A Phase 1b Study to Assess Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Drug-Drug Interaction of PLX5622 in Patients With Rheumatoid Arthritis Who Are Receiving Methotrexate

PLX115-02 is a phase 1b study to assess how the study drug, PLX5622: 1. affects the body, 2. how the body affects PLX5622 3. the interaction of PLX5622 with Methotrexate and 4. the safety of PLX5622 in rheumatoid arthritis patients taking Methotrexate

开始日期2011-05-01

申办/合作机构

Plexxikon, Inc.

NCT01282684

/ Completed临床1期

A Phase 1 First in Human Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Single Ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of PLX5622 in Healthy Adult Volunteers

The purpose of this study is to study the safety and tolerability of a single dose of PLX5622 in healthy, adult human volunteers. This will be the first time PLX5622 has been taken by humans.

开始日期2011-01-01

申办/合作机构

Plexxikon, Inc.

100 项与 PLX-5622 相关的临床结果

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100 项与 PLX-5622 相关的转化医学

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100 项与 PLX-5622 相关的专利（医药）

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280

项与 PLX-5622 相关的文献（医药）

2026-09-01·NEUROSCIENCE

Microglia-mediated neuroinflammation and demyelination contribute to pain and social behavioral deficits after spared nerve injury

Article

作者: Wang, Dan ; Wang, Bin ; He, Xiao-Xiao ; Lin, Cai-Mei ; Wang, Gui ; Li, Gui-Zhou

Neuropathic pain (NPP) is increasingly recognized as a multidimensional disorder characterized not only by sensory hypersensitivity but also by affective and social dysfunction. However, the cellular mechanisms linking peripheral nerve injury to higher-order behavioral abnormalities remain poorly understood. Using a spared nerve injury (SNI) mouse model, we investigated whether microglia-driven neuroinflammation and demyelination contribute to pain hypersensitivity and social behavioral deficits. SNI induced persistent mechanical allodynia and thermal hyperalgesia, accompanied by a selective impairment in social novelty preference while basic sociability remained intact. At the cellular level, SNI triggered robust activation of spinal microglia and astrocytes, together with a pro-inflammatory shift characterized by elevated TNF-α and IL-1β and reduced anti-inflammatory cytokine IL-10. Concomitantly, a significant loss of CC1-positive mature oligodendrocytes and disruption of myelin integrity were observed in both the spinal cord (SC) and the anterior cingulate cortex (ACC), a key region involved in pain affect and social behavior. Importantly, pharmacological ablation of microglia via intraperitoneal administration of the CSF1R inhibitor PLX5622 markedly alleviated pain hypersensitivity, restored social novelty behavior, and rescued demyelination in both regions. Together, these findings identify microglia-driven central demyelination as a critical pathological mechanism linking peripheral nerve injury to sensory and social dysfunction, and highlight microglia-oligodendrocyte-myelin interactions as potential therapeutic targets for chronic pain.

2026-08-15·DEVELOPMENT

CSF1R+ macrophage and osteoclast depletion impairs neural crest proliferation and craniofacial morphogenesis

Article

作者: Zhou, Rose Ru Jing ; Zhou, Iris ; Ownsworth, Sabrina ; Rosin, Matthew ; Rosin, Jessica M. ; Ma, Felix ; Wong, Vincent B. ; Memar, Rouzbeh Ostadsharif

ABSTRACT:

Despite a wealth of knowledge about the mechanisms underlying craniofacial morphogenesis during gestation, the roles of fetal macrophages and osteoclasts during this process remain less well characterized. Here, we used the pharmacological inhibitor PLX5622 to disrupt colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) signaling, which is essential for macrophage and osteoclast proliferation, differentiation and survival. Prenatal PLX5622 exposure in mouse resulted in ∼50% depletion of CSF1R+ macrophages, with complete loss of osteoclasts. While there were no notable changes in craniofacial nerve or muscle development, prenatal exposure to PLX5622 resulted in skull doming and cranial suture impairments, in addition to disruptions to development of the premaxilla, mandible, ear ossicles, palate and cranial base. In response to PLX5622 exposure, cytokine and chemokine signaling was altered and neural crest proliferation was impaired. Our data also highlight sex- and strain-specific differences in PLX5622 phenotypes and together demonstrate that CSF1R+ macrophages and osteoclasts are essential for craniofacial morphogenesis.

