TROP2 XPAT

ADC被称为生物导弹，可精准打击癌细胞。 Seagen是ADC先行者，10年前推出全球第二款ADC产品维布妥昔单抗，迄今已在全球76 个国家上市。 现在，荣昌生物把首个国产ADC维迪西妥单抗部分区域权益卖给这位先行者，意义非凡。 潜在收入总额高达26亿美元，刷新国内药企单品种海外授权交易的最高纪录。 在创新药内卷背景下，管线的差异化和自研能力尤为重要。 自研不强，何以出海赚美钞？ 荣昌生物维迪西妥单抗是一种新型ADC产品，可选择性将抗癌剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）递送至HER2表达的肿瘤细胞中。 本次成功出海，意味着vc-MMAE平台被再次认可。 ADC进入高光时刻，收获季节也不远了。 国内ADC未来可望诞生多个数十亿级大品种。 据安信证券统计，国内已有32 家药企涉足ADC研发，布局靶点 23 个，共有 67种产品在研。谁会成为下一个荣昌生物？   01 海阔天空 ADC成为兵家必争之地。 根据 Nature 预测，2020年以前上市的10款ADC产品到2026年销售总额将超过164亿美元。国内ADC市场在2020年才启动，预计2024年及2030年分别达到74亿及292亿人民币的规模，2024年至2030年复合年增长率为25.8%。 ADC（抗体偶联药物）是由抗体、小分子毒素和连接子组成的新一代治疗药物，靶向性强、毒副作用小。 抗体相当于制导装置，将毒素精确导航到靶点。 连接子将抗体与毒素相连接，在细胞内释放毒素。 毒素相当于弹头，用于杀伤肿瘤细胞的有效分子。 毒素主要有两种，一是微管蛋白抑制剂，包括MMAE、MMAF、DM1、DM4，二是DNA损伤剂，作用机制包括DNA双链断裂、DNA烷基化、DNA嵌入、DNA交联。 国内选择MMAE的药企有荣昌生物、乐普生物、康诺亚、嘉和生物、和元艾迪斯。MMAE可阻断微管蛋白聚合，比DM1有更高的膜通透性，通过旁观者效应，可更好地发挥旁杀伤作用。 快速勾勒一下国内ADC江湖： 荣昌生物是国内ADC先行者，乐普生物进入临床阶段的ADC管线最多，传统药企恒瑞医药、科伦药业、齐鲁制药有重点布局。   国内Biotech的ADC管线布局 02 主流靶点 HER2 ：多种癌症类型高发病率的基因驱动因素，最热门的ADC靶点，国内有18家药企布局。荣昌生物维迪西妥单抗今年6月上市，东曜药业TAA013已进入3期临床，另有5家进入临床2期。维迪西妥单抗对经过二线及以上系统化疗的尿路上皮癌适应症患者均有突出疗效和生存获益，独立影像学评估的 ORR 达到50%，DCR 达到 76.6%。乐普生物MRG002有明显竞争优势，临床研究的初步数据显示，没有患者报告通常由已上市或临床研究中具有相同靶向的其他ADC引起的间质性肺炎及眼部事件严重不良事件。在中国Ia期剂量递增阶段中，MRG002在疗效可评估的乳腺癌患者中的ORR为50.0%及DCR为81.3%，在经大量既往治疗的罹患HER2阳性乳腺癌、唾液腺癌、结直肠癌及胃癌的疗效可评估患者中的ORR为42.9%及DCR为81.0%。 Trop2 ：在多种实体肿瘤中高表达，第二热门靶点，国内有11家药企布局。云顶新耀（Immunomedics）、君实生物（多禧生物）、科伦药业为第一梯队。传统药企石药集团、复星医药、豪森药业紧随其后。 Claudin 18.2 ：晚期胃及胰腺恶性肿瘤的高度选择性标记基因，新兴靶点，国内有5家药企布局。乐普生物与康诺亚合作开发的CMG901是全球获IND批准的首款CLDN18.2靶向ADC，具有可快速内化至肿瘤细胞内的强大能力，以及有效的肿瘤细胞杀伤活性。 