂原子插入反应属于 “骨架编辑” 转化反应的一个子集-这类反应在药物研发中极具价值，可快速制备骨架修饰类似物，无需冗长的从头合成。近期多篇报道描述了通过单原子插入将富含碳-碳双键（C (sp2)）的芳烃转化为杂环化合物的新策略(图1 b)。然而，相比之下，能够实现杂原子向全饱和碳-碳键插入的反应则极为罕见。 光化学领域的最新进展为碳-碳键的选择性断裂提供了另一种途径，该方法利用了烷氧基自由基的高反应活性。Knowles率先报道了利用光催化质子耦合电子转移（PCET）将天然醇官能团转化为烷氧基自由基的策略，而Zuo则开创性地发展了基于配体到金属电荷转移（LMCT）光化学的方法，实现了原位生成的金属醇盐中金属 - 氧键的均裂。由此产生的氧中心自由基中间体具有极高的反应活性，能够在室温下为相邻碳-碳键的β-断裂提供强大驱动力。 作者认为，配体到金属电荷转移（LMCT）光化学是实现饱和碳-碳键氧化官能化的理想途径，主要基于以下三点原因。首先，已有研究表明多种金属醇盐可发生 LMCT 光激活及后续的β-断裂反应；这些反应条件温和、操作简便，且化学键断裂的选择性明确、可预测性高。其次，由于LMCT介导的烷氧基自由基生成是单分子过程，这种激活模式无需施加醇类外层单电子氧化所需的强氧化电势，因此对药物化学中常见的氧化敏感型官能团具有良好的耐受性。最后，作者实验室及其他研究团队的工作已证实，LMCT光激活中使用的铜（II）盐和铁（III）盐可进一步促进与多种亲核试剂的氧化偶联反应，构建一系列碳 - 杂原子键，且该过程同样具有优异的官能团兼容性。 这些特性启发了图1c所示的反应设计：饱和环烷醇与合适的redox-active第一行过渡金属原位反应，生成具有光活性的金属醇盐。LMCT光激活后产生烷氧基自由基，该自由基随即发生快速β-断裂。作者推测，金属介导的自由基与生成的羰基发生氧化偶联，可能形成氧鎓离子，后者可被外源亲核试剂快速捕获。总体而言，该反应构成了一种一步法策略，可实现醇羟基向饱和碳环的选择性氧化迁移。最近，有报道采用电化学方法生成烷氧基自由基，实现了概念上类似的β-断裂与氧化环化串联反应。然而，与直接醇氧化所需的强氧化电势一致，该反应使用了极高的施加电势（相对于饱和甘汞电极为 + 2.1 V），其展示的官能团兼容性也相应较为有限。  图2 氧向碳环骨架的迁移反应适用范围 通过经验优化实验，作者确定了图2a所示的反应条件。在优化条件下，向环烷醇1的反应体系中加入2.5当量的三氟甲磺酸铜、3.0当量的吡啶、5.0当量的异丁腈，并以3.0当量的乙醇（2）作为亲核捕获试剂，经427 nm光照射后，环烷醇1可顺利转化为扩环四氢吡喃3。实验表明，铜（II）试剂的种类至关重要-若替换三氟甲磺酸铜，仅能得到痕量产物。而改变碱和溶剂的种类会导致产率下降，但仍能获得具有合成价值的收率。与作者之前对氧化型LMCT光化学的研究结果一致，去除弱配位的异丁腈配体会降低反应活性。作者认为，腈配体可提高三氟甲磺酸铜的溶解度，并在光活性配合物中与铜（II）保持配位。该反应的放大效果良好，当反应规模扩大至1.00 mmol时，产率仅出现可忽略不计的损失。若体系中缺少三氟甲磺酸铜或光照，均无产物生成，这支持了该反应通过铜介导的光化学过程进行的假设。最后，作者还探究了该转化反应的催化版本。然而，最优催化条件需要使用高活性的N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐（NFTPT）作为终端氧化剂。由于该有机氧化剂存在产率较低、成本较高的问题，在该反应体系中，使用化学计量的三氟甲磺酸铜更为理想。 氧化产物中嵌入的缩醛官能团是后续衍生化的理想关键位点。通过路易斯酸介导的硅烷还原反应，可无痕去除乙氧基取代基，得到氧原子形式上迁移至环内的目标产物4。类似地，其他经典的路易斯酸或布朗斯特酸介导的衍生化反应也均能成功进行，包括水解（产物 5）、烯丙基化（产物 6）、烷基化（产物 7）和氰基化（产物 8），这些反应均以高产率和良好至优异的非对映选择性得到相应产物（图 2b）。 图2c总结了该转化反应在不同环烷醇底物中的适用范围研究。为便于产物分析，大多数情况下，氧化插入反应后会对缩醛进行氢化物还原。值得注意的是，铜盐可通过水洗轻松去除，且两步反应之间无需柱层析纯化，突显了该串联反应序列的操作简便性。对于可能具有挥发性的已知化合物，采用检测产率（AY）进行表征。含有缺电子芳烃（产物 9）、富电子芳烃（产物 10）、邻位取代芳烃（产物 11）和对位取代芳烃（产物 12）的环戊醇均能顺利反应，且产率良好。带有乙烯基（产物 13）和烯丙基取代基（产物 14）的芳烃底物反应后未检测到相应的5-内型-三员环或5 -外型-三员环自由基环化副产物。2-苯基环丁醇可顺利转化为四氢呋喃 15，表明该反应可实现向更小环骨架的氧插入。α-氨基取代（产物 16）和烯丙基取代（产物 17）的底物也能有效转化为目标产物；然而，不含自由基稳定基团的环戊醇无法发生反应，这表明β-断裂和氧化环化过程需要电子稳定作用。为研究β-断裂的区域选择性，作者使用了具有两个潜在自由基稳定位点的底物。结果显示，所有情况下均观察到高度区域选择性的键断裂，相较于氧稳定和氮稳定位点，反应更倾向于在苄基位点发生断裂和官能化（产物 18、19）。最后，由于骨架编辑反应在后期官能化中具有重要应用价值，作者利用该反应条件合成了雌酮衍生物20和已知神经激肽1（NK1）受体拮抗剂的氧代类似物。 在初步研究中，作者选择乙醇作为亲电氧鎓离子中间体的捕获试剂，其选择具有随意性且成本低廉。然而，各类亲核试剂均可轻松与氧鎓离子发生加成反应，这表明通过改变捕获试剂，可实现一步向扩环杂环中引入有价值官能团的策略（图 2d）。仅使用1.0当量的外源亲核试剂，氧鎓离子就能与富电子、缺电子和烷基磺酰胺顺利发生官能化反应，且产率和非对映选择性均良好至优异。复杂磺酰胺类药物塞来昔布也能以高产率引入（产物 25），表明该反应对药物分子中常见的氮杂环具有良好耐受性。尽管苄基氨基甲酸酯的亲核性相对较低，但仍能以良好的产率和非对映选择性实现引入（产物 26）；复杂醇类底物（产物 27）同样适用，这表明氧鎓离子可被多种亲核试剂直接捕获。氮亲核试剂也能轻松实现对更小环骨架的衍生化，得到酰胺捕获的四氢呋喃产物28。带有取代芳烃（产物 29）、乙烯基（产物 30）和α-氨基官能团（产物 31）的底物也能顺利发生扩环反应，且产率良好。 图3机理研究 为深入探究反应机理，作者针对该串联反应中关键的配体到金属电荷转移（LMCT）激活、β- 断裂及氧化环化步骤，开展了实验与计算化学研究以获取相关证据。为证实 LMCT 过程的参与，作者通过紫外-可见（UV–vis）光谱研究考察了目标光活性配合物的形成（图 3a）：制备三氟甲磺酸铜与吡啶的混合溶液，并用环戊醇1进行滴定。随着环戊醇 1 浓度的增加，观察到吸收峰向可见光区发生红移，这表明生成了以环戊醇1为配体的光活性配合物。值得注意的是，此前报道的铜（II）醇盐物种的紫外-可见光谱中，归属于LMCT跃迁的特征吸收峰也位于该波长范围。 为更深入理解β-断裂过程，作者探讨了烷氧基自由基的开环反应是否具有可逆性—这一猜想与近期报道的LMCT促进类似环烷醇立体化学异构化的研究结果具有类比性。作者制备了立体化学纯的顺式和反式2-苯基环戊醇（1 和顺式- 1），并将其置于氧化迁移反应条件下进行实验（图 3b）。结果显示，两种底物最终均转化为同一非对映异构体，且产率与产物比例相近，这表明反应过程中生成了无手性中间体，初始底物的立体化学信息在此过程中丧失。更重要的是，未反应的起始原料仍保持其原始构型，未发生立体化学异构化。基于这些结果，作者推断在该反应条件下，开环过程是不可逆的。 最后，作者提出了氧鎓离子中间体形成的两种机理路径猜想：路径A为自由基环化生成α-氧自由基，该自由基随后被铜（II）氧化得到氧鎓离子（图 3c）。路径B为苄基自由基先经铜（II）直接介导氧化生成相应的碳正离子，再发生醛基环化反应（图 3c）。为探究这一问题，作者通过计算化学分析对比了两条反应路径的相对能量。所有结构均采用B3LYP 泛函结合6-31G (d) 基组进行优化，并在势能面上验证了中间体的能量最低点。溶剂化效应计算采用二氯甲烷极化连续介质模型，所有计算通过Gaussian 16软件完成。密度泛函理论（DFT）计算结果表明：醛基参与的自由基环化反应过渡态能垒为22.6 kcal・mol-1，反应吸热7.8 kcal・mol-1。如此高的活化能会导致反应时间显著长于实验观察值，且从具有合适位置烯烃的底物未检测到分子内反应产物（图 2c，13 和 14）这一现象可知，该自由基的寿命必定较短。相比之下，碳正离子环化反应计算值为放热10.4 kcal・mol-1，环化步骤能垒极低（3.0 kcal・mol-1，TS2），与自由基氧化后快速环化的实验现象一致。已知铜（II）盐能以扩散控制速率氧化有机自由基，因此作者推测路径B可能是产物形成的主导机理。 图4官能团重排反应适用范围 近期，杂原子插入反应的研究热点多集中于环系化合物的转化。然而，无环亚结构的分子编辑新方法在药物化学中同样具有重要应用价值—尽管目前已有少量相关报道，但其中仅有一种孤立案例实现了杂原子向饱和碳-碳单键（C (sp³)–C (sp³)）的插入。作者推测，可采用与上述环系反应类似的机理逻辑，实现无环醇中碳-碳键的氧化，从而获得互补性的合成结果（图 4a）。在直链醇体系中，LMCT促进的β-断裂会生成甲醛作为小分子副产物；尽管 tethered醛的铜（II）介导氧化环化反应易于进行，但捕获该生成的甲醛仍面临较大挑战。而在存在外源亲核反应伙伴的情况下，金属介导的有机自由基物种氧化偶联反应可形成新的碳 - 杂原子键。 作者对以甲醇作为捕获亲核试剂的反应情况尤为关注：该反应的产物将是起始醇的位置异构体。总体而言，这一转化可视为一种新型分子编辑方式—官能团中原子的连接顺序发生交换，但分子组成保持不变。此类转化属于官能团重排反应，能够在最小化改变生物活性分子形状与空间位阻的前提下，调控其极性与氢键结合能力。 反应优化结果表明，采用与环系骨架编辑反应类似的条件，即可将2-苯乙醇（32）以良好产率转化为异构甲基醚（34）（图 4a，条目 1）。该反应对铜（II）试剂与碱的种类同样敏感，而改变腈类添加剂及其化学计量比被证实对反应活性具有积极影响（条目 4）。对照实验再次显示，缺少光照或铜（II）试剂时反应均无法进行，表明反应由类似的LMCT机理引发（条目 5、6）。确定最优条件后，作者对反应适用范围展开研究：芳烃自由基稳定基团的电子效应对反应结果影响温和，缺电子芳烃（35）与富电子芳烃（36）的产率相近。不同取代模式的芳基溴（37）与芳基氯（38）均可耐受；苄基位的二级（39）与三级（40）取代基、噻吩稳定基团（41）均不影响反应进行；四氢异喹啉衍生底物（42）、氟比洛芬（43）与非诺洛芬（44）衍生的复杂醇类也能顺利反应。将金属氧化剂从铜（II）换为铁（III）后，胺稳定底物（包括恶唑烷类（45）、吡咯烷类（46）、吗啉类（47））可实现高产率偶联。苯并咪唑产物（48）以中等产率获得，表明该方法对氮杂环具有良好耐受性。作者认为，该新型转化在羟甲基取代基的修饰中应用价值最为显著，但对更复杂无环醇的形式位置异构化同样适用。例如，二级醇底物可与乙醇（49）、正戊醇（50）发生捕获反应；含环苄醇（51）与环己基甲醇（52）的产率相近；环状与无环三级醇也可作为底物，以良好产率得到氧插入产物（53–56）。  文章总结 综上，作者开发了一种通过饱和碳-碳键选择性官能化实现骨架编辑的方法。该基于配体到金属电荷转移（LMCT）的醇类激活策略，能够将药物先导化合物中常见的天然官能团用作氧原子形式迁移的触发位点。这些反应无需使用强氧化性光氧化还原催化剂，也无需施加高氧化电势，且对氧化敏感型官能团具有优异的耐受性。因此，该新方法可从结构复杂的醇类底物快速制备环状与无环醚类化合物，为日益丰富的骨架编辑方法库增添了重要的新功能。此外，本研究证实，LMCT激活策略能够精准解决饱和碳-碳单键（C (sp3)–C (sp3)）官能化过程中面临的选择性与反应活性难题，为新型原子插入反应的设计提供了一种可行的替代途径。  文章信息 Cade A. MacAllister, Caitlin R. Lacker, Matthieu F. Maciejewski, Felix Wessels, Desiree M. Bates, Scott W. Bagley & Tehshik P. Yoon. Oxygen migration into carbon–carbon single bonds by photochemical oxidation. Nat. Synth (2025). https://doi.org/10.1038/s44160-025-00937-x 文案：崔静 编辑：牛凯凯  审核：邢令宝