2026-07-20·CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY

Characterizing the Reactive Metabolites of Colony-Stimulating Factor 1 Receptor Inhibitor PLX5622 in Liver Microsomes and Mice

Article

作者: Lee, Thomas ; Ji, Xingyu ; Zhou, Shenzhi ; Mackenzie, Kevin R. ; Li, Feng

Colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R) is a receptor tyrosine kinase involved in cell growth and differentiation, particularly in macrophages and microglia. CSF1R inhibitors are under investigation for various diseases, including cancer, autoimmune/inflammatory diseases, and neurodegenerative disorders. PLX5622 is a highly specific, brain-penetrant, and orally bioavailable CSF1R inhibitor that is being evaluated in a clinical trial for rheumatoid arthritis and considered as an attractive candidate for the treatment of Alzheimer's disease (AD). Drug metabolism significantly influences both the efficacy and safety of therapeutic agents. In particular, bioactivation leading to the formation of reactive metabolites is often implicated in adverse drug effects. In this study, we investigated the metabolism and potential bioactivation of PLX5622 in mouse and human liver microsomes (MLM/HLM) and mice using LC-MS-based metabolomic approaches. Reduced glutathione (GSH) and methoxyamine (NH₂OMe) were used to capture reactive intermediates. In total, 12 PLX5622-GSH adducts and five NH₂OMe adducts were identified in both HLM and MLM, along with 22 nontrapped metabolites generated from demethylation, hydroxylation, and carbon-carbon cleavage reactions. PLX5622-GSH-related adducts in mice were also assessed and 8 GSH adducts were detected in mouse liver, confirming the occurrence of bioactivation in vivo. Using recombinant human cytochrome P450 (CYP) enzymes and selective chemical inhibitors in liver microsomes, CYP3A was determined to be the primary enzyme responsible for the metabolic activation of PLX5622. These insights into the metabolic pathways of PLX5622 are valuable for further study of its safety and potential drug interactions of CYP3A. Future studies using human primary hepatocytes or physiologically human-relevant models such as liver-on-a-chip systems are warranted to confirm clinical relevance and better predict in vivo outcomes.