TF ：新兴靶点，止血所必需的跨膜糖蛋白，由肿瘤细胞异常表达，参与多种病理过程。乐普生物的MRG004A是目前国内首个和唯一TF靶向ADC，今年2月获得FDA批准IND， 8月5日获得NMPA临床试验申请默示许可。MRG004A在临床前研究中于胰腺癌、卵巢癌及TNBC动物模型方面表现出更好的血液循环稳定性及更高的疗效。 EGFR ：超级靶点，在多种实体瘤中高表达，如头颈癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌，ADC药物具有庞大的市场潜力。乐普生物MRG003是目前国内处于临床研究阶段的首创和唯一靶向EGFR的ADC产品，涵盖多个大适应症，正在开展针对复发性或转移性晚期HNSCC、晚期NSCLC、BTC及NPC的2期临床试验，准备在美国启动复发性或转移性晚期HNSCC临床研究。 乐普生物ADC管线 03 领军企业 荣昌生物 ：10年前开始布局ADC产品研发。今年7月14日，荣昌生物维迪西妥单抗（RC48）新适应症上市申请获NMPA 受理，预计用于治疗 HER2 过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌。cMET靶向ADC RC108和间皮素靶向ADC RC88均已获批进入1期临床。CLDN18.2靶向ADC RC118已经开展临床前研究。 乐普生物 ：拥有完全一体化的自主ADC技术平台，涵盖研究、开发和制造全过程。5个ADC产品进入临床阶段，以差异化靶点为主，其中自主研发有4个，中美双报也有4个，目前国内唯一有3个。MRG001是目前临床进度领先的CD20靶向ADC产品，具有同类首创潜力，治疗复发或难治的非霍奇金淋巴瘤受试者的1期剂量递增临床研究正在进行中，有潜力成为中国和美国血液瘤市场的重要产品。MRG003商业价值巨大，靶向EGFR的ADC尚无产品上市，仅有Rakuten、乐普生物和Sutro/默克在研，肺癌EGFR靶点的小分子药物奥希替尼2020年全球销售额43.3亿美元。全球市场尚无已上市的TF靶向ADC产品， MRG004A商业前景看好。CMG901正在国内推进针对晚期实体瘤（包括胃癌及胰腺癌）的1期临床试验患者入组，同时在美国进行针对晚期不可切除或转移性G/GEJ癌患者的多中心、开放性、1期临床试验。PD-1产品HX008黑色素瘤适应症上市申请7月5日已获国家药监局正式承办受理，MSI-H/dMMR实体瘤适应症今年内也将提交上市申请，并正在探索PD-1与ADC联用的新玩法，观察到抑制肿瘤生长的显著的协同效应，计划今年内就晚期HNSCC提交联合疗法的IND。 恒瑞医药 ：4个ADC产品进入临床阶段，2个ADC产品提交IND，共有5 款为自主研发。SHR-A1403为靶向cMET ADC产品，国内首个进入临床阶段。SHR-A1904是自主研发的靶向肿瘤特异性抗原的ADC，全球尚未有同类药物获批上市。申请多款 ADC 专利，涉及 ADC 技术和 HER2、EGFR、cMET、B7-H3、HER3 多个靶点。 科伦药业 ：2个ADC产品进入临床，均为中美双报，储备11个临床前ADC产品，Claudin18.2-ADC预计今年将进入临床阶段。A166（HER2-ADC）开展治疗HER2 阳性乳腺癌关键 II 期临床试验，血液毒性和间质性肺炎发生率很低，有差异性优势。SKB264（TROP2-ADC）获得一期临床数据，具有me-better潜力，力争成为首个国产上市的TROP2 ADC。   这是一次弯道超车的机会，乐普生物布局的4个ADC靶点，全球尚未有同类药物获批上市。 在PD-1、CAR-T之后，国内创新药企再次围攻光明顶，这一次是ADC产品，呈现多样化的良性竞争格局，并未出现普遍的靶点扎堆现象。 ADC作为人为组合药物，具有多种搭配变化，加上技术持续迭代，可望避免内卷化，探索出一条差异化创新之路。