在上篇文章中，抑郁科学社为您详细介绍了目前研究中阐述的抑郁症相关发病机制、相关生物标志物及现有新兴药物的治疗进展与局限性，表明抑郁症并非由单一病因引起，而是由多种生物因素与环境、心理社会因素相互作用的结果。在此篇文章，我们将对抑郁症发病假说进行补充总结，并在此基础上为您详细介绍目前抑郁证的诊断进展与更为全面的治疗策略，为您构建一个坚实、系统的抑郁症科学认知框架。文章将从以下方面展开介绍： 目录 一、引言 二、文章亮点 三、研究方法 四、前言 五、潜在病因因素 六、抑郁症致病假说、相关生物标志物 七、多细胞与多器官间相互作用的多重调节机制 八、新型诊断方法 九、预防MDD的发生与复发 十、治疗药物与策略 十一、临床研究进展 十二、结论于未来展望 十三、参考文献 引言 重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种全球高发的精神障碍，其发病机制复杂，涉及神经递质系统、内分泌免疫网络、脑结构与功能重塑以及多器官交互作用等多个层面。MDD病理机制复杂且尚未完全阐明，现有理论如神经递质假说、HPA轴假说等均无法单独解释其全部病理基础。 近年来，随着多器官相互作用和新治疗策略的进展，由唐勇（成都中医药大学精碱能信号国际联合研究中心）、夏茂盛（中国医科大学第一医院骨科）、李褒曼(中国医科大学法医调查中心)团队2024年发表在“nature子刊”《Signal Transduction and Targeted Therapy》（最新影响因子/中科院分区：52.7/Q1）题为“Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment”的综述对MDD的病因、诊断、预防和治疗进行了全面总结，旨在为临床实践和未来研究提供新视角。该综述整合最新研究发现，包括抑郁症发病假说相关星形胶质细胞、新型生物标志物的作用机制及多模态诊断方法，强调了多学科交叉在揭示MDD机制中的重要性。  文章亮点 多假说整合：系统梳理了MDD的六大病因假说，包括神经递质、HPA轴、炎症、遗传、脑重塑及社会心理因素，并强调其相互作用的复杂性，突破了单一假说的局限性。 新兴机制探索：突出星形胶质细胞在MDD中的关键作用，包括嘌呤能信号、氧化压力和神经炎症通路，为靶向治疗提供新思路。  多器官互动视角：首次详细讨论了脑-肠轴、肝-脑轴等多器官相互作用在MDD发病中的贡献，拓宽病理机制的研究维度。  新型诊断工具与预防策略：介绍血清生物标志物（如NOX1、Raftlin）、多模态神经影像学指标（如fMRI功能连接）在客观诊断中的应用前景。 预防与治疗策略：涵盖生活方式干预（如睡眠改善、运动）、新型抗抑郁药物（如ketamine、esmethadone）及非药物治疗（如光疗、针灸）的最新进展，强调预防与早期诊断的重要性。  临床转化价值：综述新型抗抑郁药物（如氯胺酮、esmethadone）的分子机制及临床试验数据，并纳入针灸、光疗等非药物疗法，体现转化医学的潜力。  研究方法 该研究采用系统性文献综述方法，基于PubMed、Web of Science等数据库的最新原始研究，筛选与MDD病因、机制、诊断、预防和治疗相关的临床前及临床研究。作者重点分析分子机制（如信号通路、基因表达）、细胞模型（如星形胶质细胞培养）、动物模型（如CUMS、CSDS）以及人类组织研究（如死后脑组织转录组学）。此外，通过整合神经影像学、多组学数据和临床试验结果，采用批判性评估方法，确保结论的全面性和可靠性。研究方法强调多层次证据的融合，以构建MDD的整体病理框架。  前言 重度抑郁症（MDD）是全球致残的主要原因之一。MDD的患病率逐年上升，全球约3亿人受其影响，已成为致残的主要因素之一。2018年，世界卫生组织将MDD列为疾病负担第三位，并预测到2030年其将升至首位。 疾病特征与影响：核心症状包括持续的情绪低落、对事物失去兴趣和体验快乐的能力下降（快感缺失）。患者还常表现出躯体症状（如疲劳、食欲/体重改变、睡眠障碍）、认知功能损害以及无价值感或过度自责。MDD是全球范围内致残的主要原因之一，世界卫生组织已指出其带来的沉重疾病负担。 流行病学特点：孕妇、老年人和儿童等群体的MDD发病率较高，这可能与遗传、心理和社会因素相关。且MDD的发生与社会发展存在一定关联，随着经济发展和生活压力增大，MDD发病呈现年轻化趋势，且女性发病率约为男性的两倍。女性在遭遇社会突发事件或高压环境下更易出现抑郁症状。此外，秋冬季与MDD高发相关，即季节性抑郁。 复杂病因与机制：作者提出多种致病假说，包括HPA轴功能障碍假说、单胺假说、炎症假说、遗传和表观遗传异常假说、脑结构与功能重塑假说以及社会心理假说（图1）。但这些假说均无法单独解释MDD的病理基础，且许多机制相互交织。近年来研究提示，星形胶质细胞功能障碍以及氧化压力等因素也在MDD中扮演重要角色。 诊断与治疗挑战：目前MDD的诊断主要依据临床症状学标准【基于《精神疾病诊断与统计手册（DSM-5）》和《国际疾病分类（ICD-10）》问卷的主观诊断方式】，缺乏客观的生物学标志物，这使得早期识别和预防面临挑战。尽管有药物治疗（如针对单胺类神经递质的药物）和非药物治疗（如心理治疗、电痉挛疗法等）方法，但仍有部分患者疗效不佳或停药后复发。当前研究正探索基于脑成像的客观诊断指标以及氯胺酮等新型治疗方法。 该综述：旨在总结MDD的病因、发病机制、诊断、预防、药物治疗及非药物治疗的最新研究进展，并探讨相关临床实验。 图1. 解释重度抑郁症发病机制的假说示意图 (I) HPA轴功能障碍假说：高水平的糖皮质激素（GCs）在MDD发病中起核心作用，甲状腺激素（TH）和雌激素也参与HPA轴的功能；（II）单胺假说：5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的功能缺乏是MDD的主要发病机制；（III）炎症假说：活性氧（reactive oxygen species， ROS）、炎性细胞因子和炎性小体活化诱导的神经炎症促进了MDD的发生；（IV）遗传和表观遗传异常假说：MDD患者的易感基因包括突触前囊泡转运（PCLO）、多巴胺受体D2亚型（DRD2）、谷氨酸嗜离子受体kainate型亚基5 （GRIK5）、代谢性谷氨酸受体5 （GRM5）、钙电压门控通道亚基alpha1 E （CACNA1E）、钙电压门控通道辅助亚基alpha2 delta1（CACNA2D1）、DNA甲基转移酶（DNMTs）、生长抑素（SST）、脂肪酸去饱和酶（FADS）的转录水平；（V）脑结构和功能重塑假说：MDD患者的死后结果多与前额叶皮质（PFC）、海马和杏仁核的胶质细胞密度降低有关；（VI）社会心理学假说：创伤性或压力性生活事件是发生重度抑郁症的高危因素。 潜在病因因素 MDD病因尚不明确，但广泛认为其与多种致病因素相关。除精神因素外，MDD还与遗传因素、社会压力及其他慢性疾病有关，因此无法从单一因素角度描述其病因。 1. 遗传因素： 家族、双胞胎和收养研究表明，遗传因素在MDD发生中起关键作用。作为遗传多样性疾病，MDD的遗传度约为30-50 %。全基因组关联研究（GWAS）发现超过100个基因位点与MDD风险增加相关，如突触前囊泡运输基因（PCLO）、多巴胺能神经传递基因、谷氨酸受体亚基（GRIK5、GRM5）及钙信号相关基因（CACNA1E、CACNA2D1）。罕见拷贝数变异（如Prader-Willis综合征相关位点）也与MDD风险相关。GWAS识别出178个遗传风险位点和200多个候选基因，利用生物库数据和新颖的插补方法提高了识别MDD特定通路的能力。人类MDD转录组研究显示，患者前扣带回皮层和杏仁核中生长抑素（SST）转录水平缺陷，SST直接参与影响中间神经元突触输出的细胞过程。近期研究揭示了MDD患者的性别特异性基因组差异，例如女性中Dusp6基因下调增加压力易感性，而男性无此表现。药物-基因相互作用研究也报道了与MDD风险相关的转录基因（如DRD2、FADS），这些可能作为治疗干预的新靶点。遗传变异对疾病风险的影响较小，多种遗传因素与环境因素（如压力）结合可能对MDD发展更为关键。  2. 压力因素： 除遗传因素外，环境因素如压力独立或与遗传因素协同促进MDD发展。大量研究表明，不良生活事件可导致MDD发生，重大抑郁发作常跟随创伤或压力事件。社会压力导致MDD的确切病理机制尚不清楚，主要因难以在患者中分离社会与遗传因素，且模型动物暴露于相关环境因素不切实际。研究证实，慢性压力下神经元结构和功能变化可能导致MDD发生。某些MDD患者中，压力导致糖皮质激素长期升高，引起突触结构改变和重塑；压力诱导的HPA轴过度活跃与抑郁相关。对小胶质细胞和星形胶质细胞损伤的研究提示胶质细胞在环境因素诱导小鼠抑郁样行为中的重要性。作者前期研究证明，慢性环境压力诱导的小鼠抑郁样行为可能依赖于星形胶质细胞中嘌呤能配体门控离子通道7受体（P2X7R）的激活。  3. 共病因素： 抑郁症患者存在多种生理和心理共病，揭示了身心健康间的明确联系。MDD的存在是多种并发症的风险因素，包括神经退行性疾病（如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病）、心血管疾病、代谢内分泌疾病以及自身免疫疾病。MDD与这些疾病的关系复杂且可能双向作用。共病的存在增加了MDD对社会经济的影响；2018年，美国MDD相关成本中63%由共病而非MDD本身导致。此外，与无抑郁者相比，MDD患者预期寿命更短，共病恶化可能是MDD患者早逝的因素之一。  抑郁症致病假说、相关生物标志物 神经递质与受体假说（单胺假说） 01 传统单胺理论认为，单胺神经递质（如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素）的缺陷是临床抑郁的根本原因。基于此假说，学者们开发了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等抗抑郁药。值得注意的是，星形胶质细胞表达去甲肾上腺素转运体（NET）和5-羟色胺转运体（SERT），这些是某些传统抗抑郁药的靶点。前期研究表明，SSRIs可直接调节星形胶质细胞功能。单胺氧化酶（MAO）激活肾上腺素代谢并触发星形胶质细胞钙信号，提示抗抑郁药可能通过阻止单胺重吸收直接影响星形胶质细胞。  1）5-羟色胺（Serotonin，5-HT）： 5-HT是一种具有神经可塑性的重要神经调节递质。多项研究证明5-HT与重度抑郁的病理生理过程密切相关。5-HT假说主要断言5-HT水平降低是抑郁的风险因素。抑郁患者血小板中5-HT及其前体L-色氨酸水平也较低。长期使用典型SSRI氟西汀可逆转压力诱导的树鼩抑郁模型海马星形胶质细胞数量减少。  5-HT受体主要存在于神经元胞体和树突上，至今已报道14种受体亚型表达于不同脑区。即5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6和5-HT7。在这些5-HT受体亚型中5-HT1、5-HT2、5-HT6和5-HT7亚型在人类和啮齿类脑和脊髓星形胶质细胞中表达。许多5-HT受体是G蛋白偶联受体，与胞质游离钙浓度变化相关，这些变化可能触发星形胶质细胞衍生的信号调节剂释放，从而控制神经元活动。5-HT对5-HT2B受体有强效作用。5-HT受体已被广泛研究以确定抗抑郁药药理机制，许多新药制剂正在研究中，例如某些新型抗抑郁药作为5-HT1A、5-HT2B或5-HT4受体激动剂，或5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6或5-HT7受体拮抗剂。 药物调控机制：不同浓度氟西汀处理表达5-HT2B受体的星形胶质细胞可能激活不同信号通路以控制基因表达。低浓度氟西汀通过PI3K/AKT信号通路降低c-Fos mRNA表达，而高浓度通过MAPK/ERK信号通路增加c-Fos基因表达。随后，在细胞核中，改变的转录因子c-Fos可双向改变caveolin表达，进而影响PTEN/PI3K/AKT/GSK3β下游激活。GSK3β多态性与中国汉族人群MDD高风险相关。作者近期报道显示，MDD相关压力小鼠模型和患者血浆中分选的星形胶质细胞GSK3β激活增加。