项与 PLX-5622 相关的新闻（医药）

2026-08-19

·BioArt

Advanced Science | 饶艳霞/彭勃团队拓展小胶质细胞替换的治疗边界，构建全身性巨噬细胞替换体系并维持组织稳态

组织驻留巨噬细胞（包括脑实质的小胶质细胞和外周器官的巨噬细胞）广泛分布于机体各组织，在维持组织稳态、免疫防御和损伤修复中发挥重要作用【1-3】。如果巨噬细胞携带致病基因突变，将会引起包括涵盖中枢和外周系统的多种疾病。如果能用外源性健康的巨噬细胞替换体内的病理性巨噬细胞，则能完成致病基因修正，基因治疗该类疾病。然而，由于不同组织中巨噬细胞具有复杂的来源和维持机制，如何同时实现中枢和外周巨噬细胞的有效替换一直是领域内的重要挑战。传统骨髓移植（traditional bone marrow transplantation, tBMT）能够实现外周造血系统重建，并促进外周来源免疫细胞在机体内的长期定植【4】，但受血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）限制，外周来源细胞难以进入中枢神经系统并替代脑内原生小胶质细胞。 2020年，复旦大学彭勃团队首次建立了基于骨髓移植的小胶质细胞替换技术Mr BMT（microglia replacement by bone marrow transplantation）。该策略通过CSF1R抑制剂清除脑内原生小胶质细胞，为供体来源细胞进入中枢神经系统创造生态位，从而突破血脑屏障限制，实现脑内小胶质细胞高效重建【5】。近年来，该策略已在多种神经系统疾病研究中展现出良好的应用前景【6-8】。Mr BMT作为一种全身性的治疗策略，除了中枢神经系统的小胶质细胞外，其还能影响外周组织的巨噬细胞。其实现的外周组织巨细胞替换效率，以及对外周组织的潜在影响，缺乏系统性的研究。图1 全球首次实现的小胶质细胞替换策略【5】 2026年8月14日，复旦大学饶艳霞、彭勃团队在Advanced Science期刊发表题为Mr BMT achieves systemic macrophage replacement with preservation of tissue homeostasis的研究论文。该研究系统研究了Mr BMT介导的全身巨噬细胞替换特征，并发现供体来源巨噬细胞能够在不同组织环境中逐渐适应，同时维持长期组织稳态。该研究表明，Mr BMT不仅是一种高效的小胶质细胞替换策略，也能够实现长期稳定的系统性巨噬细胞替换，从而为同时包括神经系统和外周系统症状的疾病治疗奠定基础。一、Mr BMT突破传统骨髓移植限制，实现中枢与外周巨噬细胞的系统性替换为揭示Mr BMT介导的系统性巨噬细胞替换特征，研究团队首先分析了CSF1R抑制剂PLX5622对不同组织驻留巨噬细胞的影响。结果发现，与脑内小胶质细胞类似，肝、肾、肺和脾等外周器官中的巨噬细胞在PLX5622处理后均出现明显减少。进一步研究显示，接受Mr BMT处理后，供体骨髓来源细胞不仅能够高效重建脑内小胶质细胞群体，也能够进入多个外周器官并形成稳定的组织驻留巨噬细胞群体。移植后9个月，肝、肾、肺和脾中仍保持较高比例的供体来源巨噬细胞。这一结果表明，Mr BMT带来的影响并不局限于脑内小胶质细胞替换，而是一种稳定的能够同时作用于中枢神经系统和外周组织的系统性巨噬细胞替换策略。二、供体来源巨噬细胞逐渐获得所在特定组织的细胞特征，但仍保留发育来源印记在实现多个器官巨噬细胞替换后，一个重要问题是：这些供体来源替换的细胞是否能够真正获得不同组织驻留巨噬细胞的身份。研究团队进一步利用转录组和表观遗传分析，对肝、肾、肺和脾中的替换细胞进行了系统研究。结果发现，供体来源巨噬细胞进入不同组织后，会受到局部微环境的持续塑造，逐渐获得相应器官的分子特征，其转录表达谱不断向原生组织驻留巨噬细胞靠近。然而，即使在移植后9个月，这些细胞仍保留与胚胎来源组织驻留巨噬细胞不同的分子特征。这些结果表明，组织微环境能够持续塑造替换巨噬细胞的身份，但其发育起源的影响仍长期存在。三、系统性巨噬细胞替换能够长期维持组织稳态由于Mr BMT能够在多个外周器官建立巨噬细胞替换体系，研究团队进一步评估这种广泛细胞重塑是否会影响机体长期稳态。研究团队从组织结构、代谢状态、神经行为及免疫功能等多个层面对Mr BMT小鼠进行了系统评估。染色以及肝肾功能结果显示，长期Mr BMT后，小鼠肝、肾器官均未观察到明显的组织结构与功能异常；代谢笼检测及行为学分析也未发现小鼠在能量代谢、活动能力及认知行为等方面出现长期异常，提示全身性巨噬细胞替换并未对机体整体生理功能造成明显影响。为了进一步评估替换后的巨噬细胞的免疫功能，研究团队利用脂多糖（LPS）建立急性炎症模型。