GEN-011

宏观经济和具体行业的周期是资产配置、企业经营、政策制定等决策的前提背景。第五次康波周期的萧条阶段叠加创新药泡沫、研发逻辑变化、市场不达预期等因素，在2021年开启了中国创新药第一震荡期。如何穿越周期？投资者要坚定持有具有技术积累的优质资产，在市值低谷期买入优质公司和管线资产；Biotech经营者要审时度势重塑战略，回归研发和业务主赛道，与生态伙伴协同共生，并且明智选择商业化模式；行业政策制定者要给与国内创新药价格更多空间，并利用国际多变或双边合作来支持中国创新药出海。01从周期律到经济周期周期律是世界最普遍的本质规律之一，从微观原子钟的能级震荡到宏观宇宙的涨落，从化学的元素周期到历史的兴亡周期，从古代中国的月盈则亏到现代西方的经济危机，这些都反映了事物的周期性。经济发展也无法跳出周期律的藩篱，较著名的经济周期理论有五种，按提出时间依次为朱格拉周期、基钦周期、康德拉季耶夫周期、库兹涅茨周期、熊彼特周期。图表1：五大经济周期理论概况来源：公开资料，E药产业研究院根据雅各布·范·杜因、周金涛等人的划分，全球经济发展目前处于由信息技术推动的第五次康波周期，但并未明确衰退阶段的终点和萧条阶段的起点。一个康波周期的四个阶段，其基本特征分别如下：复苏：某些底层技术创新产业化，带动新兴产业集群的萌芽繁荣：新兴产业发展释放技术红利，向各行业渗透带动社会经济的全面繁荣衰退：技术红利释放殆尽，经济内生增长动力衰退。政府通过宽松政策，维持经济总量扩张萧条：宽松政策潜力耗尽，通胀抬头，激化各类矛盾。资源要素重新组合，探索新的底层技术创新在第五次康波周期，芯片、计算机及信息通讯等核心科技由美国主导，从核心向外围逐渐扩散。然而，2021年美国通胀飙升，宣告宽松政策的潜力耗尽，叠加新冠疫情对全球经济的冲击，因此可认为第五次康波周期的萧条阶段始于2021年。宏观经济的萧条对各行各业带来不利影响，其中也包括与民生紧密相关的医药行业。图表2：五次康波周期的四阶段划分来源：《创新随时间的波动》(雅各布·范·杜因)，《涛动周期论》(周金涛)，E药产业研究院02中国医药产业周期自中国2001年加入WTO，在发达国家大规模产业转移，以及中国企业和人的创造性得到极大释放的共同作用下，中国经济取得了举世瞩目的成就，短短二十多年时间中国迅速成为全球许多国家的最大贸易伙伴，跻身全球第二大经济体。中国医药产业同期取得了显著的发展，近20年A/H股Top10药企市值持续增长，同时企业类型持续变化，反映出三个周期：OTC、仿制药、创新药。图表3：A/H股医药生物板块近20年总市值Top10企业来源：Wind，E药产业研究院(紫色为OTC企业、蓝色为仿制药企业、红色为创新药企业)OTC周期(1998-2010)从1998年国家药监局挂牌成立到2005年是OTC爆发期，电视广告投放效应和民众比较基础的健康需求塑造了一大批OTC品牌，推动了OTC药企业绩腾飞。2004-2009年中国完成了全民医保覆盖，使医院市场开始成为药品市场增长的主要驱动力。此外，移动互联网和信息碎片化使得2005-2010年OTC广告投放效应减弱，市场份额向头部企业集中，控销模式兴起。2010年之后罕见新的OTC品牌，OTC板块逐渐成为医药投资的配角。仿制药周期(2005-2018)2005-2010年医保支出持续快速增长，同时医院市场是营销覆盖不足的蓝海市场，重视医院市场的处方药企业都获得了较快发展。2010年，医保支出增速显著快于收入带来压力，省级招标降价模式出现，使处方药医院市场由整体性增长转变为结构性增长，招标维价能力成为处方药企业持续增长的关键。2018年，新组建国家医保局主导的仿制药“4+7”带量集采宣告仿制药周期开始走向衰退。图表4：城镇基本医疗保险基金收支及增速(2005-2015)来源：国家统计局，E药产业研究院(收支单位：亿元)创新药周期(2015~)在国家顶层设计指引下，药监政策自2015年开始了大刀阔斧的改革，接轨国际先进做法，鼓励扶持创新，推动中国医药产业进入创新药周期。