此外，氟西汀介导的星形胶质细胞5-HT2B受体刺激后，表皮生长因子受体（EGFR）被反式激活，进而激活MAPK/ERK和PI3K/AKT信号级联，控制可能与情绪障碍相关的mRNA或蛋白表达。 Ca2+依赖性磷脂酶A2（cPLA2）、作用于RNA 2的腺苷脱氨酶（ADAR2）和红藻氨酸受体亚型2（GluK2）都参与红藻氨酸接收器信号传导。这些发现表明星形胶质细胞5-HT2B受体可能是选择性血清素再摄取抑制剂的潜在药理学靶点（图2）。 图2 氟西汀在星形胶质细胞中的药理机制示意图 低浓度氟西汀急性治疗（绿色箭头）刺激Src，Src通过激活5-HT2B受体（5-HT2BR）磷酸化EGF受体，并激活PI3K/AKT信号通路。低浓度氟西汀诱导的AKT磷酸化抑制了cFos的表达，随后降低了caveolin-1的表达（慢性效应），这反过来又降低了PTEN的膜含量，诱导了PI3K的磷酸化和刺激，增加了GSK3β的磷酸化，从而抑制了其活性。在较高浓度下，氟西汀（红色箭头）通过激活5-HT2BR刺激金属蛋白酶（MMP），并诱导生长因子的释放，从而刺激EGF受体并激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ERK1/2信号通路。氟西汀在高浓度下诱导的ERK1/2磷酸化刺激cFos的表达，随后增加小窝蛋白-1的表达（慢性效应），这抑制了PTEN/PI3K/AKT/GSK3β，60最终导致MDD样行为。在高浓度下，氟西汀还可以通过EGFR/MAPK/ERK1/2通路的转录激活刺激cPLA2a的激活，激活的ERK1/2也可以在慢性治疗时增加cPLA2a表达。61此外，氟西汀诱导的cFos表达增加可以通过在慢性治疗中增加ADAR2的表达进一步增加GluK2的RNA编辑，氟西汀编辑的GluK2的功能下调，导致急性谷氨酸诱导的Ca2+依赖性ERK磷酸化受到抑制。 2）去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）： 蓝斑核Locus Coeruleus（LC）释放的NE参与调节嗅觉、运动和感觉等神经功能。去甲肾上腺素释放后不仅限于突触间隙周围，可到达附近胶质细胞。 药物调控机制：去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI）阿托莫西汀在临床用于MDD治疗。细菌脂多糖诱导全身炎症攻击后，阿托莫西汀可降低大鼠大脑皮层神经炎症。5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）通过增加5-HT和NE的生物利用度发挥抗抑郁作用。目前，新型SNRIs如度洛西汀、去甲文拉法辛和文拉法辛广泛用于对其他治疗耐药的MDD患者。慢性度洛西汀治疗增加大鼠前额叶皮层连接蛋白43（Cx43）表达，防止慢性不可预见压力诱导的星形胶质细胞间隙连接功能障碍，并逆转间隙连接抑制引起的抑郁样行为。转化生长因子β1（TGF-β1）是MDD的新治疗靶点，其表达受抗抑郁药调控。文拉法辛还被发现在卒中后通过促进星形胶质细胞产生成纤维细胞生长因子2（FGF-2）和TGF-β1发挥神经保护作用。然而，去甲文拉法辛不影响星形胶质细胞和神经元蛋白标志物表达，且可预防慢性不可预见轻度压力（CUMS）诱导的髓鞘和少突胶质细胞相关蛋白水平降低。去甲文拉法辛可能通过改变胆固醇产生减少CUMS小鼠模型少突胶质细胞功能障碍和抑郁样表型。  3）多巴胺（Dopamine，DA）： 越来越多证据表明抑郁患者多巴胺神经传递减少。外侧缰核星形胶质细胞参与调节抑郁样行为，而奖赏回路由纹状体介导。纹状体背外侧部分与精神疾病相关的药物寻求行为和成瘾相关。慢性压力降低纹状体和海马等多脑区多巴胺水平。 药物调控机制：由于多巴胺D2受体信号通路过程，多巴胺能病变时谷氨酰胺水平增加，高DA水平时降低。多巴胺信号在纹状体星形胶质细胞-神经元串扰中起关键作用。抗抑郁药舒必丽阻断GLT-1抑制剂TFB-TBOA诱导的突触抑制，并部分减弱氟代柠檬酸对突触输出的影响。这些结果表明，星形胶质细胞功能障碍导致DA水平增加，DA与多巴胺D2受体结合降低神经元活动，可能通过增加细胞外谷氨酸水平贡献。由于多巴胺信号对结构和突触可塑性至关重要，星形胶质细胞活动受损引起的多巴胺信号增加可能诱导纹状体神经传递持久变化。  4） 谷氨酸（Glutamate）： 谷氨酸是中枢神经系统主要兴奋性神经递质，可通过神经元胞吐释放，激活神经元细胞外N-甲基-D-天冬氨酸受体（eNMDARs），导致突触丢失。突触外谷氨酸也参与神经元和星形胶质细胞代谢。当星形胶质细胞摄取突触外谷氨酸时，可成为谷氨酰胺合成底物或被代谢。此外，细胞外谷氨酸促进星形胶质细胞葡萄糖摄取并抑制神经元葡萄糖摄取。因此，谷氨酸是介导中枢神经元与星形胶质细胞相互作用的重要信号，其正常释放和运输是神经元与星形胶质细胞功能合作的结果。谷氨酸稳态和神经传递在抑郁和焦虑发生中起主要作用。研究表明，严重抑郁患者额叶皮层样本中谷氨酸水平升高，抗抑郁药可恢复正常谷氨酸水平。动物模型中，持续糖皮质激素刺激可增加谷氨酸能神经元兴奋性，同时减少星形胶质细胞数量和可塑性，导致海马和额叶皮层神经元树突连接性降低，引发抑郁。 星形胶质细胞具有广泛调节功能，可能增加或减少多种神经递质释放。特别是，星形胶质细胞是谷氨酸能神经传递的重要调节剂，星形胶质细胞对谷氨酸的重摄取调节兴奋性突触活动。当大量谷氨酸从神经元囊泡释放时，谷氨酸清除主要通过星形胶质细胞膜上的谷氨酸转运体（EAATs）实现，这些转运体将过量谷氨酸运输到星形胶质细胞内，在谷氨酰胺合成酶作用下转化为谷氨酰胺，减少神经元损伤。在经典谷氨酸-谷氨酰胺循环中，星形胶质细胞和神经元将谷氨酸转化为非兴奋性氨基酸谷氨酰胺，后者释放回细胞外空间并被神经元吸收。星形胶质细胞谷氨酸清除改变已知发生在精神分裂症等精神疾病中，谷氨酸/天冬氨酸转运体（GLAST）敲除小鼠表现出精神和行为缺陷等表型异常。  5）三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）： 突触中存在的胞外核苷酸酶可将细胞外ATP催化为腺苷，突触也包含可释放腺苷的双向核苷转运体。腺苷主要刺激抑制性A1和促进性腺苷受体（A2AR）发挥作用。值得注意的是，抑郁行为与嘌呤能信号相关。胶质细胞P2X7R激活加剧抑郁样症状。P2X7R多态性增加情绪障碍易感性，而慢性压力小鼠由于星形胶质细胞ATP释放不足，P2X2R介导的神经元活动减少。作者前期研究表明，慢性睡眠剥夺（SD）可通过增加体内细胞外ATP水平诱发抑郁样行为。通过P2X7R和FoxO3a级联，ATP抑制5-HT2B受体表达；慢性压力引起的细胞外ATP水平降低和SD引起的ATP水平升高均与抑郁样行为相关。具体而言，SD诱导的细胞外ATP升高刺激P2x7R，通过抑制AKT激活下调5-HT2BR表达，减少的5-HT2BR缓解STAT3对cPLA2的抑制，激活的cPLA2进一步增加AA和PGE2释放，这些指标与抑郁样行为高度相关，因为在P2X7R敲除小鼠中，这些指标变化和行为表现均被消除。 研究人员在MDD患者血浆中发现cPLA2激活增加及AA和PGE2水平升高。 通过母体分离（MS）建立大鼠压力损伤模型，发现MS明显降低顶树突总长度，但使用A2AR拮抗剂可预防突触丢失，并逆转MS引起的行为、电生理和形态损伤，这与HPA轴活动重建相关。另一项研究中，外侧隔膜（LS）异常增加的A2AR是反复压力导致抑郁样行为的关键因素，主要通过增加A2AR阳性神经元活动和抑制周围神经元活动实现，与背内侧下丘脑（DMH）和外侧缰核（LHb）神经回路相关。 咖啡因是腺苷受体拮抗剂，流行病学研究表明咖啡因摄入与自杀和抑郁发生密切相关。由于A2AR多态性与情绪问题相关，腺苷A2AR过表达导致情绪功能障碍，A2AR阻断可防止压力引起的持续性情绪障碍。动物实验证明，慢性压力动物模型中A2AR上调。此外，星形胶质细胞源性腺苷水平降低引起神经元A1受体功能减退；这种降低及抑郁样行为可被某些抗抑郁药逆转。  HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）假说 02  压力与MDD密切相关，压力性生活事件常导致抑郁发作。压力激活HPA轴可引起认知和情绪改变。HPA活动增加是抑郁患者最常见的神经生物学改变之一。研究表明，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）产生增加是导致下丘脑-垂体活动升高的主要因素。此外，垂体肾上腺促肾上腺皮质激素（ACTH）响应CRH释放，进而触发肾上腺皮质释放糖皮质激素（GCs）。  1）糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs）： HPA轴作为神经内分泌系统组成部分，常与压力反应相关。HPA轴过度活跃被认为是抑郁的重要病理生理机制。高HPA活动是抑郁患者最典型的神经生物学改变之一。HPA轴是产生GCs的主要压力反应系统。有证据表明，压力释放的GCs对多个脑区神经元有害。当压力激活HPA轴时，下丘脑室旁核（PVN）快速分泌CRH和精氨酸加压素（AVP）。前垂体受CRH和AVP刺激产生ACTH，进而增加GCs释放到血液中。 GC和盐皮质激素（MC）受体GR和MR属于核受体超家族。两种NR均可通过结合MCs（如醛固酮）或GCs（如皮质醇）触发。然而，MR对其配体的亲和力比GR高10倍。GR表达水平更高，尤其集中在垂体和下丘脑以及边缘系统多个区域（包括杏仁核、海马和前额叶皮层），这些区域对认知和心理功能重要。 为防止HPA轴失控，GCs在涉及区域（边缘系统、下丘脑和垂体）施加负反馈。一些数据表明HPA轴失衡和高GC水平在MDD发病机制中起核心作用，并提示GR可能作为治疗抑郁的重要靶点。 2）甲状腺激素（Thyroid hormone，TH）： 甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）是两种主要甲状腺激素（THs），调节代谢、蛋白质合成、骨骼生长和神经系统发育。促甲状腺激素释放激素（TRH）主要由PVN神经元产生，调节前垂体甲状腺刺激素（TSH）合成。TSH刺激甲状腺产生T3和T4。血清游离T4和游离T3水平受垂体TSH释放的负反馈调节。组织脱碘酶主要将T4转化为生理活性较低的代谢物反向T3和生理活性较高的代谢物T4。 HPA轴过度活跃可能由星形胶质细胞损伤和GR功能异常引起。HPA轴和下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴密不可分。最重要发现是皮质醇直接影响TRH分泌（调节TSH释放），可能通过GCs对神经元TRH mRNA表达的响应。研究表明，高皮质醇血症可能导致PVN中尾部TRH mRNA水平降低。非精神病患者使用皮质类固醇后PVN中TRH表达较低，有反复自杀念头抑郁患者PVN中TRH mRNA水平较低。这表明这些个体下丘脑TRH作用较弱。  THs不仅在外周也在中枢神经系统促进神经元生长和功能所需，它们促进小胶质细胞、星形胶质细胞（包括放射状胶质细胞）和少突胶质细胞形成。由于胶质细胞生物学领域的新发现，THs在胶质细胞中的作用日益清晰。THs影响星形胶质细胞形态和增殖，以及GFAP/波形蛋白的组织和表达，并增强GS活性。T3影响成年脑胶质形态进而影响胶质功能，因此也影响神经元-胶质相互作用。研究表明，T3通过自分泌产生生长因子（如EGF和FGF-2）诱导星形胶质细胞增殖。除促增殖作用外，这些生长因子增加并改变细胞外基质成分层粘连蛋白和纤连蛋白的沉积模式，从而增强细胞附着和粘附。结合发现甲状腺功能减退动物和TH受体突变小鼠显示胶质发育重大缺陷，这些结果表明星形胶质细胞是TH靶点，TH可保护神经元和星形胶质细胞免受谷氨酸毒性。  3）雌激素（Estrogens）： 海马与记忆和学习密切相关，雌激素在这些过程中起重要作用。雌激素增加齿状回神经元增殖、迁移和分化以维持海马功能，也对控制HPA轴重要。 雌酮（E1）、雌二醇（E2）和雌三醇（E3）是三种生理雌激素；其中E2最活跃，其水平在更年期迅速下降。大量研究表明E2改变抑郁病理生理涉及系统，包括5-羟色胺和去甲肾上腺素系统，并在动物模型中显著缓解抑郁症状。雌激素治疗可减少5-HT1和β-肾上腺素能受体数量，同时增加5-HT1受体数量。此外，雌二醇可能影响男性MDD患者发病机制。动物模型中，E2显示缓解抑郁样行为。雌激素受体1（ER1）和雌激素受体2（ER2）是转录因子，属于NR家族。