Anti-CDH17 CAR-T(UNIVERSITÀ VITA-SALUTE SAN RAFFAELE)

欢迎关注凯莱英药闻 2024年8月23日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，普众发现自主研发的创新生物药注射用AMT-676获批临床，拟用于实体瘤的开发。 关于AMT-676 AMT-676是一款靶向CDH17的抗体偶联药物（ADC）；CDH17基因定位于染色体8q22.1，主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。 作为黏附分子家族中的一员，CDH17在细胞黏附中发挥主导作用，在细胞正常结构和生理功能的维持及肿瘤发生过程中具有重要作用。研究显示，CDH17 在细胞黏附过程中充当了与钙黏蛋白同样重要的角色，但是特别之处在于CDH17 不通过胞内钙连环蛋白与细胞支架的肌动蛋白进行紧密连接，而有可能是直接与细胞支架连接，发挥其细胞黏附作用。 研究发现，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤组织中均有不同程度的表达，CDH17的高水平表达与患者预后和风险评估密切相关，具体表现为： 在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，CDH17 CpG 岛甲基化状态增强，CDH17 表达水平降低，CDH17 CpG 岛的甲基化状态与CDH17的表达呈负相关。在原发性ESCC 患者中，CDH17 基因沉默与ESCC细胞的分化状态较差有关，且可能与该肿瘤的亚组预后有关。 在胃癌中，通过激活NF-κB 信号通路，CDH17 诱导了胃癌的发生和淋巴结转移。研究发现，CDH17 是一种致癌基因，通过整合Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路，在胃癌细胞的增殖和肿瘤的生长中发挥重要作用。 在肝癌中，CDH17 mRNA 过表达与肝癌的发生及侵袭密切相关，应用RNA 干扰技术使CDH17 基因沉默，结果发现Wnt/β-catenin 信号通路失活，肿瘤生长受到抑制，因此推测CDH17 可能通过灭活Wnt 信号通路并激活抑癌基因，促进肿瘤细胞的凋亡。 在结直肠癌组织中，CDH17 处于低表达状态，使得肿瘤发生及进展时肿瘤细胞间的黏附减弱，导致结直肠癌细胞浸润和转移。 关于靶向CDH17药物 据不完全统计，目前在研的靶向CDH17药物药物约10余款，研究类型涵盖单抗/双抗、ADC、抗体偶联药物、细胞疗法等，尚未有相关产品获批。 CHM 2101是一款靶向CDH17 CAR-T，是首个用于胃肠道癌症的靶向CDH17 CAR- T疗法，目前针对晚期结直肠癌、胃癌和神经内分泌肿瘤患者正在开展一项多中心、开放标签1A/B期临床试验。研究发现，在肿瘤异种移植或小鼠模型中，CDH17 CAR-T能根除表达CDH17 的NETs和胃癌、胰腺癌和结直肠癌；值得注意的是，CDH17 CAR-T不会攻击同样表达CDH17的正常肠上皮细胞而引起毒性，这可能是因为CDH17仅位于正常肠上皮细胞之间的紧密连接处。 BI 905711是一款靶向CDH17/DR5双特异性抗体，在一项针对晚期胃肠道癌症患者的Ia/b 期研究中，48 名患者接受了 BI 905711治疗，13 名患者病情稳定 (SD)，8 名患者无进展生存期≥4 个月 (PFS4)。CRC 患者中，6 名患者病情稳定，3 名患者无进展生存期为 4 个月；非CRC 患者中，7 名患者病情稳定 (PDAC：n = 6)，5 名患者无进展生存期为4 个月 (PDAC：n = 4)。未观察到 DLT 且未达到 MTD。 ARB202是一款靶向CDH17/CD3双特异性抗体，对 CDH17 和 CD3 的独特差异结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性，同时避免 T 细胞的“脱靶”过度激活。第 1a 阶段研究的初步数据显示，ARB202 的耐受性高达 150ng/ml Cmax，表明在此水平下没有临床上显着的脱靶 T 细胞激活。给药后 1 小时内测量的 Cmax 与预期的 PK 一致。 关于普众发现 普众发现是一家专注于ADC药物开发的临床阶段公司，依托技术平台以及独有的循环与开放的生态模式，目前公司已经拥有超过10个基于全新靶标的制药项目。 公司拥有两个技术平台： MabArray 工业级抗体芯片平台：为普众发现的核心技术，凭借10万级超高密度抗体芯片库，公司可以实现传统方法无法完成高分辨率抗原筛选，并识别高难度抗原如多次跨膜，特殊构象，糖蛋白等，一次性覆盖人类细胞表面膜蛋白（潜在药靶）~50%，推动细胞表面抗原识别抵达新境界。 Tmoiety ADC技术平台：是一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，可以用于研发新一代高效稳定ADC药物。这一新技术得益于更优的“疏水屏蔽效应”与稳定性，与现有的ADC相比大幅度提高了ADC的治疗效果，延长了药物作用时间，同时能够克服多重肿瘤耐药性，更重要的是毒副作用并没有增加，进一步提升了现有ADC药物的治疗窗口。 