结果显示，LPS刺激后，Mr BMT小鼠肝、肾、肺和脾等多个器官中的免疫响应仍能被有效激活。尽管替换早期由于免疫重建过程，小鼠对LPS刺激表现出一定程度的炎症反应增强，但在移植后第9个月，Mr BMT小鼠对LPS的整体免疫应答已与正常小鼠基本一致，说明广泛的巨噬细胞替换并未削弱或异常改变机体的先天免疫功能。这些结果表明，尽管供体来源巨噬细胞与原生组织驻留巨噬细胞之间仍存在一定的分子和表观遗传差异，Mr BMT介导的系统性巨噬细胞替换并未明显影响机体组织稳态、器官功能及先天性免疫应答，为该策略进一步用于神经系统疾病治疗以及巨噬细胞相关疾病研究提供了重要依据。图3 本文章主要结论的总结图复旦大学饶艳霞研究员和彭勃教授是本论文的通讯作者，徐誉菲、邹妙湛、白芸上、何旸博士是本研究的共同第一作者，团队成员金至皓、杨宝智、杜金金、欧阳霈、蔡媛媛、张煜恒、杜冰滢医生、葛程程医生、龚健安医生、李小钰博士共同参与了这项研究。本研究得到了上海第六人民医院郑元义教授和复旦大学中山医院丁晶教授的支持。全文链接http://doi.org/10.1002/advs.202519669 制版人：十一参考文献 1 Prinz, M., Jung, S. & Priller, J. Microglia Biology: One Century of Evolving Concepts. Cell 179, 292–311 (2019). https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.053 2 Epelman, S., Lavine, K. J. & Randolph, G. J. Origin and functions of tissue macrophages. Immunity 41, 21–35 (2014). https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.013 3 Ginhoux, F. & Guilliams, M. Tissue-Resident Macrophage Ontogeny and Homeostasis. Immunity 44, 439–449 (2016). https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.02.024 4 Copelan, E. A. Hematopoietic stem-cell transplantation. N Engl J Med 354, 1813–1826 (2006). https://doi.org/10.1056/NEJMra052638 5 Xu, Z. et al. Efficient Strategies for Microglia Replacement in the Central Nervous System. Cell Reports 32 (2020). https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108041 6 Wu, J. et al. Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans. Science 389 (2025). https://doi.org/10.1126/science.adr1015 7 Frosch, M. et al. Microglia-neuron crosstalk through Hex-GM2-MGL2 maintains brain homeostasis. Nature 646, 913–924 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09477-y 8 Rao, Y., Bai, Y., Li, X., Du, B. & Peng, B. The evolution of microglia replacement: A new paradigm for CNS disease therapy. Cell stem cell 32, 1807–1832 (2025). https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.10.014 学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后） · 推荐直播 · 转载须知【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘点击主页推荐活动关注更多最新活动！