据报道，用一系列ER2激动剂激活ER2可减少压力诱导的HPA活性和焦虑样行为。 星形胶质细胞是雌激素靶点，因为ER1和ER2受体存在于星形胶质细胞膜上或细胞内。跨膜受体ER和GPR30显示促进星形胶质细胞中非基因组和快速雌激素信号传导，贡献于E2的神经保护作用。在从人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的星形胶质细胞祖细胞分化的成熟星形胶质细胞中，氯胺酮通过激活AMPA谷氨酸受体发挥快速抗抑郁作用，雌激素通过增加AMPA受体亚基基因表达增强氯胺酮效应。  4）瘦素（Leptin）： 肥胖基因（OB）编码激素瘦素，来源于脂肪细胞和胃，通过特定受体（OB-R）发挥作用。瘦素通过下丘脑中受体控制HPA轴功能。大脑皮层、海马、下丘脑、中缝背核（DR）、弓状核和孤束核等脑区可表达瘦素受体。近期实验数据表明瘦素与多种精神疾病病理生理过程相关，并在中枢神经系统起重要调节作用。根据作者前期报道，瘦素可增强GFAP-GFP转基因小鼠分选星形胶质细胞中氟西汀药理效应。瘦素通过激活JAK2/STAT3通路选择性增加星形胶质细胞5-HT2B受体表达，氟西汀进而刺激5-HT2B受体并增加体内星形胶质细胞脑源性神经营养因子（BDNF）分泌，从而改善抑郁样行为。所有这些发现表明瘦素具有增强蛋白质表达和功能刺激SERT的潜力。  细胞因子假说（氧化应激+炎症因子假说、脑源性神经营养因子假说） 03 MDD伴随促炎细胞因子和营养因子水平的变化，包括脑源性神经营养因子（BDNF）、白细胞介素（IL-1β、IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。越来越多数据表明，脑星形胶质细胞产生的某些细胞因子在MDD发病机制中发挥重要作用。  图3 MDD发病机制中细胞因子假说的分子信号示意图 长期睡眠剥夺（SD）、氧化应激、脂多糖（LPS）、缺血性损伤等广泛接受的危险因素会损害啮齿动物的抑郁样行为。长期SD可以增加细胞外ATP水平，后者通过刺激P2X7受体（P2X7R）抑制AKT的激活和随后FoxO3a的磷酸化，去磷酸化的FoxO3a易位到星形胶质细胞核中，然后增加的FoxO3a降低5-HT2BR的表达，导致STAT3磷酸化减少，从而增加cPLA2的激活，随后释放花生四烯酸（AA）和前列腺素E2（PGE2），最终导致抑郁样行为。因此，抗抑郁药氟西汀通过刺激5-HT2BR激活ERK1/2/cFos通路，通过激活GPCR激活AC/cAMP/PKA通路，以增加CREB的激活和BDNF和TrkB的水平，从而缓解长期SD引起的抑郁样行为。此外，丙咪嗪、其他SSIR和TCA也可以通过增加星形胶质细胞中BDNF mRNA的表达来发挥抗抑郁作用。缺血性卒中可引发活性氧（ROS）的增加，从而诱导NLRP3炎性体的激活和IL-1β/18的释放，导致神经炎症，然而，Li+盐通过激活AKT抑制GSK3β的激活，增加FoxO3a的磷酸化，从而促进更多的FoxO3a从核运输到细胞质中，核中FoxO3a减少，缺乏与TCF4的竞争，β-catenin和TCF4复合物水平的增加进一步刺激STAT3的表达和磷酸化，进一步诱导UCP2的mRNA和蛋白质表达，然后在线粒体中，UCP2的增加抑制了ROS的产生，导致细胞失活。NLRP3炎症增加。Fe2+的过氧化会刺激ROS的增加，导致炎性细胞因子（包括IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-6）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生。138而氧化应激（OS）的治疗会产生大量ROS，如OH•和H2O2，导致神经元损伤，而星形胶质细胞可以通过抗氧化发挥神经保护作用。此外，LPS还可以通过TLR-4/NFkB/AP-1途径增加TNF-α、IL-1β和IL-6，导致抑郁样行为。 1）氧化应激（Oxidative stress，OS）： 氧化应激（OS）由抗氧化剂和活性氧（ROS）之间的失衡引起，可损害蛋白质、脂质或DNA。单胺氧化酶（分解多巴胺、5-HT和NE等单胺的酶）的活性受ROS影响，并反过来增加线粒体中ROS产生。大脑比其它器官更易受OS影响。在抑郁中，OS起关键作用。大脑对OS敏感取决于多种因素，包括快速氧化能量代谢（ROS不断产生的过程）、高水平不饱和脂肪酸（易发生脂质过氧化）以及相对较低的内在抗氧化能力。成年MDD患者表现出ROS介导的一氧化氮（NO）依赖性扩张减少。 硫氧还蛋白还原酶、血红素加氧酶1、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶等ROS解毒酶在星形胶质细胞中丰富。星形胶质细胞是大脑中谷胱甘肽的主要生产者，因为它们表达系统xc-胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，而神经元不存在该转运体；因此，神经元无法合成谷胱甘肽。值得注意的是，星形胶质细胞在共培养系统中可保护附近神经元免受有毒剂量NO、H2O2和超氧阴离子与NO、铁或6-羟基多巴胺组合的毒性，表明神经元依赖星形胶质细胞的强抗氧化能力进行保护。星形胶质细胞可激活核因子红细胞2（Nrf2），这是一种协调细胞抗氧化反应所需的氧化还原敏感转录因子。作者近期研究发现，锂盐（Li+）通过抑制胶质细胞中线粒体ROS产生，有效缓解小鼠缺血诱导的快感缺失。 近期研究表明，MDD由ROS产生增加引起并促进炎症。大脑抗氧化防御弱且耗氧率高，使其特别易受OS影响。小胶质细胞中的炎症小体可被ROS激活，导致产生炎性细胞因子，包括TNF-α、IL-1β和IFN-γ。神经内分泌-免疫活动可受炎症损害，导致多种疾病，如MDD。促炎细胞因子已成为MDD的病理指标，使用适当抗氧化剂对抗ROS可能是治疗MDD的有效方法。  2）促炎细胞因子（Proinflammatory cytokines）： 较高水平的炎症增加新发抑郁的风险。尽管抑郁可导致炎症，但其原因仍不清楚，可能受免疫细胞、炎性细胞因子和神经系统影响和调节。除贡献抑郁病因外，OS升高导致促炎信号通路激活。证据表明MDD与免疫反应相关，表现为IL-1β、TNF-α和IL-6水平升高。LPS诱导的星形胶质细胞激活也贡献MDD症状。全身LPS治疗诱导抑郁样行为，并增加海马和皮层中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-1β、TNF-α和GFAP的产生。抑制激活的星形胶质细胞减少神经炎症。这些改变伴随LPS诱导抑郁样行为的改善。  3）神经营养因子（Neurotrophic factors）： 绝大多数严重抑郁患者中，抗抑郁药影响神经营养因子水平。例如，神经元存活、生长和分化的主要调节因子是BDNF。靶向BDNF及其受体原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）的信号转导对抑郁治疗至关重要。近期研究显示抑郁患者大脑中BDNF和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）水平低与海马神经发生减少相关。正常情况下，星形胶质细胞释放多种营养物和细胞因子。细胞再激活后，这些因子的分泌进一步增加。根据前期研究，氟西汀刺激c-Fos表达和ERK1/2磷酸化，进而促进GFAP-GFP转基因小鼠分选星形胶质细胞中BDNF产生。丙咪嗪作为抗抑郁药通过增加星形胶质细胞中BDNF mRNA表达发挥作用。氟西汀还通过PKA和/或ERK通路激活cAMP反应元件结合蛋白（CREB）诱导BDNF表达。BDNF是神经可塑性和发育的关键分子，与多种CNS疾病相关。目前已知BDNF可调节神经元活动，它不仅由神经元产生，也由星形胶质细胞产生。 药物调控机制：SSRIs和三环抗抑郁药增加培养原代星形胶质细胞中BDNF表达，小鼠海马星形胶质细胞中BDNF过表达足以促进神经发生并引起抗焦虑行为。通过促进神经递质释放、促进囊泡对接和上调突触囊泡蛋白表达，长期抗抑郁治疗中星形胶质细胞释放的BDNF可能有助于增加突触前终末的突触可塑性。此外，星形胶质细胞分泌的BDNF可刺激成年海马神经发生，并可能贡献于抗抑郁药长期行为效应的突触和结构可塑性。星形胶质细胞可分泌多种神经生长因子。血管内皮生长因子（VEGF）是血管活性生长因子家族成员，通过结合和激活内皮细胞酪氨酸激酶受体发挥独特分子效应。VEGF传统上与血管生成及其刺激相关。然而，近期证据表明它也影响神经细胞，并在海马神经发生和神经保护中起关键作用。  4）炎症小体（Inflammasomes）： 神经炎症是MDD的核心病理生理机制和定义特征。外周和CNS中的众多元素相互作用产生神经炎症，从而刺激星形胶质细胞。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体是目前发现的最大典型炎症小体之一，由pro-Casp-1蛋白、NLRP3和凋亡相关斑点样蛋白（ASC）组成。NLRP3炎症小体敏化和BDNF合成抑制导致MDD。研究发现SD通过激活NLRP3炎症小体降低GFAP-GFP转基因小鼠分选星形胶质细胞中BDNF水平并诱导抑郁样行为。NLRP3炎症小体激活导致星形胶质细胞产生更多IL-1β和IL-18。 caspase-1（NLRP3炎症小体组成部分）激活的主要后果是促炎细胞因子释放。此外，观察到刺激NLRP3炎症小体组装可诱导暴露于LPS或CUMS的啮齿类抑郁样行为。星形胶质细胞特异性NLRP3敲除效应研究表明，星形胶质细胞NLRP3炎症小体通过Casp-1/GSDMD通路对星形胶质细胞焦亡发挥显著效应。 药物调控机制：因此，高效NLRP3炎症小体抑制剂是MDD的新型治疗剂。如作者前期报道，慢性SD可特异性激活NLRP3炎症小体并降低星形胶质细胞中BDNF水平以改善抑郁样行为。氟西汀可通过直接刺激星形胶质细胞5-HT2B受体抑制SD对星形胶质细胞的影响。此外，在小鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）卒中模型中，Li+通过调节AKT/GSK3β/TCF4/β-连环蛋白信号通路显著减弱GSDMD介导的胶质细胞焦亡，其中Li+诱导的AKT激活也可增加FoxO3a磷酸化并促进FoxO3a从细胞核向细胞质转运，细胞核中减少的FoxO3a解除其与TCF4的竞争以确认更多β-连环蛋白/TCF4复合物。增加的后者复合物进一步上调细胞核中STAT3的表达和激活，后者通过增加UCP2（可减少线粒体ROS产生）进一步抑制NLRP3炎症小体激活。Li+在缺血-再灌注损伤后的这种神经保护机制有助于改善抑郁样行为以及运动和认知能力。 结论：已有众多假说解释MDD发病机制关联许多蓬勃发展的研究（图3）。然而，仍难以仅采用一种上述假说完全揭示MDD病理生理学。主要问题可能源于理论视角局限性和检测方法局限性。神经精神和神经疾病神经生物学中一些关键科学问题仍不清楚，例如如何识别情绪障碍的病理特征变化、病理条件下脑代谢废物如何代谢、如何观察MDD患者神经细胞的即时相互作用和细胞内细胞器的实时变化？在病理条件下，从全身综合协作视角进行研究并增加新技术应用在研究中的比例，将为未来揭示MDD发病机制开辟新路径。 多细胞与多器官间相互作用的多重调节机制 近期，越来越多证据表明，单一细胞类型或脑区域的病理变化不足以解释MDD的发病机制。该节主要介绍MDD发病机制的最新研究，详细讨论神经细胞之间的多重相互作用及大脑与外周器官之间的多重调节机制。  图4 MDD的发病机制与突触、星形胶质细胞、小胶质细胞及其相互作用以及器官之间的相互作用密切相关。 遗传因素、压力和合并症被认为是MDD3最常见的致病因素。传统的单胺类理论认为，抑郁症可能是由单胺类神经递质的缺陷引起的。此外，突触间隙中其他神经递质的异常增加，如谷氨酸、GABA和ATP，与MDD的发病机制密切相关。神经元和胶质细胞之间的相互作用可以诱导氧化应激、释放促炎细胞因子、减少神经营养因子。MDD患者的肠道-大脑轴微生物群明显紊乱。当肝功能障碍发生并导致大脑中的OS和神经炎症时，也有助于MDD的病理生理学。 神经元与胶质细胞的相互作用 01 过去几十年，MDD研究已识别前额叶皮层活动降低和兴奋/抑制（E/I）失衡作为抑郁的可能机制。星形胶质细胞被认可为控制神经网络活动必需并参与高级脑活动。为探索MDD有效治疗，重点在于如何调节E/I平衡和神经元重塑。  1）神经细胞中MDD相关的标志蛋白： CNS中的星形胶质细胞与神经元和血管形成神经血管单元。