从交易上来看： 2024年8月，普众发现和Adcendo就靶向TF ADC药物AMT-754（ADCE-T02）达成许可协议，Adcendo将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利，而普众发现将保留在大中华地区（包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区）的开发和商业化权利。根据协议的财务条款，普众发现将获得数千万美元的首付款，并在达成后续开发、监管及商业里程碑时，收取总计超过10亿美元的总里程碑付款，以及基于全球（不包括大中华地区）净销售额的个位数至低两位数百分比的销售提成。 2022年6月，普众发现与昂阔医药就靶向CDH6的ADC药物AMT-707（CUSP06）达成开发和商业化达成许可协议。根据许可协议条款，昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化CUSP06的权利；普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。 重点药物介绍 1、AMT-116 AMT-116 是一款针对 CD44v9 的ADC药物，通过可水解接头将新型拓扑异构酶 I 抑制剂贝洛替康衍生物 KL610023与人源化抗 CD44v9 免疫球蛋白 G1 (IgG1) 抗体偶联，平均药物抗体比为 7-8。 一项首次人体、非随机、开放标签、多中心 1 期研究，旨在评估 AMT-116 在未选择靶标表达的晚期实体瘤患者 (pts) 中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，结果显示：截至 2024 年 2 月 1 日，已有 8 名患者接受治疗，1.5 mg/kg 和 3 mg/kg 剂量的患者完成了 28 天的剂量限制性毒性 (DLT) 评估期。在 3 mg/kg 剂量水平下，1 名患有肛门鳞状细胞癌的患者获得未证实的 PR，肿瘤缩小 31%，1 名患有肝细胞癌的患者获得SD，肿瘤从基线缩小 23%。在安全性上，未观察到 DLT 事件，且未达到最大耐受剂量 (MTD)。8 名患者中有 5 名报告了治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的 TRAE 是疲劳 (n=3) 和恶心 (n=3)。仅报告了一例 3 级 TRAE（白细胞减少症）。没有4 级或 5 级 TRAE 或治疗相关的 SAE。 2、AMT-253 AMT-253是一款靶向Muc18的 ADC药物，与基于微管抑制剂的ADC相比，具有更高的治疗指数，且在猴子体内具有良好的药代动力学和耐受性。AMT-253通过DNA损伤和凋亡表现出Muc18特异性的细胞毒性，具有很强的旁观者杀伤作用，从而对黑色素瘤细胞系和患者来源的异种移植瘤模型具有有效的抗肿瘤活性。在粘膜黑色素瘤模型中，AMT-253与抗血管生成药物联用，疗效高于单一药物。除黑色素瘤外，AMT-253对多种表达Muc18的实体瘤也有效。 3、AMT-707（CUSP06） AMT-707是一款靶向CDH6的ADC，与CDH6具有高结合亲和力的专有抗体、蛋白酶可切割的连接子，以及依沙替康（Exatecan）有效载荷（一种有效的经临床验证的拓扑异构酶-1抑制剂）组成。临床前研究数据显示，基于这种连接子/有效载荷的ADC比竞品ADC具有更强的“旁观者效应”。此外，CUSP06的药物抗体比值约为8；在几种CDH6高表达和低表达的体内癌症模型中，CUSP06已显示出优异的抗肿瘤活性。 4、AMT-754 AMT-754（ADCE-T02）是一种新型、高度差异化的抗TF的ADC，其独特的抗体设计能够减弱对凝血通路的影响，同时，T1000-exatecan连接子-有效载荷技术平台经研究证明，能够放大“旁观者效应”、提高连接子稳定性，并具备克服耐药性机制的潜力。ADCE-T02已在澳洲申报进入临床试验，预计将于近期申报美国IND。 5、AMT-562 AMT-562是一款靶向HER3的ADC，无论是单独使用还是联合治疗，在低 HER3 表达异种移植和异质患者来源的异种移植/类器官模型中，AMT-562均表现出强效且持久的抗肿瘤反应。将 AMT-562 与治疗性抗体、CHEK1 抑制剂、KRAS 抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂联用，显示出比 Patritumab-GGFG-DXd 更高的协同功效。此外，AMT-562的药代动力学和安全性特征良好，在食蟹猴中无严重毒性的最高剂量为 30 mg/kg。 参考资料 1、公司官网 2、韩帮岭,汪亦民,薛英威.CDH17在消化系统肿瘤中的研究进展[J].癌症进展, 2018, 16(13):4.DOI:10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.13.03. 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下