2015年以来，国内大分子新药申报开始呈现井喷趋势，2020年申报数量已经逼近三位数，2021年刚刚过半，申报数量已经接近100款。 热门靶点过度竞争正在PD-1之后其他靶点重现，HER2、IL-4R、IL-17、Claudin 18.2、CD47、多个checkpoint等都已经呈现类似趋势。 后续靶点中，细胞因子（IL-2、IL-15等）、腺苷通路（CD73/CD39/A2AR）、TSLP、Trop2、CD38等也正在吸引越 热门靶点过度竞争正在PD-1之后其他靶点重现，HER2、IL-4R、IL-17、Claudin 18.2、CD47、多个checkpoint等都已经呈现类似趋势。后续靶点中，细胞因子（IL-2、IL-15等）、腺苷通路（CD73/CD39/A2AR）、TSLP、Trop2、CD38等也正在吸引越来越多的药企布局。 越多的药企布局。 PD-1/PD-L1：双抗成竞争前沿 国内PD-1/PD-L1抗体的申报数量已经达到87款，其中PD-1单抗29个，PD-L1单抗19个，PD-1双抗或PD-L1双抗37个，四抗2个。国内方面，4款PD-1抗体已经上市，分别为君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州。另有5款PD-1抗体（康方生物、誉衡药业、嘉和生物、复宏汉霖、乐普生物）申报上市，2款PD-L1抗体申报上市。FDA方面，君实生物、信达生物、康方生物已经申报上市，百济神州年内递交上市申请。 目前，PD-1/PD-L1单抗的申报已经很少，新一代的竞争集中在双抗。国内目前申报临床的69款双抗中，37款即超过一半为PD-1双抗或PD-L1双抗。这些PD-1双抗或PD-L1双抗中，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104在多个适应症早期临床取得优异数据，一些适应症疗效数据优于PD-1+CTLA-4联合治疗的历史数据，而安全性更具有显著优势。AK104不仅在国内居于领先地位，在国际上也是进展最快的免疫双抗之一，未来将不断创造新的纪录。 除PD-1/CTLA-4或PD-L1/CTAL-4外，PD-(L)1/CD47、PD-(L)1/VEGF、PD-(L)1/TGFβ、PD-(L)/4-1BB、PD-(L)1/LAG-3双抗等也是PD-(L)1双抗的靶点组合。 需要注意的是，有些机制的 双抗不一定是最好的组合，需要具体情况具体分析， 如罗氏PD-L1+VEGF联合治疗在肝癌取得成功，但其实PD-1抗体+小分子血管抑制剂如仑伐替尼等取得了更好的数据。 2021年6月28日，信达生物宣布NMPA批准PD-1抗体信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似药一线治疗晚期肝细胞癌。相比于索拉非尼，该联合治疗将ORR从8%提高到21%，mPFS从2.8个月延长到4.6个月。此外，多家 国内多家药 以PD-1 与仑伐替尼联合， 康方生物则以PD-1/CTLA-4双抗与 仑伐替尼联合，随访2.7个月即取得优异疗效数据，媲美乃至超过其他PD-1联合VEGF抗体或仑伐替尼随访10个月的疗效数据。 其他免疫检验点：TIGIT、LAG-3等 今年ASCO会议，一个重要看点就是LAG-3联合Opdivo黑色素瘤三期临床，意味着又一个新的免疫检验点获得成功。