神经血管单元介导其组件之间营养物和其它功能物质的交换。血脑屏障（BBB）由内皮细胞紧密连接、连续基底膜和星形胶质细胞终足组成。星形胶质细胞上表达的两种蛋白，连接蛋白30（Cx30）和Cx43，与抑郁发病机制相关。星形胶质细胞之间通信的间隙连接由膜蛋白Cx30和Cx43形成。慢性不可预见应激（CUS）和急性应激均特异性降低间隙连接形成蛋白Cx30和Cx43表达，且缺乏Cx30和Cx43的小鼠BBB完整性减弱。 除发育中星形胶质细胞骨架重要组成部分外，GFAP是成年星形胶质细胞主要中间丝蛋白。尽管GFAP表达增加常见于反应性星形胶质细胞增生，但死后结果表明MDD患者大脑中反应性星形胶质细胞增生的频率和强度降低。伴随星形胶质细胞密度降低，MDD患者脑样本中GFAP和GFAP中间丝结构域水平也降低。研究者甚至提出血清GFAP含量可用于确定MDD严重程度，但这一点存在争议。 水通道AQP4主要表达于与血管接触的星形胶质细胞终足上。水通道AQP4调节大脑中离子和水平衡，是神经血管单元的重要组成部分。临床显著抑郁患者眶额皮层（OFC）中AQP4免疫阳性星形胶质细胞的血管覆盖率低于精神健康对照患者。另一项死后研究发现，MDD患者OFC中AQP4阳性星形胶质细胞终末的血管覆盖率降低。此外，缺乏AQP4的小鼠K+缓冲能力和推测突触传递受损，这些过程损伤与抑郁样行为相关。作者前期研究报道，暴露于CUMS降低AQP4表达，导致小鼠类淋巴循环功能障碍和抑郁样行为。此外，MDD患者中AQP4阳性星形胶质细胞终足血管覆盖率降低50 %，表明AQP4水平降低或错误定位可能贡献MDD发病机制。 S100B由灰质星形胶质细胞产生和分泌，MDD患者血液和脑脊液（CSF）中S100B水平变化可引起胶质细胞功能障碍和损伤。MDD患者双侧海马CA1区锥体层S100B免疫阳性星形胶质细胞数量减少。受损星形胶质细胞分泌的S100B可进入细胞外空间和CSF，MDD患者背外侧前额叶皮层（dlPFC）S100B水平升高。MDD患者CSF或血清S100B水平升高，表明S100B是MDD抑郁发作的潜在诊断生物标志物。 神经元与小胶质细胞之间的通信在抑郁发病机制中起重要作用。CX3CL1-CX3CR1和CD200-CD200R形成配体-受体对，这些分子是维持CNS稳态最重要的趋化因子和分化簇。CX3CL1和CD200主要表达于神经元，其受体CX3CR1和CD200R表达于小胶质细胞。LPS诱导抑郁模型中海马观察到小胶质细胞激活和CX3CL1表达降低。CX3CR1缺陷小鼠显示小胶质细胞数量暂时减少和由此产生的突触修剪缺陷，可能与神经发育和神经精神疾病相关。然而，CX3CR1缺陷小鼠显示对应激诱导抑郁样行为的显著抵抗。中度至重度抑郁患者血清CX3CL1水平高于健康受试者；因此，CX3CL1可作为抑郁可卡因成瘾的目标。此外，在大鼠早期社会隔离（ESI）模型中，小胶质细胞CD200受体表达显著降低。暴露于不可避免尾休克导致海马和杏仁核CD200R表达降低，应激也发现抑制大鼠海马CD200R表达。  2）突触可塑性（Synaptic plasticity）： 长期增强（Long-term potentiation ，LTP）作为学习和条件反应的生理基础。氯胺酮具有快速抗抑郁效应，作为NMDARs非竞争性通道阻断剂。突触间隙过量谷氨酸激活突触代谢型谷氨酸受体（mGluRs），导致神经兴奋毒性。慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠抑郁模型中，显示mGluR5诱导长时程抑制（LTD）。负责突触可塑性的主要过程是mGluR介导的LTD，可能在CSDS诱导抑郁范式中抑郁样行为病理生理变化中起重要作用。 ATP可介导星形胶质细胞-神经元网络活动，ATP同样是控制突触可塑性的信号分子。ATP通过刺激PX7R增加氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPARs）表达并增加微型兴奋性突触后电流振幅。应激暴露是疾病模型主要致病因素，可增加Ca2+依赖性ATP从神经元释放，导致兴奋毒性。 发育和DNA损伤反应调节蛋白-1（REDD1）是应激反应基因，可调节发育和DNA损伤反应。大鼠PFC中病毒介导REDD1过表达足以引起焦虑和抑郁样行为及神经元萎缩。死后研究表明，MDD患者dlPFC体积更小且神经元密度更低。BDNF可调节大脑突触可塑性。TrkB是BDNF功能受体。BDNF通过增加CUMS小鼠模型突触可塑性产生抗抑郁样效应。  3） 神经元-胶质细胞完整性（Neuron-glia integrity）： 术语“三方突触”最初用于描述星形胶质细胞与神经元在谷氨酸能突触处的密切关系，类似于上述谷氨酸-谷氨酰胺循环。此外，将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（GABA）的酶谷氨酸脱羧酶也存在于抑制性GABA能神经元中。增加抑制性神经传递、谷氨酸能/GABA能E/I失衡和慢性应激相关情绪功能障碍降低PFC活动。局部回路中，各种谷氨酸能和GABA能神经元以复杂方式相互作用以实现E/I平衡。元回归分析表明，PFC中谷氨酰胺和谷氨酸水平降低，与MDD治疗相关。通过死后MDD大脑中抑制性GABA能和兴奋性谷氨酸能信号相关分子基因和蛋白表达，发现MDD整体拓扑E/I失衡。显示皮质-皮下边缘区域失衡，GABA能信号减少，谷氨酸能信号增加。同时，默认模式网络（DMN）组成区域GABA能信号减少，而外侧前额叶皮层（LPFC）增加。刺激新皮层神经末梢P2X7R可阻断突触前膜GABA和谷氨酸重摄取并促进这两种神经递质释放，P2X7R激活减少GLAST表达。这导致神经元损伤、突触数量减少、神经发生减少甚至损害调节情绪的关键大脑回路。 星形胶质细胞是突触基本元素，参与突触发生和成熟，并维持突触稳态。细胞外空间离子稳态对中枢神经系统功能至关重要。星形胶质细胞在维持CNS细胞外K+稳态以及H+、Cl-和Ca2+稳态中起重要作用。此外，它在维持递质稳态中也起重要作用，其中谷氨酸和GABA发挥特别重要作用。 除三方突触外，近期四部分细胞外基质和小胶质细胞五部分突触概念也支持胶质功能障碍在精神疾病常见早期病理特征中起关键作用。生理条件下，小胶质细胞通过产生细胞因子发挥神经保护作用。然而，病理条件下，小胶质细胞也可通过吞噬突触和激活小胶质细胞炎性因子影响兴奋性和抑制性突触平衡。此外，细胞外基质（ECM）在维持成熟神经网络正常通信中起重要作用，可限制谷氨酸突触限制。ECM成分主要由神经元和星形胶质细胞产生，小胶质细胞也可调节ECM重塑。  多器官相互作用机制 02 大脑和外周器官细胞因子水平异常、脑/免疫系统平衡破坏以及外周器官与大脑之间通信功能障碍可引起神经炎症和抑郁症状。例如，肝硬化和抑郁与肠道菌群失调相关，导致肠屏障破坏增加细菌易位。增加细菌易位然后激活循环免疫细胞，产生细胞因子并诱导全身炎症。与健康人群相比，MDD患者慢性肝病发病率和患病率更高。炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS）伴肠通透性增加（可能具有炎症和自身免疫来源）是MDD和焦虑常见共病。  1）神经内分泌-免疫轴： 小胶质细胞分泌趋化因子破坏BBB完整性并增加免疫细胞进入脑实质能力。应激反应是行为、神经内分泌、自主和免疫反应的复杂阵列，使个体能够适应不愉快心理和生理刺激。HPA轴是协调该反应的关键内分泌系统。应激可激活小胶质细胞（被认为是CNS重要免疫细胞）。激活小胶质细胞释放的介质可刺激HPA轴并诱导GC产生。同样高水平GCs也可激活小胶质细胞，形成恶性循环。 色氨酸（TRP）可转化为多种生物活性分子，超过95 % TRP代谢为犬尿氨酸（KYN）及其分解产物，仅一小部分TRP转化为5-HT。吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）是通过KYN途径代谢TRP的免疫诱导酶，在免疫反应中起重要作用。大脑中，KYN代谢为神经毒性物质喹啉酸（QUIN）。 HPA轴主要GC皮质酮在啮齿类中调节应激反应。应激、高GC水平和严重抑郁均相关。与皮质酮诱导细胞毒性相关转录组变化分析显示，神经突生长相关基因与抑郁相关。MDD治疗可能靶向神经突形成相关基因表达，如钙蛋白酶2（Capn2）、囊泡相关膜蛋白（Vamp7）和C型利钠肽（Cnp）。 高脂饮食（HFD；约16周）消耗导致焦虑和快感缺失行为，4个月HFD消耗导致皮质酮和血糖水平增加，这也激活先天免疫系统，增加炎性细胞因子（即IL-6、IL-1β、TNF-α）释放。长期HFD消耗引起的行为异常被氯胺酮快速逆转。此外，给予HFD喂养大鼠P2X7R拮抗剂大大缓解其焦虑。  2）微生物-肠-脑轴： 近年来，报道MDD中微生物-肠-脑轴破坏。应激刺激可影响肠道微生物群，进而诱导炎性介质（主要是IL-6和IFN-γ）产生和短链脂肪酸水平减少。肠道微生物群扰动可能引起炎性细胞因子水平增加，这也可能破坏肠屏障。肠道微生物群和炎症剂改变影响外周KYN途径、代谢和毒素代谢。微生物群改变产生的促炎细胞因子或有毒副产物可能通过BBB进入大脑。这增加脑内细胞因子如IL-1β和IL-6水平以及脑驻留细胞NLRP3炎症小体激活。特别是，小胶质细胞和星形胶质细胞分别被激活和萎缩。这些胶质细胞变化影响参与学习记忆、情绪调节和情绪调节的大脑网络，可能引起抑郁症状或焦虑发作。 根据临床研究，TRP和色氨酸分解代谢物（TRYCATs）可能在精神疾病（包括MDD）中起关键作用。外周和中枢炎症均可刺激KYN途径并触发TRP代谢及随后各种TRYCATs合成，包括毒性NMDAR激活剂QUIN，影响谷氨酸传递，具有多种免疫调节效应，并对CNS具有神经毒性和神经保护作用。研究证明，外周注射LPS通过发挥神经毒性效应增加中枢和外周TRP通过KYN途径代谢，诱导CNS中小胶质细胞和星形胶质细胞再激活。QUIN过量产生（NMDAR激动剂）刺激谷氨酸释放并抑制重摄取，导致神经元兴奋毒性。  3）肝-脑轴： 肝病患者常与抑郁斗争。一项美国肝病和重度抑郁频率研究发现，肝病与重度抑郁和自杀念头相关。进一步基于人群的队列研究发现，MDD患者慢性肝病患病率和发病率远高于一般人群。肝硬化患者抑郁发病率高；此外，抑郁是肝硬化死亡的独立预测因子。 肝脏调节的内部代谢机制可控制抑郁样行为。 肝脏中环氧二十碳三烯酸（EET）信号关键酶是环氧水解酶（sEH）。慢性应激选择性加剧sEH诱导肝脏抑郁相关变化，同时显著降低血浆14,15-EET水平。肝环氧水解酶2（Ephx2）（编码sEH）删除拯救慢性轻度应激（CMS）诱导14,15-EET血浆水平降低。CUMS大鼠模型中，发现电针（EA）下调前额叶皮层和肝脏P2X7R、NLRP3和IL-1β表达并缓解抑郁样行为。 结论：如图4所示，尽管MDD病因仍不清楚，但广泛接受MDD常见致病因素是遗传、应激和共病： A. 突触间隙单胺神经递质（5-HT、NE和DA）水平在MDD患者中不足，相应探索的抗抑郁药如三环抗抑郁药（TCAs）、SSRIs和SNRIs几乎均作用于抑制这些神经递质重摄取的通道。因此，根据这些传统药理学理论，这些抗抑郁药总具有延迟临床疗效，这承诺潜在新药理学机制仍需进一步研究。 B. 作为众所周知的谷氨酸-谷氨酰胺循环，星形胶质细胞在解决神经元谷氨酸毒性中起关键作用。然而，MDD病理条件下，由于星形胶质细胞EAATs表达降低，突触间隙过量谷氨酸激活突触mGluRs，导致神经元兴奋毒性。此外，过量谷氨酸也可被谷氨酸脱羧酶（GAD）脱羧为GABA并激活突触后膜GABA受体。作者前期研究中，MDD模型小鼠分选星形胶质细胞中5-HT2B表达选择性降低。抗抑郁药SSRIs和瘦素可增加星形胶质细胞5-HT2B受体表达。 C. OS在抑郁出现中起关键作用，包括升高星形胶质细胞线粒体中ROS和NO水平。OS升高导致促炎信号通路激活，线粒体功能障碍导致ROS和NO产生增加。 D. MDD发病机制与炎症-免疫反应相关，表现为促炎细胞因子水平升高，主要是IL-1β、TNF-α和IL-6。神经细胞标志蛋白表达在神经细胞中均降低。大脑中，KYN被小胶质细胞代谢为神经毒性代谢物QUIN并被星形胶质细胞代谢为有益代谢物犬尿喹啉酸（KynA），因此MDD患者大脑中QUIN增加，KynA减少。 E. 近期，越来越多证据支持MDD发生是多个系统或器官相关疾病结果，不仅限于大脑。MDD共病引起广泛关注，肠道微生物失调、肝功能障碍、免疫系统紊乱均在MDD发病机制中起重要作用。