2026-07-01

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EYE SCIENCE 第三卷第二期文章速览

* EYE SCIENCE 第三卷第二期正式上线！本期共收录7篇精彩文章，包括1篇社论（聚焦GBD时代的眼健康）、3篇原创论著和3篇综述。欢迎登录期刊网页浏览详情：https://journal.gzzoc.org.cn/issue/3 社论 Editorial Eyes on the burden: rethinking eye health in the GBD era 自1999年“VISION 2020”倡议启动，至联合国首项视力决议的通过，全球眼健康治理已走过二十余载波澜壮阔的历程。然而，在投入持续增加、政策框架日趋完善的背景下，全球视力损害的疾病负担是否真的迎来了拐点？这篇社论基于全球疾病负担研究（GBD）的最新数据，带您审视全球眼健康行动的真实成效与待解之局。 Cite this article as: Nathan Congdon, Hossein Farrokhpour, Brad Wong. Eyes on the burden: rethinking eye health in the GBD era. EyeScience. 2026, 3(2): 59-68. doi: 10.12419/es26030101 扫码阅读原文原创论文 Original Article Non-fundus visual prognosis indicators in cataract patients with congenital iridochoroidal coloboma 先天性虹膜脉络膜缺损合并白内障，手术难度大，术后视力能恢复多少？哪些因素在“拖后腿”？本研究发现，除了眼底情况，术前视力基础和小角膜是决定术后视觉预后的关键“信号”，为术前评估和医患沟通提供了重要依据。 Cite this article as: Liu SY, Zhang YM, Liang FY, Liu XL, Zheng DY, Fan SX, Huang SS. Non-fundus visual prognosis indicators in cataract patients with congenital iridochoroidal coloboma. Eye Science. 2026, 3(2): 69-78. doi: 10.12419/es25081202. 扫码阅读原文 Endophthalmitis after cataract surgery: analysis of clinical characteristics and risk factors 白内障术后眼内炎虽不常见，但一旦发生往往后果严重。这项基于 211,740 例手术、跨度达十年的大样本研究发现，其总体发生率仅为 0.012%。多因素分析显示，术中发生并发症（OR=18.317）、男性（OR=2.598）以及较高的查尔森合并症评分（OR=1.625）是术后发生眼内炎的独立危险因素。上述结果提示，临床围手术期管理应重点关注此类高危人群，并强调了在国内持续推进多中心监测的必要性。 Cite this article as: XiaohangXie, LinHaoWen, QIUXiaozhang, TANXuhua, JiaqingZhang, LixiaLuo. Endophthalmitis after cataract surgery: analysis of clinical characteristics and risk factors. Eye Science. 2026, 3(2): 79-88. DOI: 10. 12419/es26030801. 扫码阅读原文 NCSF1R-dependent microglia depletion mitigates neuroinflammation and photoreceptor loss in MNU-induced retinal degeneration 视网膜退化时，小胶质细胞究竟是保护感光细胞的“卫士”，还是加剧损伤的“纵火犯”？本研究利用小分子药物PLX5622将小鼠视网膜中的小胶质细胞选择性清除，发现清除后炎症显著消退、感光细胞得以存活。这证实小胶质细胞在这场急性损伤中扮演的是破坏者而非保护者角色，为视网膜变性疾病的抗炎干预提供了全新靶点。 Cite this article as: Zhou H, Ni BY, Zhou T, Yang ZQ, Zhou Y, Li JP, Ma ML, Wang HC, An P, Guo QB, Lin XJ, Lin SY, Xu HY, Liu XL, He C. CSF1R-dependent microglia depletion mitigates neuroinflammation and photoreceptor loss in MNU-induced retinal degeneration. Eye Science. 2026, 3(2): 89-100. doi: 10.12419/es25101001. 扫码阅读原文综述文章 Review Article Advances in surgical management of restrictive strabismus in thyroid-associated orbitopathy 甲状腺相关眼病引起的限制性斜视，手术时机怎么把握？