在政策引导下，资本、人才、技术等创新要素集聚，逐渐构成了中国医药创新生态。2015-2021年，中国借助发达国家的生命科学基础科研发现，结合中国较低成本的医药创新要素，进行了比较充分的应用技术开发，实现了中国创新药“从无到有”的突破。中国批准的国产创新药(化药和生物制品)从2017年的1个跃升至2021年的30个，与同期批准的进口创新药的数量差距逐渐收窄；国内药企的创新药临床管线中的药物数量从2017年的373个增至2021年的1365个。以获批上市和临床管线的数量计，中国稳居全球创新药第二梯队前列。图表5：中国首次批准上市的进口和国产创新药(2017-2021)来源：GBI，E药产业研究院03中国创新药第一震荡期创新药泡沫在创新药周期，社会资本(PE/VC)迅速积极参与投资，但是面对全新的投资领域，未能充分考虑国情并预判创新药市场趋势，很可能只是简单对标美国医药市场和对中国市场潜力盲目乐观，从而对创新药的投资回报期望过高。2018年的港交所18A规则、2019年的科创板均允许未盈利Biotech公司上市，这提供了融资和退出渠道，进一步提升了投资热情，在加快创新药研发的同时也带来了泡沫。2020年新冠全球大流行将医药(尤其是创新药)推上风口浪尖，缺乏深入行业认知的各路资本跨界蜂拥而至，将医药资产的估值水平推至历史高位。投资方、Biotech公司、CRO公司三方构成互相促进的正向循环，不断吹大创新药泡沫。Biotech公司：高估值带来大量现金，使众多Biotech公司立志成为Biopharma，从CRO公司获取同质化新药，或者从海外引进项目，快速建立庞大的研发管线，这又进一步推高公司估值。此外，还有一些资金较充裕的Biotech公司纷纷建立自主产能。投资方：泡沫推高估值，放大了投资回报，吸引来更的资金，后续资金进一步推高估值。为了充分捕捉投资机会，大量扩充医药专业投研人员，这些买方和卖方研究员挖掘一切可能的投资机会和亮点，过度营造创新药行业乐观氛围。CRO公司：作为“卖水人”，业绩依靠Biotech公司的大量订单而高速增长，同时凭借快速积累的现金和行业理解，投资Biotech公司，进一步放大收益。市场不达预期从数量来看，中国创新药行业似乎仅用7年跨越了发达国家几十年的发展历程，但是表面的数量增长难掩内核的创新水平不足。中国创新药研发基于已确证的靶点(组合)，或者快速跟进暂未确证靶点(组合)，但是缺乏源头创新，即自主发现的全新靶点及作用机制。图表6：中国批准上市的me-too药物(部分)来源：国家药监局，E药产业研究院通过模仿，国产创新药大多只是疗效相近的me-too药物，在国家医保谈判中同质化竞争导致降价幅度较大，打破了资本对创新药的高回报预期。国产创新药在美国申报上市因为试验设计、创新度不高等因素屡遭挫折，这在短期内扼杀了对海外市场空间的想象，进一步打压资本的预期。图表7：国家医保谈判中标药品降价幅度(2015-2021)来源：公开数据，E药产业研究院研发逻辑变化随着中国创新药同质化研发愈演愈烈，尤其是PD-(L)1药物的研发和商业化热潮成为行业热议，监管部门已经意识到同质化研发造成了资源的挤占和浪费。2021年11月，CDE正式发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，强调了新药立项和试验设计的原则，指引行业从扎堆me-too转向差异化创新。这对国内创新药的研发逻辑和竞争格局都造成了重大影响，促使药企调整自研和引进项目的标准，并对已有的同质化新药项目或放弃、或转让、或合作。其他利空因素2021年底，美国对中国生物技术行业的潜在贸易限制导致二级市场闪崩。2022年初，美国限制中国企业进口生命科学产业上游产品，引发医药行业危机感。2022年9月，美国启动《国家生物技术和生物制造计划》，旨在减少生物技术领域，尤其是制药领域对中国的依赖，并且在同月加强对中国生物医药公司跨境收购的审查。