应激条件可影响肠道微生物群，进而诱导炎性介质（主要是IL-6和IFN-γ）产生。微生物群改变产生的促炎细胞因子或有毒QUIN可能通过BBB并激活NMDARs。肝功能障碍下，大脑中氨水平增加。身体水平各种器官致病因素和细胞水平胶质细胞病理变化应引起更多关注以解释MDD发病机制。  新型诊断方法 MDD是一种全球流行的精神疾病，预计到2030年将成为疾病负担的首位。然而，目前MDD的临床诊断标准主观性强，主要基于临床症状，导致漏诊和误诊率高。该节总结MDD诊断方法的最新研究，包括血清指标、神经影像学指标和多模态量表。新型诊断方法的研究有望提高对MDD发病机制的理解和临床诊断的准确性。 潜在血清标志物 01 MDD的病理机制可通过两种方式研究：探索疾病病理生理学和识别MDD相关神经生物学指标。因此，识别MDD的潜在生物标志物可实现准确诊断、快速治疗和有效监测。近年来，越来越多研究证实氧化应激OS和神经炎症参与MDD病理过程。两种新型生物标志物——血清NOX1和Raftlin，被报道在MDD患者中具有良好诊断价值。升高NOX1和Raftlin水平在诊断MDD中的有效性已在临床试验中评估；相关机制是NOX1通过OS和炎症反应调节MDD患者的ROS-抗氧化平衡。血清趋化因子样蛋白TAFA-5（FAM19A5）水平也在MDD患者中升高，且与反应性星形胶质细胞增生、神经炎症和神经退行性变相关。此外，血清FAM19A5水平与特定脑区皮质厚度呈负相关。这些发现表明血清FAM19A5可作为MDD神经退行性变化的潜在生物标志物。  功能磁共振成像标志物 02 除血清指标外，神经影像学指标是改善MDD诊断准确性的潜在客观工具。近年来，许多研究者尝试通过MRI识别MDD患者相对于健康受试者的疾病特异性功能和/或结构异常来诊断MDD： 结构MRI技术如VBM可检测灰质体积变化。据报道，多个脑区GMV异常与MDD正相关。功能MRI研究发现，MDD患者脑功能异常不仅限于特定区域，还与FN、DMN和中线皮质区域内的连接性降低相关。 R-fMRI是一种新兴神经影像技术，用于研究脑功能连接，在临床诊断中潜力巨大。其优势包括无创、易操作、高时空分辨率，因此在MDD研究中发挥重要作用，是研究MDD发病机制和识别神经影像标志物的优选技术。指标如ALFF、fALFF、区域同质性和FC已显示作为MDD神经影像标志物的前景。近期研究发现，右侧尾状核和胼胝体中ALFF和fALFF平均值升高可作为诊断MDD的潜在标志物。基于最大MDD患者R-fMRI数据库的研究证实DMN在MDD诊断中起关键作用，复发性MDD患者DMN FC降低。这些发现表明DMN应继续作为MDD研究的重点。  新型多模态评估量表 03 鉴于结构和功能异常与MDD相关，使用多模态方法比依赖单一特征更适用于MDD诊断。然而，神经影像技术诊断MDD的有效性研究结果仍不一致，这可能源于所检查结构和功能特征类型的差异；但更重要的是，极少研究使用多模态方法诊断MDD。近期一项利用多模态MRI数据的研究通过影像组学分析成功区分MDD患者与健康对照。影像组学是一个快速发展的领域，涉及从诊断图像中提取定量信息，主要分为三个步骤：图像采集、分析和模型构建。此外，组学和神经影像技术可结合构建MDD诊断模型；特别是，5-羟色胺受体1A/1B甲基化数据可与rsFC数据整合。研究表明，这种组合比单独使用R-fMRI数据或DNA甲基化数据能更准确区分MDD患者与健康受试者。 结论：目前，MDD广泛接受的客观诊断指标或方法仍不足。除MDD发病机制不明外，检测仪器灵敏度和准确性不足也是主要原因，尤其是影像特征与疾病特异性变化之间的相关性需深入探讨。  预防MDD的发生与复发 MDD是一种全球高流行疾病，预防其发生和复发至关重要。生活方式医学是一门不断发展的医学专科，旨在通过生活方式干预预防慢性非传染性疾病。生活方式医学的目标是通过改善睡眠卫生和饮食、增加体育锻炼、避免久坐、增加社会支持和改善情绪来预防疾病的发生和复发。近年来，越来越多研究表明可通过生活方式医学手段预防MDD的发生和复发；作者在该节总结了这些报告。  图5 MDD发生和复发的预防策略示意图 MDD的各种预防策略概述包括改善睡眠、调整饮食、运动和社会干预。睡眠障碍与抑郁症的发生密切相关，快感缺失、焦虑和失眠是抑郁症患者的主要症状。行为和教育策略、认知重建疗法和昼夜节律支持可用于改善睡眠质量。饮食调整也被认为对预防MDD的发生或再次发生具有潜在作用，饮食的改善机制可能涉及调节免疫炎症反应、改善肠道微生物脑轴和突触可塑性。此外，运动是改善神经可塑性、维持神经内分泌稳态和调节神经炎症的有效方法，可以有效预防MDD的发生或再次发生。重要的是，从家人、朋友、同事和社区成员那里获得社会支持有助于MDD患者的康复，这些社会干预可以让患者获得情感支持，提高他们的自我意识。 睡眠改善 01 改善睡眠是预防抑郁发生的重要策略。失眠被纳入MDD诊断标准。然而，极少研究检验治疗失眠是否能预防抑郁症状恶化。治疗失眠可预防抑郁症状恶化： 失眠认知行为疗法（CBT-I）是推荐用于改善睡眠和情绪的失眠干预措施。作为失眠的一线治疗，CBT-I包括认知疗法、刺激控制、睡眠限制、改善睡眠卫生和放松。CBT-I还可导致失眠相关障碍的持续缓解，连续使用CBT-I治疗失眠也可减少MDD的发生和复发。  昼夜节律支持（CRS）可通过定时亮光暴露、体育活动和身体升温强化昼夜节律。尽管报道CRS仅对缓解睡眠障碍和抑郁症状有间接影响，但CRS治疗可能有助于维持CBT-I的有益影响。一项研究中，44 %未治疗患者但38 %、28 %和9 %分别接受CRS、CBT-I和CBT-I+CRS治疗患者在1年随访期间经历抑郁症状临床显著恶化。组间比较显示，CBT-I+CRS组与未治疗组和CRS组间抑郁症状恶化百分比显著差异。一项随机对照试验中，抑郁和失眠风险增加患者接受治疗师引导CBT-I联合CRS后一年内抑郁症状恶化减少；然而，未治疗高抑郁风险失眠患者经历抑郁症状临床显著恶化。 睡眠中断是抑郁发作常见症状，增加MDD风险，但睡眠障碍发作与MDD之间的相关性仍不清楚。此外，睡眠障碍症状患者MDD发生和复发风险更大。一项研究表明睡眠中断可能影响单胺功能和HPA轴，甚至导致过度觉醒和炎症。抑郁病理机制的其他研究表明MDD患者HPA轴过度活跃，负反馈敏感性降低。一项前瞻性队列研究报道睡眠障碍史可增加晚年抑郁风险，主观睡眠问题与临床显著抑郁症状相关。  饮食调整 02 饮食调整是预防MDD的有效、安全且广泛适用的方法，特别是通过抑制MDD相关病理性炎症。各种营养素具有不同抗炎特性；相反，有许多促炎食物，如高精制淀粉、糖和饱和脂肪且低纤维和Omega-3脂肪酸的食物，可促进炎症发生以增加MDD风险。一项研究报道，消费促炎饮食个体被诊断抑郁的几率高于消费抗炎饮食个体。促炎食物对先天免疫系统的刺激可导致轻度炎症和慢性疾病，可能贡献MDD风险增加。此外，越来越多研究表明在分子和细胞水平，饮食因素对神经元功能和突触可塑性有影响，这可能与MDD病因有关。因此，坚持更健康饮食可降低MDD发病率，对临床治疗和预防抑郁具有重要意义。 此外，越来越多研究识别微生物群、肠道通透性和免疫炎症过程之间相互作用在MDD病理生理学中的重要性。由于肠道某些分类群细菌与外周炎症和大脑的相互作用可能与抑郁病理生理相关，调节肠-微生物-脑轴可能是精神疾病的治疗和预防策略。恢复肠道正常菌群可预防MDD发生，益生菌可正常化肠道生态系统。此外，通过改变微生物群和调节肠道通透性，无麸质饮食可改变肠-微生物-脑轴活动，已发现与MDD发病机制相关。其他研究报道，同时消费无麸质饮食和益生菌补充剂可能抑制MDD患者免疫炎症级联反应，炎症减少可改善肠道屏障完整性并缓解抑郁症状。类似地，膳食纤维也可通过调节肠道微生物群改善免疫功能以预防MDD发生，这归因于抑制OS和炎症。  运动 03 增加证据表明体育锻炼可预防某些精神疾病以及心血管疾病。该发现提示体育锻炼可能预防MDD。一些研究报道，体育锻炼可通过影响许多分子和细胞通路有效预防抑郁；例如，体育锻炼可刺激VEGF表达，导致细胞水平变化，如刺激血管生成、增加血管系统对神经营养因子和氧的输送、增加神经发生率和诱导突触发生。最终，VEGF改善海马功能，海马是与抑郁和应激调节相关的脑区之一。运动还降低促炎因子（如IL-6）水平并增加抗炎因子（如IL-10）水平，这有利于预防MDD发生。此外，每天约45分钟体育锻炼可显著降低MDD风险。高强度活动如有氧运动、舞蹈和使用运动器械，以及低强度运动如瑜伽和拉伸，均可减少MDD发生。具体而言，有氧运动和拉伸结合作为多模式治疗策略在抑郁住院患者中具有显著抗抑郁作用。 MDD患者久坐时间显著多于普通人，他们从事的体育活动低于推荐水平，即每周平均150分钟中至高强度体育活动。该发现表明减少久坐行为或增加体育活动水平应作为预防疾病发生的优先事项。在精神病中心，有氧运动作为有价值的预防方法受到越来越多关注。研究报道，增加有氧运动和拉伸运动后可见MDD患者抑郁症状减少，有氧运动8周后抑郁症状缓解更显著。奖励正性（RewP）和错误相关负性（ERN）被识别为抑郁运动治疗反应的潜在生物标志物。在MDD个体中，发现有氧运动有益于改善抑郁症状，尤其是在抑郁症状更严重和基线RewP更高的个体中。RewP可能有助于识别哪些人将从运动作为抑郁治疗中受益。  社会干预 04 社会支持指社会关系和交易提供的帮助。社会支持可从多种个体获得，包括家庭成员、朋友、同事和社区成员。此外，多种因素影响社会支持水平，包括支持数量和质量以及个体主观感知的社会支持。据报道，MDD患者常缺乏社会支持，获得足够社会支持可赋予更大抗应激能力并预防MDD的发生和复发。低功能社会支持或自我感知差的社会支持导致抑郁患者症状和治疗结果更差。一项前期研究也报道，缺乏足够社会支持患者更可能经历MDD。社会支持可能通过神经内分泌途径影响抑郁，社会支持可改善个体心理健康并使其更抗应激。   结构社会支持、社交网络规模和精神健康障碍研究表明，较少社会接触和孤独可导致更严重抑郁症状。对于MDD患者，不仅需要增加社会接触频率，还需改善自我意识并培养紧密功能支持关系。研究报道，控制所有其他变量时，社会支持的每个方面均与MDD明确相关，且在某种程度上，MDD患者恐慌障碍的发生与差功能支持更强烈相关。该发现表明功能支持可能是对抗MDD的重要保护因素。社会支持本身，尤其是情感支持，可能缓解和预防抑郁症状，来自家庭成员或朋友的支持可替代正式医疗保健。 结论：总之，MDD的病理发展是从亚临床状态向临床病理变化的逐渐过渡。识别该过程中量变到质变导致病理变化的核心靶点至关重要，上述预防干预措施如睡眠改善、体育锻炼、饮食调整和社会干预可能延长或逆转亚临床病理阶段（图5）。  治疗药物与策略 抗抑郁药的分子机制 01 图6 三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）、血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂和氯胺酮的分子机制。 TCAs可以通过阻断H1受体（H1Rs）来抑制蛋白激酶C（PKC）通路，TCAs通过抑制突触前膜中的多巴胺转运体（DATs）来减少多巴胺（DA）的再摄取，并增加突触间隙中的DA浓度，增加DA对突触后膜多巴胺受体（DARs）的影响。激活的DARs增加Ca2+依赖性CaMKII和CaMK4，以及CREB的分泌。另一方面，DA刺激的DARs还可以激活cAMP-PKA通路，进而通过刺激MAPK/ERK1/2通路来激活CREB和BDNF的水平。TCAs、SSRIs和SNRIs都可以抑制SERTs对5-HT的再摄取，特别是SSRIs对SERTs具有选择性抑制作用，SERTs可以增加突触间隙中5-HT的浓度，并通过影响突触后膜中的5-HTR发挥抗抑郁作用，还可以激活cAMPPKA通路。此外，TCAs和SNRIs还可以抑制NETs对NE的再摄取，这也会增加突触间隙中NE的浓度，进而激活NE对肾上腺素受体（ADR）的作用，并激活突触后膜中的cAMP-PKA通路。除AC/cAMP/PKA通路外，NE对ADR的影响还可以通过刺激TrkB激活蛋白激酶B（Akt）磷酸化和雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶点（mTORC1），从而促进突触后密度95（PSD95）和谷氨酸受体1（GluR1）的分泌。氯胺酮是GABA能中间神经元NMDAR的拮抗剂，它抑制GABA能中间神经亚群的兴奋，从而降低γ-氨基丁酸（GABA）对γ-氨基酪酸B型受体（GABABR）的影响，缓解GABA能中间细胞对谷氨酸释放的抑制，谷氨酸释放进一步刺激突触后膜上的AMPAR，增加BDNF水平，甚至BDNF的释放刺激上述TrkB/AKT/mTORC1通路。 