国内已经申报多款LAG-3融合蛋白、单抗和双抗。 今年ASCO前后，TIGIT靶点成为跨国药企布局的重要靶点。百时美施贵宝15.6亿美元引进Agenus的TIGIT双抗，葛兰素史克20.7亿美元引进iTeos的TIGIT单抗。国内已经申报6款TIGIT单抗和1款PD-1/TIGIT双抗。复宏汉霖与北生所隋建华课题组均研发了基于DLE增强Fc effector效应，进而增强抗肿瘤活性的TIGIT抗体。 PD-L1/4-1BB为热门的双抗靶点组合， 国内已经申报7款4-1BB单抗、4款PD-L1/4-1BB双抗（科望生物、齐鲁制药、基石药业、普米斯生物）、1款PD-1/4-1BB双抗（信达生物），百利药业的3款四抗则为PD-L1/4-1BB/CD3/TAA。此外，维立志博、德琪医药的PD-L1/4-1BB双抗也将很快进入临床阶段。礼进生物则通过Fc突变，增强FcγRIIb亲和力，通过Cross-linking以增强抗肿瘤活性。 Yervoy虽然早早获批，但是安全性是一个巨大问题。国内药企很多在开发新一代的CTLA-4单抗或双抗，如康方生物CTLA-4抗体成为默沙东免疫联合治疗的重要角色，昂科免疫研发pH依赖性的CTLA-4抗体，可能更有效更安全。 OX40抗体和CD40抗体，目前申报临床还不太多，分别为6家和4家，信达生物等在研发PD-L1/OX40双抗，百奥赛图在研发PD-1/CD40双抗等。 CD47：形势渐渐明朗 国内CD47靶点竞争极为激烈，申报临床接近20款，包括SIRPα融合蛋白、单抗、双抗等。 SIRPα融合蛋白、CD47抗体、SIRPα抗体都有药企布局。 尽管FortySeven之后，很多药企宣称筛到了没有血液毒性的CD47单抗，Trillium也称SIRPα融合蛋白没有血液毒性。但目前来看，Magrolimab之后，SIRPα融合蛋白或新一代CD47抗体确实血液毒性显著更弱，但仍然有一定的血液毒性。以Trillium为例，同时开发IgG1和IgG4亚型的SIRPα融合蛋白，并将IgG1亚型作为重点。从今年ASCO前后，Trillium的重心已经装箱IgG4，很大的一个原因就是TTI-621因为毒性问题（如血小板毒性）只能爬坡到2mg/kg剂量，而TTI-622已经爬坡到18mg/kg，在不同治疗窗口下，TTI-622取得更好疗效，且安全性仍好于TTI-622。目前天境生物、康方生物的CD47抗体已经爬坡到30mg/kg甚至更高，未来IgG4亚型的SIRPα融合蛋白或CD47抗体，将成为该通路的主要力量，后续则重点关注双抗和联合治疗。 腺苷通路：CD39、CD73、A2AR CD39-CD73-腺苷通路 是免疫抑制环境的重要参与者之一：ATP在CD39作用下转化为AMP，AMP在CD73作用下转化为腺苷，腺苷与免疫细胞 上的受体结合产生免疫抑制效应。 国内已经申报4款CD73抗体，岸迈生物等布局CD39抗体，另有多家药企开发A2AR抑制剂。 细胞因子：IL-2、IL-15、IL-21等 恒瑞医药申报了首个IL-2，目前也是唯一处于临床阶段的国产IL-2。信达生物自主研发了IL-2，君实生物引进了Anwita和志道生物的IL-2，先声药业引进了CD80/IL-2融合蛋白。 恒瑞医药和博际生物申报了IL-15，先声药业研发了PD-L1抗体/IL-15融合蛋白，诺诚健华等也在布局（下图）。 君实生物申报了国内首个IL-21融合蛋白。 天境生物为IL-7的领先者（从Genexine引进），并开发基于IL-7的多个抗体融合蛋白。 丁孚靶点研发了EGFR抗体/IL-10融合蛋白，已经进入临床研究阶段。