随着新冠疫情缓和，疫情期间跨界进入创新药行业的资本逐渐转移至其他确定性更高、增长潜力更强的行业，这导致医药估值水平的回落。2022年中国放开新冠管控后，疫情短暂爆发后迅速平息，这对在新冠疫苗和治疗药领域投入大量资源的创新药企业带来沉重打击。资本市场回调创新药泡沫、市场不达预期、研发逻辑变化等利空因素强烈冲击了中国创新药二级市场，导致市值持续缩水，甚至股价跌破净资产值，尤其是仅靠概念和研发管线，尚未有上市产品提供稳健现金流的Biotech公司。港股上市的Biotech公司市值在2018-2021H1经历了“腾飞期”，但在21年下半年迅速进入了“冷却期”。高峰期港股生物科技指数高于恒生指数近一倍，但是在2021年下半年掉头直下，而且港股生物科技指数比恒生指数下降速度更快图表8：港股上市生物科技企业恒生指数和生物科技指数变化对比(2018-2022)来源：Wind，E药产业研究院(市值单位：百万美元)2020年到2022上半年，中国Biotech公司在港股、科创板和Nasdaq的上市节奏放缓，并且上市首日股价破发的概率在增加，尤其是从2021年开始出现较多破发。图表9：2018-2022H1中国Biotech公司上市和破发情况来源：Wind，E药产业研究院(包括港股、科创板、Nasdaq；此处Biotech公司指主营业务为创新药研发，且产品管线不含化学仿制药的医药企业)二级市场的不良表现向一级市场传导，导致中国生物医药领域融资总额在2022上半年同比下降约24.4%至59亿美元。图表10：2016H1-2022H1全球和中国生物医药领域投融资概况(亿美元)来源：动脉网，E药产业研究院(生物医药领域包括生物制药、化学制药、研发制造外包、保健品及其他、中药)创新药周期的新阶段从2021年下半年开始，资本市场在中国创新药和Biotech领域的表现以及带给创新药和Biotech公司的影响和压力不容忽视，推动中国创新药行业进入格局重构的特殊发展阶段，称为“中国创新药第一震荡期”。中国创新药周期在经历了2015-2020年的第一繁荣期后，于2021年进入了第一震荡期。从行业发展阶段来看，中国创新药在经历一个相对无序的快速上升阶段后，市场和监管的变化导致行业逻辑的变化，进而引起资本市场表现的衰退。需要指出，虽然资本市场进入所谓的“寒冬”，但是创新药研发活动不仅没有减弱停滞，反而不断凭借新技术开拓新赛道。中国创新药的前途是光明的，也是无法回避的选择，但是需要克服多重障碍。图表11：中国创新药临床申请和上市申请数量(2016-2021)来源：公开数据，E药产业研究院(仅呈现化药和生物药数量)04穿越中国创新药第一震荡期政策、资本、市场的变化带来了中国创新药第一震荡期，始于2021下半年，延续至今仍未有清晰的结束迹象。中国创新药企业必须首先努力适应震荡期，然后谨慎穿越震荡期。中国创新药第一震荡期的根源在于行业发展水平与资本过高预期的错配。估值的修正会让行业回归理性，促使企业聚焦研发具有临床价值的差异化创新药，推动行业高质量发展。中国创新药第一震荡期会持续多久？实际上取决于包括支付体系在内政策改善的进程和程度。美国Biotech行业衰退平均在2-3年走出，这也是行业周期调整和修复所需要花费的时间。创新药行业复苏的积极信号，主要包括以下三个方面。资本回流：美国1993-1996年衰退和2015-2016年衰退的后半程，Biotech领域的收并购越发活跃，大量私募资本涌入一级市场，后续带动二级市场的指数回升。政策落地趋于稳定：回看美国鼓励创新药发展的Hatch-Waxman法规全面施行和落地，Biotech进行优胜劣汰过后，量变走向质变，迎来了后续长达15年的持续红利期。出现创新技术模式和成果：回归研发后会加速基础研究的成果转化率，预期有更多全新技术平台和产品涌现。1.