1）三环抗抑郁药（TCAs）： 20世纪50年代末，首批TCAs被批准并用于抑郁治疗。TCAs具有共同的三环化学结构，主要TCAs包括丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明和多塞平。TCAs的药理机制主要涉及其与大脑神经递质的相互作用，导致神经递质水平变化和抗抑郁效应。 TCAs的作用机制常见如下：首先，可抑制神经递质重摄取，导致抗抑郁效应。例如，它们影响5-HT、NE和较小程度DA的水平，引起突触间隙神经递质浓度增加并增加神经递质信号传递以发挥药理作用。然而，不同TCAs抑制5-HT和NE重摄取程度各异。例如，阿米替林、丙咪嗪和地昔帕明强烈抑制5-HT重摄取，氯米帕明特异性抑制NE重摄取，去甲替林可抑制NE和5-HT重摄取同时发挥中枢抗胆碱能效应。此外，TCAs可拮抗5-HT2A和5-HT2C，从而增加皮质区域NE和DA释放。TCAs还可结合组胺受体，尤其是H1受体。通过阻断H1受体，它们可诱导镇静和嗜睡，这可能有益于伴睡眠障碍的抑郁患者。此外，TCAs还可阻断毒蕈碱乙酰胆碱受体，发挥抗胆碱能效应并导致口干和便秘等副作用。 除上述已知药理机制外，一些近期研究报道阿米替林可诱导成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激活，导致GDNF产生。此外，阿米替林可增加Cx43表达以促进星形胶质细胞间间隙连接细胞通信（GJIC），从而缓解抑郁症状。这表明TCAs可能还通过涉及星形胶质细胞且独立于单胺系统的额外机制改善严重抑郁。需要进一步探索以完全理解具体机制。另一项研究证明，FKBP51（糖皮质激素受体（GR）通路的关键调节剂）可结合氯米帕明并阻碍其与PIAS4相互作用。抑制该相互作用随后阻碍苏素化；该改变代表抗抑郁药发挥作用的新发现机制。  2）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）： 根据研究，大多数严重抑郁患者仍被建议考虑SSRIs作为初始治疗选择。主要代表SSRIs药物包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀和艾司西酞普兰。 SSRIs的作用机制常见如下：首先，SSRIs可选择性抑制SERT，抑制突触间隙5-HT重摄取从而发挥药理效应。第二，SSRIs可影响5-HT信号通路，激活5-HT1A。此外，研究表明拮抗5-HT2A/2C受体可增强氟西汀等SSRIs效应。第三，长期使用SSRIs可增加蓝斑（LC）中5-HT传递，从而增加GABA释放以发挥对NA神经元的抑制效应。第四，长期使用SSRIs与某些脑区神经可塑性和神经发生相关。SSRIs被发现增加BDNF表达（一种对神经元生长和存活至关重要的蛋白质），通过作用于TrkB，这可能贡献于SSRIs的长期治疗效应。因此，作者前期报道和其它研究均表明星形胶质细胞5-HT2B受体可能是SSRIs的潜在药理靶点。 根据作者前期研究，在缺乏SERT情况下，SSRIs如氟西汀可作为星形胶质细胞5-HT2B受体的直接激动剂发挥抗抑郁样效应。在暴露于CUMS的小鼠分选星形胶质细胞中，氟西汀激活5-HT2B受体，促进ERK磷酸化。这增加下游c-Fos表达，进而促进BDNF合成。此外，氟西汀给药通过体内AKT/STAT3和ERK/STAT3通路有效抑制SD诱导的NLRP3炎症小体刺激，且SD通过刺激星形胶质细胞P2X7Rs显著触发抑郁样行为。如前所述，瘦素可能通过LepR/JAK2/STAT3通路增加星形胶质细胞中5-HT2B受体表达，且由于瘦素介导的5-HT2B受体表达增加，氟西汀可能更有效地增加BDNF水平和缓解抑郁样行为。近期，氟西汀显示作为5-HT2B激动剂，该发现也得到其它研究组支持。据报道，氟西汀抑制A1反应性星形胶质细胞激活并减少CMS暴露小鼠异常行为。体外，Gq蛋白和β-抑制蛋白1对氟西汀对A1星形胶质细胞激活的效应非必需，下游通过星形胶质细胞5-HT2BR的信号传导负责氟西汀对原代培养中A1星形胶质细胞激活的抑制效应。  3）5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）： SNRIs常被推荐作为MDD治疗的初始选择。代表SNRIs包括米那普仑、度洛西汀、去甲文拉法辛和文拉法辛。 SNRIs的分子机制可总结如下：首先，SNRIs抑制去甲肾上腺素转运体（NET），阻止NE再摄取进入突触前神经元，导致突触间隙NE浓度增加。第二，类似SSRIs，SNRIs也抑制SERT，导致突触间隙5-HT浓度增加。例如，帕罗西汀和文拉法辛可抑制SERT并在较小程度上抑制NET。第三，SNRIs抑制NE和5-HT两者再摄取；因此，它们具有双重作用机制。这种双重抑制效应被认为贡献SNRIs比SSRIs更广泛的治疗效应。慢性氟西汀治疗显示增加大鼠PFC中Cx43表达，这进一步防止CUS诱导的星形胶质细胞间隙连接功能障碍并逆转间隙连接阻断引起的抑郁样行为。 在一项随机对照试验中，度洛西汀和去甲文拉法辛治疗后拍摄MRI扫描，结果显示与疼痛体验相关的丘脑-皮质-导水管周围网络可能是抗抑郁药的重要作用靶点。 4）新型潜在药理靶点： 上述抗抑郁药已被用作MDD的临床治疗，但由于延迟临床疗效、对部分患者治疗反应差以及难以有效控制自杀发生率，难以阐明每种药物的确切药理机制。近期，几种药理制剂已被发现作为潜在抗抑郁药。 氯胺酮作为NMDAR非竞争性拮抗剂，显示在几小时内诱导快速且显著的抗抑郁效应。由于氯胺酮快速抗抑郁效应不同于传统抗抑郁药的延迟效应，对该药物的研究持续进行并揭示其作用机制和潜在药物靶点。氯胺酮可增加前额叶皮层，尤其是海马中BDNF水平以发挥抗抑郁样效应。研究表明氯胺酮可通过BDNF信号依赖的激活蛋白激酶B（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号级联增加突触蛋白合成。氯胺酮可能通过上游激酶Akt诱导mTOR激活，调节GSK-3β磷酸化，并发挥抗抑郁效应。氯胺酮可阻断PFC和海马中突触后主要神经元的NMDARs，通过稳态机制增加突触功能，并逆转慢性应激引起的突触缺陷。此外，通过抑制NMDARs，氯胺酮可减少特定皮质GABA能中间神经元的兴奋，导致谷氨酸释放暂时增加，从而刺激突触后AMPA谷氨酸受体。这进而导致BDNF释放、TrkB受体激活以及随后Akt/mTORC1信号通路激活。这些分子事件最终贡献突触数量和功能增加，导致抑郁症状改善。 类似氯胺酮，一些其它致幻剂也可产生快速且持久的抗抑郁效应。裸盖菇素作为一种经典致幻剂，可通过激活5-HT2A受体发挥抗抑郁作用。因此，阻断5-HT2A受体不能产生裸盖菇素的抗抑郁效应，仅诱导小鼠致幻样行为。这表明5-HT2A受体可能不是其抗抑郁效应的真正药理靶点。另一项研究报道，麦角酸二乙酰胺（LSD）和裸盖菇素的组合可能通过促进神经可塑性发挥长期抗抑郁效应，这不涉及致幻效应。此外，靶向5-HT2A受体，LSD和裸盖菇素的组合可导致介导信号通路的偏向激活，并产生无致幻副作用的抗抑郁效应。 因此，裸盖菇素给药可快速且持久地诱导小鼠内侧额叶皮层神经元树突重塑，且裸盖菇素诱导的新形成树突棘可成功转化功能性突触，表明突触重新布线可能也是裸盖菇素快速抗抑郁效应的药理机制之一。进一步解离致幻剂效应与致幻剂可能有助于开发更具特异性且治疗能力更好的抗抑郁药。 一些MDD新型潜在治疗靶点也被报道，如TGF-β1和生长相关蛋白43（GAP-43）。多项研究表明抗抑郁药可能引起TGF-β1表达变化。氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛和舍曲林显示具有增加TGF-β1水平的潜力，这可能贡献其抗抑郁效应。文拉法辛还被报道在卒中后通过增加星形胶质细胞产生FGF-2和TGF-β1发挥神经保护作用。然后，慢性地昔帕明给药显示上调大鼠海马中GAP-43表达，可能影响CNS中神经元可塑性。GAP-43已被建议作为抗抑郁药药理效应的相关靶点。 上述大多数抗抑郁药已根据各自潜在药理作用广泛用于MDD患者（图6）。因此，确切的神经分子机制需要深入研究，且新的潜在治疗靶点和策略仍需进一步探索。 新型治疗策略 02 1）新动物模型： 建立具有人类代表性病理特征的动物模型是推进MDD研究的关键。目前广泛使用的MDD动物模型包括CUMS、行为绝望（BD）、习得性无助（LH）、CSDS、药物戒断和转基因动物模型。 CUMS模型作为MDD最常用动物模型之一，表现出抑郁样行为。根据一项涉及408篇应激方案的元分析，CUMS模型最常用应激源包括食物和水剥夺、光周期修改、湿垫料、笼子倾斜、社会应激和强迫游泳。近期，作者通过环境干扰构建了一种改进的抑郁模型，称为慢性不可预见轻度束缚（CUMR）模型。用于构建该CUMR小鼠模型的应激源包括活动限制、潮湿垫料、笼子摇晃、悬尾、强迫游泳和45 °笼子倾斜。这些应激源均限制小鼠活动；此外，干扰生理节律的应激源——慢性不可预见节律干扰（CURD）可引起小鼠躁狂样行为（图7）。CUMR和CURD模型中疾病相关病理变化和血清指标与临床患者高度相似，且治疗药物可有效改善这些模型中脑功能和行为。   图7 用于CURD和CUMR的方案和压力源 为了建立CUMR模型，各种压力源的组合包括约束（a）、潮湿垫层（b）、笼子摇晃（c）、尾部悬挂（d）、强迫游泳（e）和笼子倾斜（f）的干扰。在这六种压力源中，随机选择了两种，每天给药，持续3周。另一方面，为了建立CUMR模型，一组行为约束包括昼夜节律（g）、睡眠剥夺（h）、锥光干扰（i）、跟踪聚光灯干扰（j）、高温应激（k）、频闪照明（l）、噪声干扰（m）和足部电击（n）。同样，从这八个约束中随机选择两个，每天应用三周。 2）光疗： 光疗在调节情绪行为中起重要作用，并可对情绪和警觉性产生强烈且快速的效应。越来越多证据支持光疗对MDD的治疗功效。光疗和抗抑郁药组合对情绪和睡眠有更好效果。特定波长光刺激视网膜并影响大脑中5-HT和激素产生。此外，光疗可通过靶向视网膜-丘脑腹外侧膝状体核/膝状体间叶-外侧缰核（视网膜-vlGN/IGL-LHb）回路缓解抑郁样行为；该机制可能解释光疗如何缓解MDD。  3）重复经颅磁刺激： 重复经颅磁刺激（rTMS）是临床实践中用于治疗MDD患者的有效方法。多项评估和分析显示，rTMS可有效治疗不同年龄组患者，包括老年患者。建议在老年患者抑郁治疗中早期使用rTMS可能产生更好结果。此外，研究显示rTMS可有效治疗围产期抑郁。增加证据表明，左dlPFC前刺激位点rTMS可产生最佳治疗结果。一项随机对照试验证明，rTMS治疗抑郁的功效与精确靶向dlPFC相关，其活动与膝下扣带皮层活动呈负相关。识别最佳刺激位点可能进一步增强rTMS治疗抑郁的能力。近期进行了一项回顾性研究，包括29项系统评价并重新分析15项元分析以评估经颅磁刺激（TMS）治疗成人MDD的有效性和安全性。研究结果表明，TMS对MDD的功效在不同设置下存在显著差异，并显示某些人群耐受性差，需进一步研究以识别TMS治疗MDD的特定受益人群，并基于全面详细信息个性化治疗。  4）心理干预： MDD特征为逐渐发作和高复发风险。美国医学会建议对MDD高风险个体进行心理干预。抑郁治疗常用干预措施包括接受与承诺疗法、认知疗法、认知行为疗法（CBT）、人际疗法和心理动力疗法。具体而言，心理干预和抗抑郁药组合有效降低MDD复发风险。 5）针灸： 针灸主要包括传统体针、艾灸、电针和激光针灸，是一种用于治疗各种疾病的中医治疗方式。与药物治疗相比，针灸更具成本效益且副作用更少。电针刺激可有效治疗MDD；然而，针灸治疗抑郁的具体机制仍不清楚。前期研究中，ST36穴位电针可防止CUMS暴露小鼠前额叶皮层星形胶质细胞萎缩并缓解抑郁样行为。一项涉及46名女性重度抑郁患者的8周临床研究结果表明，针灸可能通过调节重度抑郁患者皮质纹状体奖赏/动机回路实现治疗效应。此外，研究表明电针可能通过升高环磷酸腺苷反应元件结合蛋白磷酸化和BDNF水平促进神经元再生并发挥抗抑郁效应。GV20和GV24穴位针灸可能通过调节钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）信号通路缓解抑郁症状。电针的抗抑郁效应也可能与增加腹内侧前额叶皮层（vmPFC）突触传递相关。