2019年6月，该融合蛋白的作用机制研究 发表在Cancel Cell期刊上，通讯作者为徐霆博士、傅阳心教授以及西南医学中心的乔健博士。 2020年4月，傅阳心教授也发表了一篇EGFR抗体/IL-21融合蛋白的研究文章。 Claudin 18.2 胃癌为亚洲国家高发癌种，国内Claudin 18.2的竞争异常激烈，目前刚开布局者已经超过30家。药物形式方面，单抗、多抗、ADC和CAR-T同台竞争。 科济药业Claudin 18.2 CAR-T初步临床数据如下，ORR为50%，中位DoR为4.6个月。 康诺亚/乐普生物的CMG901为全球首个Claudin 18.2 ADC新药，临床前研究发现抗肿瘤活性显著优于Claudin 18.2单抗。 ADC靶点：HER2、Trop2等 国内ADC很长时间内对标T-DM1，造成单一靶点过度竞争。随着新一轮ADC热潮了来临，Trop2等成为新的热门靶点，目前国内已经有6款Trop2 ADC申报，其中百奥泰已经终止，剩余5家。HER2则进入新一代的竞争，至少对标T-DM1，同时要面临DS-8201的竞争。新码生物的ARX788、科伦药业的A166都表现出不错的疗效数据，ARX788在安全性上优势则更为明显。 多发性骨髓瘤：CD38、BCMA 多发性骨髓瘤大分子新药的竞争聚焦在CD38-BCMA-GPRC5D，国内已经申报3款CD38单抗，1款CD38/CD3双抗和3款BCMA/CD3双抗。强生GPRC5D/CD3已经取得很好的临床数据，优瑞科与MSKCC联合研发的GPRC5D CAR-T也刚刚与赛诺菲达成重磅交易。 Th2通路：特异性皮炎和哮喘等 Th2通路在湿疹和哮喘的研究已经非常清楚，2020年Dupixent销售额已经达到40亿美元。国内已经申报7款IL-4R抗体、2款IL-5抗体和2款TSLP抗体。 康诺亚在IL-4R抗体和TSLP抗体都处于第一名的位置，是国内Th2通路当之无愧的领导者。IL-4R抗体 CM310起效比dupixent更快，给药后7天TRAC即显著下降， 而Dupilumab给药后15天才有显著下降。 治疗特应性皮炎的1b/2a期临床中，CM310给药后6周的疗效数据即超过Dupilumab治疗16周的数据。CM310有望成为同类最佳的IL-4R抗体。 安进/阿斯利康的TSLP抗体已经申报上市，康诺亚国内申报了首个TSLP抗体CM326。CM326的体外生物学活性比Tezepelumab强5倍左右。 Th17通路：银屑病等 Th17通路在银屑病、银屑病关节炎、强制性脊柱炎等取得成功，欧美已经上市多款IL-17抗体和IL-23抗体。2020年，Th17通路抗体药物市场规模已经达到150亿美元。 从欧美大量头对头临床试验可以看出，IL-23抗体和IL-17A/F普遍表现出比IL-17抗体更好的疗效。国内IL-17靶点中，仅鑫康合/丽珠单抗开发的是IL-17A/F抗体，其他均为IL-17A抗体。 抗病毒：泰诺麦博、迈威生物等 国内研发抗病毒抗体的相对较少，目前仅泰诺麦博、迈威生物、华北制药和智翔医药等申报了抗病毒抗体。泰诺麦博的主要技术平台为人单B细胞测序。由于自身免疫耐受的限制，天然全人源抗体更易于获得针对外源抗原的克隆，抗病毒抗体即一个理想领域。新冠疫情中，Vir Bio、再生元、中微所/君实生物、清华大学/腾盛博药、丹序生物/百济神州的中和抗体都来自于康复患者的天然全人源抗体。 迈威生物则与同济大学安毛毛团队合作，开发多个抗病毒或抗细菌抗体新药。 凝血或抗凝血：FXI、TFPI TFPI通过抑制FVIIa-TF-FXa复合物削弱外源性凝血途径，康宁杰瑞KN057为国内首个TFPI抗体。 