针对投资者坚定持有具备技术积累的优质资产研发能力和差异化技术是Biotech行业的底层逻辑，也是资本应该关注的关键要素。在美国1992年衰退后，Genentech(基因泰克)凭借划时代的基因重组技术和研发实力不断推出重磅产品，股价从最低12.6美元增长至2005年12月的100.2美元。2010年专注创新技术的投资机构Flagship Pioneering将Moderna纳入自己的孵化体系，在Moderna成长过程中持续投入约5000万美金持有7.8%的股份，而今Moderna市值高达623亿美金，优质资产的回报可见一斑。在市值低谷期买入优质公司和管线资产优质资产在市值回落时是投资者或药企 “抄底”的好时机。早期的“抄底”优质资产的行业最佳实践当属罗氏，其在Genentech在1990年代遭遇衰退时以21亿美金就获得其66%的股份，并在2009年收购剩余全部股份，而罗氏的“三驾马车”(美罗华、赫赛汀、安维汀)的技术均来自Genentech。当前也有个别中国药企开始了收并购Biotech的行动，是否后续会掀起中国药企收并购的集体浪潮还需拭目以待。2.针对Biotech经营者审时度势重塑战略遭遇发展瓶颈时企业经营者更需要及时自我诊断，及时调整战略方向，找到属于自己的优势领域和差异化发展道路，在逆境中求变求生存。如在遭遇1995年衰退后的挣扎和临床试验的屡屡挫败后，Regeneron及时进行大刀阔斧的战略重塑，不再拘泥于只将研发管线赌注在神经细胞治疗领域，而是放大自己的技术优势，由单纯的药物研发走向平台战略，实现技术平台和药物开发的双轮驱动。反观中国众多Biotech公司目前扎堆研发同质化成熟靶点，me-too产品很难在国内外创新药市场打开格局，资本的寒冬会这使得此类缺少竞争力的企业更加举步维艰。重新审视战略、适时调整方向是遭遇发展瓶颈的企业经营者们的当务之急。回归研发和业务主赛道在缺乏清晰的研发战略和项目决策机制时，很多Biotech往往会广泛布局管线造成“失焦”，或在产品和能力尚未成熟时就贸然进入商业化阶段，令公司负担起高额的研发费用和团队费用支出。这在资本和现金流充足时尚可维持，但在行业经历衰退时，尤其是临床试验或商业化不及预期时，现金流的短缺可能会造成致命一击。2022年5月，曾经的明星Biotech公司Genocea Biosciences宣布退市并解雇所有剩余员工，其核心产品GEN-009肿瘤疫苗和GEN-011抗原细胞疗法相继宣告失败，其年度费用支出高达4亿美元，在2021年底公司账面现金仅剩3700万美元。目前也已看到一些中国Biotech公司开始采取“瘦身”行动，主动暂停部分管线，进一步聚焦业务主赛道，提高研发和运营效率。生态伙伴协同共生当前中国Biotech的发展路径较为单一，集中追求IPO并转型成为大药企(或者是变现退出)。但其实Biotech和大药企已不是零和博弈，而发展到了竞合时代——可各取所长、协同共生。一方面，Biotech可以利用自己的研发优势，结合大药企的商业化能力，形成联合开发或授权商业化的合作从而互惠共赢。比如Regeneron作为典型的技术平台型Biotech，和赛诺菲、拜耳、阿斯利康、安斯泰来、诺华等大药企们合作研发出多款重磅产品，收获丰厚的现金回报。另一方面，Biotech择机被大药企并购也未尝不是好的选择，其研发技术可得到更充足的资金支持，产品的商业化前景也更理想。在当前行业衰退中，Biotech可积极寻求和大药企的合作，或通过研发或产品合作获取现金流，或可考虑收并购机会，加强生态伙伴建设，抱团取暖共渡难关。图表12：国内药企涉及的许可交易数量变化趋势(2016-2021)来源：GBI，E药产业研究院(许可引进：总公司总部在中国(含大陆、港澳台)的公司从总公司总部在外国的公司获得产品的全部或部分权利，且支付相关许可费用；对外许可：总公司总部在外国的公司从总公司总部在中国(含大陆、港澳台)的公司获得产品的全部或部分权利，且支付相关许可费用；本土许可：总公司总部在中国(含大陆、港澳台)的公司之间的产品权益买卖)明智选择商业化模式很多中国Biotech认为成为Biopharma是企业成功的唯一金标准，不甘心将自己的研发成果出手给他人，而是尝试自主建立商业化团队，全面发展研、产、销全价值链。