效果如何评判？这篇综述系统梳理了近十年的新进展：从术前影像和血清学精准评估，到手术技术不断精进，再到患者自身感受被纳入疗效评价——手术正在变得越来越“量身定制”。而生物制剂的出现，也为活动期患者带来了新的非手术选择。 Cite this article as: Zeng YW, Chen HR, Liu JJ, Gesang ZM, Zhang T, Yang HS, Ye HJ. Advances in surgical management of restrictive strabismus in thyroid-associated orbitopathy. Eye Science. 2026, 3(2): 101-114. doi: 10.12419/es25092201. 扫码阅读原文 COVID-19-associated acute demyelinating optic neuritis: clinical features and immunological insights 新冠病毒感染后突然双眼视力模糊、眼球转动时疼痛？本文报告一例45岁女性在新冠确诊后出现双侧视神经炎的病例。患者无自身免疫病史，相关脱髓鞘抗体检测均为阴性，提示临床医生：新冠感染后，视力骤降也可能是神经系统受累的信号之一。 Cite this article as: Liu SJ, Fu Y, Yang H. COVID-19-associated acute demyelinating optic neuritis: clinical features and immunological insights. Eye Science. 2026, 3(2): 115-124. doi: 10.12419/es24062502. 扫码阅读原文 Macular cherry-red spot in sialidosis type 1: a case report and literature review 黄斑樱桃红斑是唾液酸沉积症1型的“经典标志”，但远非唯一眼部表现——本文报告一例详尽的多模态眼科评估确诊病例，并系统回顾了85例患者的眼部数据，发现晶体混浊（62.1%）、眼球震颤（38.2%）和视神经萎缩（32.0%）同样高发。更值得注意的是，携带c.544A>G突变的患者几乎都伴有视觉诱发电位异常，提醒眼科医生：面对“樱桃红斑”，还需多看一眼眼底以外的线索。 Cite this article as: Wang DM, Yin WJ, Zhong XF. Macular cherry-red spot in sialidosis type 1: a case report and literature review. EyeScience. 2026, 3(2): 125-136. doi: 10.12419/es25092701. 扫码阅读原文关于我们期刊 Eye Science 是以眼科与多学科联合的英文科技期刊，由中华人民共和国教育部主管、中山大学主办，并由中山大学中山眼科中心负责编辑出版（ISSN 3005-9984；eISSN 3005-9992）。该刊由中山大学中山眼科中心林浩添教授担任主编，刘臻臻教授担任执行主编，依托中山大学中山眼科中心的学科优势，推动全球眼科与多学科联合创新眼病防治策略，相关领域包括但不仅限于眼科基础与临床研究、眼病创新治疗与转化应用、眼科流行病学等领域的最新研究进展，搭建高水平的国际学术生态圈。 Eye Science 于2024年正式创刊，同年入选中国科技期刊卓越行动计划二期“高起点新刊”项目，其学术影响力获得国家级认可。期刊秉持开放获取（Open Access）理念，目前已被多个国际国内权威数据库收录，包括：瑞典开放获取期刊数据库（DOAJ）欧洲学术出版中心数据库（EuroPub）哥白尼索引数据库（ICI World of Journals）中国开放获取期刊数据库（COAJ）谷歌学术搜索（Google Scholar）维普数据库长江文库眼科学报 2026年第41卷第4期 2026年第41卷第5期 2026年第41卷第3期 2026年第41卷第1期 2026年第41卷第2期 2026年第41卷第3期 2025年第40卷第10期 2025年第40卷第11期 2025年第40卷第12期 2025年第40卷第7期 2025年第40卷第8期 2025年第40卷第9期 2025年第40卷第4期 2025年第40卷第5期 2025年第40卷第6期 2025年第40卷第1期 2025年第40卷第2期 22025年第40卷第3期 2024年第39卷第12期 2024年第39卷第11期 2024年第39卷第10期 2024年第39卷第9期 2024年第39卷第8期 2024年第39卷第7期 2024年第39卷第6期 2024年第39卷第5期 2024年第39卷第4期 2024年第39卷第3期 2024年第39卷第2期 2024年第39卷第1期 2023年第38卷第12期 2023年第38卷第11期 2023年第38卷第10期 2023年第38卷第9期 2023年第38卷第8期 2023年第38卷第7期 2023年第38卷第6期 2023年第38卷第5期 2023年第38卷第4期 2023年第38卷第3期 2023年第38卷第2期 2023年第38卷第1期