FXI抗体则用于抗凝，科伦药业申报了国内首个FXI抗体SKB336。仁会生物、博槿生物等也在布局。不过根据拜耳Osocimab的数据，抗凝效果优于依诺肝素，但与阿哌沙班相比，未达到非劣效终点。 仁会生物、博槿生物 FXI抗体则用于抗凝，科伦药业申报了国内首个FXI抗体SKB336。仁会生物、博槿生物等也在布局。不过根据拜耳Osocimab的数据，抗凝效果优于依诺肝素，但与阿哌沙班相比，未达到非劣效终点。 Osocimab的 FXI抗体则用于抗凝，科伦药业申报了国内首个FXI抗体SKB336。仁会生物、博槿生物等也在布局。不过根据拜耳Osocimab的数据，抗凝效果优于依诺肝素，但与阿哌沙班相比，未达到非劣效终点。 补体系统 2020年12月，阿斯利康以390亿美元收购Alexion，补体药物一时备受关注。前不久，Apellis的C3靶向环肽获得FDA批准，疗效显著优于Alexion的C5抗体Soliris。 国内方面，天境生物申报了C5aR抗体，康景生物申报了CRIg-CFH融合蛋白，信达生物申报了VEGFR/CR1融合蛋白。此外，科越医药（C5抗体/CFH融合蛋白）、天辰生物、康诺亚（MASP-2抗体）、康普美特等也在布局补体药物。 系统性红斑狼疮：BLyS、IFNAR1 葛兰素史克BLyS抗体贝利木单抗为FDA五十多年批准的第一款狼疮新药。荣昌生物的泰它西普为TACI-Fc融合蛋白，已经获批上市。 安进/百济神州申报了BLyS/ICOS双功能蛋白AMG 570。 非主流靶点或治疗领域：Aβ等 随着过度竞争日趋激烈，越来越多的药企尝试布局更为偏僻的赛道或靶点。如恒瑞医药申报了首个Aβ抗体，用于治疗阿尔茨海默症。柯华珠博士创立安济盛，聚焦骨科新药的研发，已经申报DKK1。安源医药申报了首个FGF21-Fc融合蛋白，东阳光申报了首个GLP-1/FGF21双功能融合蛋白。多禧生物申报了首个国产MUC1 ADC新药，思路迪申报了首个AXL-GAS6通路的GAS融合蛋白。鸿运华宁聚焦GPCR抗体研发，申报了GLP-1R抗体/GLP-1融合蛋白。 KRAS G12C 相比于大分子，小分子领域的过度竞争不遑多让。 以KRAS G12C为例，短短两年时间里，公开布局的药企已经 相比于大分子，小分子领域的过度竞争不遑多让。以KRAS G12C为例，短短两年时间里，公开布局的药企已经接近30家。 30家。 总结 国内的新药研发格局，许多热门靶点的竞争依然非常激烈，并不断在新获验证的潜在明显靶点重复相同的故事。与此同时，也要注意药企普遍以差异化设计为底线，以寻求潜在的临床优势。抗体工程（如礼进xLinkAb技术改进crosslinking、百济神州去除PD-1抗体的ADCP效应）、新药物形式（如Claudin 18.2靶点，双抗、ADC、CAR-T均有药企布 局）、双抗靶点理性组合与设计（如康方生物的PD-1/CTLA-4双抗）、联合治疗探索等。与此同时，也有越来越多的企业积极布局原创创新，如Immune-Onc的髓系细胞检验点、石药集团的Cx43抗体等等，多采取与顶尖华人科学家合作，基于其基础研究进行转化。 无论是基于新技术寻求BIC，还是基于创新性基础研究寻求FIC，最终落点都在于临床价值和患者需求。可预见的时间里，me-better或BIC仍然是中国生物医药的主要创新力量，FIC也将在踏实的积累之下慢慢成长。 免责声明 “药渡”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新咨询。图片，文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。