近期一项涉及43项成人MDD针灸随机对照试验的元分析证明，针灸单独或与抗抑郁药组合显著降低汉密尔顿抑郁量表评分，且与抗抑郁药相比不良反应更少，但仍需进一步严格实验以确定MDD针灸最佳频率以获得更好疗效。 总之，常见的抗抑郁药可以改善一些抑郁症患者的一些抑郁症状，但总是与不良反应或复发的风险有关。尽管一些新开发的治疗方法可以在一定程序中改善抑郁症症状，但潜在治疗机制与病理机制之间的相容性仍需进一步研究。特别是针灸的治疗原理仍有待深入探索，中医药在抑郁症中的伴随治疗机制和应用潜力值得深入探讨。 临床研究进展 综上所述，MDD的病理特征和抗抑郁药药理机制已被广泛研究。此外，已有许多MDD临床研究，人类死后组织研究、临床医学影像研究、多组学研究以及新治疗药物的临床前/临床试验提高了对该疾病机制的理解。  人类死后组织的转录研究 01 近期一项八项转录组数据集的元分析识别了566个疾病相关基因，这些基因在MDD患者中持续上调或下调。这些基因表达的脑区包括杏仁核、膝下前扣带回和背外侧前额叶皮层，相关分子通路包括神经营养支持减少、神经信号传递和GABA功能。通过发现结合钙结合蛋白小清蛋白、钙视网膜蛋白和神经肽生长抑素的非重叠蛋白，识别了以不同方式控制主要锥体神经元的GABA中间神经元亚群。MDD患者死后组织研究报道皮质GABA水平和特定GABA神经元群体降低，且MDD患者中SST mRNA水平特异性降低。 中缝背核（DR）是前脑5-羟色胺能输入最大且最重要的管道。人类大脑死后样本中，中缝背核内几种转录调节因子失调，包括转录相关元件（如EGR1、TOB1和CSDA），它们结合基因以直接或响应环境线索刺激其表达，以及核受体（NR4A2、NR4A3、THRA和THRB），它们被配体激活并通过靶向基因调节翻译。此外，GRs的转运体通常通过负反馈调节HPA轴活动。根据死后脑组织研究，MDD患者HPA轴过度活跃可能由甲基化介导的GR转录变化引起。神经生长因子诱导蛋白A（NGFI-A）（一种结合GR外显子1F的酶）在MDD患者海马中表达降低，这可能贡献大脑中低甲基化水平。此外，死后MDD患者中总GR水平未变，而杏仁核和扣带回中GRα水平降低。  MDD的性别相关分子标志物 02 女性比男性更易经历复发性MDD，且一生中经历MDD的可能性是男性的两倍。与男性患者相比，女性MDD患者症状在疾病过程中出现更早、持续时间更长且更严重；此外，她们更常经历饥饿变化、体重波动和睡眠困难。 在因MDD自杀患者死后样本中，发现女性额极皮层DNA甲基转移酶（DNMTs）表达比男性更显著增加；升高甲基化与男性GABAA受体α-1亚基水平降低相关，支持转录中性别相关表观遗传改变。一项基因阵列元分析也揭示MDD性别差异，抑郁女性比抑郁男性更可能具有生长抑素产生降低（根据死后分析，生长抑素是皮质边缘脑区GABA神经元生物标志物）。X连锁染色体多态性影响GABA合成酶和生长抑素表达。死后脑组织分析显示，抑郁女性前额叶皮层多个谷氨酸相关基因转录增加，而抑郁男性无此表现；抑郁女性表现更多谷氨酸受体表达改变，而抑郁男性仅显示GRM5下调。 尸检脑标本中，MDD男性与对照间无转录差异，且发现MDD女性中缝背核腹侧5-羟色胺能神经元中5-HT1D受体和调节5-HT活性的转录因子NUDR和REST水平更高。5-HT受体和调节剂在蛋白水平表现性别特异性表达改变，且死后研究主要聚焦女性受试者。发现MDD女性前额叶皮层5-HT1AR和调节5-HT信号的NUDR蛋白水平低于对照受试者；然而，MDD男性与对照相比未观察到此差异。NA/NE系统，尤其是蓝斑，是表现性别相关变异并影响MDD风险的另一个单胺能系统。事实上，一些研究者发现，自杀女性受试者蓝斑中微小RNA（miRNAs）水平高于自杀男性受试者。MiR-1179与神经精神疾病相关GRIA3和MAOA相关。 OS常与MDD发作相关。一项研究发现，而MDD男性中半胱氨酸和1-甲基肌苷水平高得多，MDD女性中这些代谢物显著降低。这些代谢物与OS相关。此外，几项研究发现MDD与脂质代谢间显著联系；例如，由于1-O-烷基-2-酰基-PEs水平在MDD中降低，显示与抑郁程度负相关，溶血磷脂（LPC）和磷脂（PC）水平在MDD中升高，显示与抑郁严重程度显著正相关。类似地，一项研究发现男性和女性具有不同脂质浓度。这些临床数据表明MDD性别差异可能源于OS和脂质代谢差异，但需进一步研究建立此联系。  多组学研究 03 转录组研究探索基因表达与疾病间关系，被视为研究致病基因突变、疾病发展进展机制和疾病相关靶基因的重要工具。背外侧前额叶皮层组织已被用于识别MDD患者中显示表达变化的基因和miRNAs以及改变的生物过程。MDD中表达改变的基因包括丝氨酸蛋白酶抑制剂家族H成员1（SERPINH1）、IL-8、人线粒体肽类似物8（MTRNRL8）和趋化因子配体4（CCL4）。根据基因本体论富集分析，MDD与少突胶质细胞发育、谷氨酸能神经传递调节和催产素受体表达相关基因表达降低相关。这些发现证实血脑屏障损伤和小胶质细胞、内皮细胞、ATP酶和星形胶质细胞功能加剧MDD；这些细胞、分子和结构在MDD中的参与应进一步研究。 基因组学领域聚焦基因转录、基因间精确相互作用和基因活性控制。MDD与众多生物过程相关，包括能量代谢。当检查抑郁大鼠海马中糖原分解和糖原合成相关基因转录时，发现编码GLUT3的Slc2a3 mRNA表达显著增加。MDD中甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）和乳酸脱氢酶B（LDHB）mRNA水平显著降低。使用全基因组微阵列检查IL18-/-小鼠脑组织基因转录，结果显示尿皮质素3（Ucn3）表达增加。Ucn3控制身体如何处理葡萄糖；因此，Ucn3表达改变将导致能量失衡。在MDD患者大脑中进行基因共甲基化分析。结果显示线粒体相关基因甲基化显著降低，表明线粒体功能受损。 代谢组学近期已成为识别与多种疾病相关标志物和通路的有用技术。它常用于分析疾病发生进展机制和小分子化合物效应。一项研究对14名未服药MDD患者、14名缓解期MDD患者和18名健康对照的CSF进行靶向代谢组学分析。色氨酸、酪氨酸、嘌呤途径及相关通路分析显示，缓解期患者甲硫氨酸水平较高，而色氨酸和酪氨酸水平较低。同一组患者也显示甲硫氨酸与谷胱甘肽比率变化，表明OS和甲基化改变。未服药MDD患者这些相同代谢物水平改变，尽管不显著。   临床医学影像研究 04 MRI近年已被广泛用于识别与MDD相关的脑改变模式。许多研究证明结构和fMRI作为监测MDD治疗反应的可靠影像模式具有突出潜力。一项研究表明，MDD患者多种额叶区域体积大幅减少，如前扣带皮层和OFC，这些区域与应激管理和情绪处理问题相关。MDD患者也表现顶叶结构改变。最一致的发现是总灰质体积改变和皮质厚度增加。 MDD额叶功能改变争议激烈。一项研究发现，处理愉快刺激时，MDD患者楔前叶、膝上前扣带皮层、背内侧PFC和背内侧丘脑活动降低。另一项研究发现，处理有利自我放纵信息时，MDD患者表现内侧PFC和前扣带皮层活动更高。与健康对照相比，MDD患者右侧海马、海马旁回、左侧杏仁核和整个尾状核活动功能改变，表明颞叶可能参与MDD发病机制。 尽管无法在体直接评估人突触密度，正电子发射断层扫描可用于收集有用信息。认为功能连接损伤和突触萎缩是导致MDD症状的两个因素。使用突触囊泡糖蛋白2A估计突触密度的间接方法。研究者使用SV2A放射性配体[11C] UCB-J通过正电子发射PET检查未服药MDD患者突触密度。结果显示，与各种过程（如情绪控制和思维）连接区域突触密度减少与抑郁障碍严重程度相关。此外，发现与健康受试者相比，MDD受试者dlPFC静息态全脑连接性降低。发现dlPFC-后扣带皮层连接与抑郁症状严重程度呈负相关，并与dlPFC突触活动相关，表明突触丢失可能损害通常对立的两个网络中心内的拮抗作用。  新治疗药物的临床前和临床试验 05 新治疗药物MDD相关临床试验总结见表1。 表1.治疗抑郁症新药的临床实验  Esmethadone是一种新型非竞争性NMDAR拮抗剂，通过改善大鼠强迫游泳测试表现显示快速抗抑郁样作用。Esmethadone还可缓解与抑郁症状相关的神经功能障碍，通过增加突触和脊柱密度并恢复脊柱发生，此外纠正抑郁模型抑郁样行为。一项II期临床研究发现，Esmethadone减少MDD患者认知症状，一项I期临床调查显示，Esmethadone增加正常个体循环BDNF水平。一项涉及从传统抗抑郁药获益不足患者的II期研究中，Esmethadone证明即时、强效且持久的抗抑郁益处。 氯胺酮是最著名快速作用抗抑郁药和NMDAR拮抗剂。GluN1、GluN2和GluN3是NMDAR亚基。氯胺酮通过结合GluN1天冬酰胺616残基和GluN2A亮氨酸642残基发挥快速有效抗抑郁效应。一项临床试验评估补充注射亚麻醉剂量氯胺酮对MDD患者自杀念头的影响，结果显示接受氯胺酮MDD患者自杀念头减少大多持续。几项研究中，单剂量氯胺酮注射后立即减少强迫游泳测试不动性，并具有类似抗抑郁药效应。 氯胺酮的S-对映异构体艾司他明已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于抑郁治疗。此外，氯胺酮制剂也在开发中，鼻内艾司他明喷雾显示治疗MDD高效。此外，羟诺酮（HNK）作为氯胺酮代谢物，可通过NMDAR非依赖性机制发挥抗抑郁效应。这些机制之一涉及增加BDNF水平；越来越多研究显示BDNF信号是抗抑郁药的重要靶点。因此，氯胺酮也可发挥抗炎效应，大量证据表明神经炎症与MDD发病机制密切相关。目前临床治疗药物的开发主要针对已发现的药理学靶点，主要集中在关键受体或酶上。然而，在神经细胞器水平上，线粒体和相关RNA药物的能量代谢紊乱，以及精神病理学条件下脂质和葡萄糖代谢的功能障碍，仍需要深入探索。总的来说，治疗药物机制的研究总是需要病理机制的发展作为支持。 目前临床治疗药物的开发主要针对已发现的药理学靶点，主要集中在关键受体或酶上。然而，在神经细胞器水平上，线粒体和相关RNA药物的能量代谢紊乱，以及精神病理学条件下脂质和葡萄糖代谢的功能障碍，仍需要深入探索。总的来说，治疗药物机制的研究总是需要病理机制的发展作为支持。 结论与未来展望 疾病现状与治疗困境 01 MDD是一种异质性疾病，其病理机制、药理作用尚未完全明确。 当前诊断和治疗方法存在局限性。 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂是临床一线药物，但相当一部分患者疗效不佳。 现实世界研究显示，近30 %的患者即使经过多轮治疗也无法缓解。 现有理论与研究局限 02 当前理论（如神经递质与受体、HPA轴、细胞因子神经可塑性假说及系统性影响等假说）仍不足以完全揭示MDD发病机制。 需对现有抗抑郁药的药理作用进行更深入的研究。 研究意义与目标 03 更全面地理解MDD的病理生理机制，是开发有效预防和治疗方法的关键。 此举旨在减轻该疾病带来的巨大负担与痛苦。 阐明驱动病理改变和症状的细胞过程，将为开发全新疗法提供关键见解。 未来研究方向 04 MDD与神经系统中多种细胞及结构改变相关联。然而，其中大多数改变难以在活体内被稳定观测到。因此，未来的研究需重点关注以下几个方向： 模型开发：动物模型研究为理解MDD病理生理学做出了重要贡献，未来应致力于开发更具代表性的MDD动物模型。 技术革新：鉴于目前对该疾病的认识仍不完整，且其本身具有高度复杂性，亟需发展更先进的成像技术和软件，以推动对该疾病的深入理解。 新药研发：传统抗抑郁药物在疗效上的局限性，必须进一步推进新药的发现与研发工作。 系统视角：MDD与全身多个系统密切相关，进一步阐明MDD与其他病理状况相关的机制将至关重要。 参考文献 Cui L, Li S, Wang S, et al. Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):30. Published 2024 Feb 9. doi:10.1038/s41392-024-01738-y Pubmed链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38331979/ 【危机与就医指引 | Safety First】 若出现自杀意念/计划、严重绝望或无法自理，请立即就医或拨打当地紧急救援电话，并联系家人/朋友陪同就医。 非紧急但需要专业帮助时，请就近寻求：精神科/心理科门诊、正规心理治疗机构，或学校/企业EAP热线。 *我们不提供个体化诊疗建议，文章仅用于大众科普。任何治疗调整须由合格专业人员评估后作出。*