固然壮志可嘉，但企业更须立足优势进行差异化发展。Biotech的最大优势应在于技术积累和研发成果，商业化上可以考虑与资源和能力都更为雄厚的大药企进行合作。否则当自己错误的评估产品潜力，浪费资源自主进行产品商业化，最后没有达到预期的市场结果，将对企业是致命打击。一个反面案例是美国的蓝鸟生物，其信心满满将自主将Zynteglo产品在欧洲市场上市，但因为缺乏对当地市场的了解，在德国采用了错误的定价策略，导致最后铩羽而归。在资本的寒冬，每一份资源都弥足珍贵，Biotech公司需要慎重选择商业化模式，或许集中资源投入研发打磨出具有真正潜力的重磅产品不失为更好的方向。3.针对行业政策制定者给予国内创新药价格更多空间当前国内的创新药价格和市场发展遭遇一定挑战，包括医保谈判大幅降价，及优化医保费用支出而施行的DRG/DIP制度。中国医药政策引领鼓励创新药发展的行动和决心是有目共睹的，若能在价格层面给予国内创新药更多空间，会对中国创新药行业发展有更多帮助。对创新药的定价和支付方式可借鉴日本、英国、美国的三种方式。日本，采用透明科学的创新药定价规则。同中国一样，日本也是由政府深度参与医保控费并较早建立广覆盖的医保制度。日本对于创新药采用创新溢价的定价方法——如创新性较强的药物，可根据临床价值给予更高定价；创新性较弱的药物，则锚定过往同类最佳治疗药物的价格；没有相似药物的创新药，则采用成本定价法。最后将价格和国外欧美市场价格进行对比，可进一步调高或者调低价格，完成整套较为科学和透明的定价方式。英国，采用对创新药进行补充支付的模式。在2011年英国国家医疗服务体系(NHS)牵头和药品生厂商联合成立癌症药物基金(Cancer Drugs Fund，CDF)，对部分临床急需但未纳入医保的肿瘤创新药费用进行补充支付，并对协议价格保密。美国，采用多头保险支付模式，并对创新药给予不同支付比例。一方面，美国采用多头多层次支付体系，政府医保以Medicare和Medicaid为主；商业医保有UnitedHealthcare、Cigna、Aetna等主要玩家，共同支撑起较更大规模的创新药支付总量。另一方面，政府医保对创新药设定了不同的支付额度和比例。对于特别新的创新药，医保缺少相关历史净价信息的参考，会考虑在药物购置成本上加6％进行支付，例如最新上市的昂贵疗法CAR-T，CMS(美国医疗保险与医疗服务中心)已同意在Medicare B里为接受吉利德CAR-T治疗的患者支付40万美元，为接受诺华CAR-T治疗的患者支付50万美元,负担起治疗总费用约80%。而对于创新度较弱的生物类似药，CMS则要求药品厂商提供50%的折扣甚至额外折扣，进一步降低政府医保负担的比例。利用国际多边或双边合作，支持中国创新药出海2022年是中国加入ICH五周年，中国持续推动药监体系与全球标准全方位接轨，助力中国参与全球药物同步研发和注册。虽然中国创新药在美国FDA屡遭挫折，但出海目标市场除欧美外，发展中国家市场也蕴藏机会。对国外市场需要因地施策，以原始创新、差异化创新打开发达国家市场；以me-too药物开拓发展中国家市场，满足其对创新药可及性、可负担性的要求。在新冠疫情下，中国同28国共同发起“一带一路”疫苗合作伙伴关系倡议，倡导加强疫苗援助、出口、联合生产等合作。除了疫苗出海在新冠背景下得到快速发展，创新药也可关注“一带一路”国家市场，并利用中国国际影响力推动与“一带一路”国家的药品监管的多边或双边互认，为中国创新药打开“一带一路”市场的出海机会。更多详细内容，敬请阅读《E药决策》2023创刊号及后续介绍文章。欢迎扫码加入E药决策社群请扫码添加微信联系我们免费获取《E药决策》2023创刊号