2026-06-10

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JACS|糖工程化PROTAC精准清除“毒性tau”！

阿尔茨海默病（AD）的tau病理与认知衰退密切相关，但传统疗法面临脑部递送效率低、病灶选择性差及干扰生理性tau功能等难题。近日，中科院上药所于海军研究团队、徐田锋研究团队联合华东师范大学徐志爱研究团队在《JACS》上发表了一项突破性研究：他们设计了一种糖工程化的PROTAC纳米颗粒（GPtMP NPs），通过病灶特异性三重调控策略（p-tau降解、PP2A去磷酸化激活、小胶质细胞传播抑制），在多个AD小鼠模型中显著逆转tau病理并恢复认知功能。病理机制新视角：PP2A失活与微胶质细胞协同驱动tau病理扩散研究团队首先通过生物信息学分析及人类AD脑组织样本的多重免疫荧光染色发现，在AD患者海马区中，编码蛋白磷酸酶2A（PP2A）催化亚基的基因PPP2CA显著下调，导致PP2A活性受到抑制，进而引发tau蛋白在Ser396位点的过度磷酸化并形成聚集。与此同时，活化的小胶质细胞数量显著增加，并内含有磷酸化tau蛋白，提示其在tau病理的跨细胞传播中发挥关键作用。基于这一发现，研究者提出“PP2A失活—p-tau聚集—小胶质细胞介导传播”的致病级联反应模型，为后续联合干预策略提供了理论依据。 PROTAC-7——连接链刚性与N-甲基化协同优化实现纳摩尔级p-tau降解为实现对病理性磷酸化tau蛋白的选择性清除，研究者以tau PET配体T807的核心骨架（SH-吡啶并[4,3-b]吲哚）作为p-tau识别基序，以VHL（von Hippel-Lindau）配体作为E3泛素连接酶招募元件，并通过不同长度和结构的连接链将两者偶联，构建了一个包含7个候选分子的PROTAC库。值得注意的是，早期化合物（PROTAC 1-5）使用线性的烷基连接链，其降解活性有限。引入环己基连接链（PROTAC-6）后，由于环状结构限制了分子的构象自由度，有利于形成更稳定的PROTAC-p-tau-VHL三元复合物，使DC50值降至约60 nM。进一步对p-tau识别基序中的氮原子进行甲基化修饰，得到PROTAC-7，其DC50值进一步降至10 nM以下，在PC12和SH-SY5Y细胞中均能高效降解110 kDa的p-tau二聚体，且对生理性总tau水平无显著影响。此外，PROTAC-7还能有效清除GFP-TauP301L细胞中的tau聚集体及不溶性p-tau组分，显示出广谱的抗tau病理活性。 ROS响应型异二聚体P7-tk-Me——病灶特异性激活的双重药物释放为了避免系统性PP2A激活或长期PROTAC暴露可能带来的脱靶毒性，研究者将PROTAC-7与PP2A激活剂美金刚通过一个硫缩醛（thioketal）连接链偶联，形成异二聚体前药P7-tk-Me。硫缩醛键在正常生理条件下相对稳定，但在AD病灶中高水平的活性氧（ROS）环境下可被快速裂解，从而同步释放两种药物。作为对照，研究者还合成了以非ROS响应的乙二醇链（-cc-）连接的P7-cc-Me。体外释放实验表明，P7-tk-Me在ROS处理后能高效释放PROTAC-7，而P7-cc-Me则无明显释放。细胞实验进一步证实，P7-tk-Me在OA预处理的PC12细胞中实现了与游离PROTAC-7+美金刚相当的p-tau降解和PP2A活性恢复效果，而P7-cc-Me则几乎无效。这一设计确保了治疗作用仅在氧化应激升高的病变区域被激活，实现了真正的病灶特异性调控。宿主-客体超分子组装与糖工程化脑靶向递送为实现高效跨越血脑屏障（BBB）并同时递送三种治疗组分（PROTAC-7、美金刚、PLX5622），研究者开发了一种基于宿主-客体超分子相互作用的糖工程化纳米平台。首先，将P7-tk-Me和PLX5622分别与β-环糊精（β-CD）形成包合物（通过疏水相互作用和氢键稳定），同时将半乳糖（galactose）接枝到多聚唾液酸（polysialic acid, PSA）骨架上，得到PSA-CD/Gal两亲性聚合物。该聚合物通过β-CD与药物之间的主客体识别作用，自组装形成粒径均匀的纳米颗粒GPtMP NPs。其中，表面暴露的半乳糖残基能够与脑血管内皮细胞上高表达的葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）发生特异性识别，利用血糖梯度（注射葡萄糖后短暂升高血糖，促进GLUT1介导的转胞吞作用）实现主动的BBB穿越。动态光散射和透射电镜显示，GPtMP NPs粒径约120 nm，在ROS处理后由于硫缩醛键断裂导致药物释放，纳米颗粒结构崩解。这一多级分子设计实现了“BBB主动靶向—病灶ROS响应释放—三重药理协同”的精准递送链条。智能纳米平台验证：脑靶向效率提升数十倍体内荧光成像和药物分布实验显示，在半乳糖修饰联合血糖控制的条件下，GPtMP NPs在脑内的荧光强度是未糖基化纳米颗粒的5.9倍，PROTAC前药在脑组织中的积累量相比游离药物提升了24.7倍。更重要的是，利用ROS响应型荧光探针Cy-tk-Me模拟药物释放，研究者发现GPtMP NPs在AD模型小鼠的OA注射侧海马（病灶区）产生的荧光信号是对侧海马的2.3倍，且与ROS探针和p-tau免疫荧光共定位良好。液相色谱-质谱联用定量分析进一步证实，病灶区PROTAC-7浓度是对侧正常脑组织的3.1倍，PLX5622为1.6倍。MALDI质谱成像技术直观地展示了药物分子在病灶区的空间分布。这些数据有力证明了该纳米平台实现了病灶区域特异性的药物富集与激活。三管齐下：PROTAC联合PP2A激活剂与小胶质细胞清除剂的协同治疗策略在细胞和动物模型中，研究团队系统比较了单用PROTAC-7、美金刚、PLX5622，两两联用以及三者联用的疗效。结果显示，PROTAC-7主要降解已形成的p-tau聚集体，美金刚通过恢复PP2A活性抑制新的p-tau生成，而PLX5622则通过清除小胶质细胞阻断tau的跨细胞传播。三者联用产生了显著协同效应：在OA诱导的细胞模型中，p-tau水平降至对照组的21%，细胞存活率从57%提升至87%；在OA诱导的AD小鼠模型中，海马区110 kDa p-tau降至对照组的21%，PP2A活性恢复至非OA基线的93%，小胶质细胞数量减少约60%，活化比例降至3.3%。行为学上，三联疗法显著改善了小鼠的巢穴构建能力和新颖物体识别指数，达到接近正常对照的水平。多模型验证：GPtMP NPs逆转tau病理并改善认知功能研究团队进一步在P301S脑提取物加速的tau传播模型和9月龄3xTg转基因AD小鼠模型中验证了GPtMP NPs的治疗效果。在P301S脑提取物注射模型中，GPtMP NPs不仅显著降低了注射同侧海马的p-tau水平，还抑制了对侧海马和双侧内嗅皮层的tau跨区域传播，小胶质细胞内的p-tau阳性信号也大幅减少。在3xTg小鼠中，经过12次静脉注射治疗后，GPtMP NPs处理组的Morris水迷宫逃避潜伏期、目标象限停留时间和平台穿越次数均接近野生型对照水平，海马区高分子量p-tau（≥250 kDa）、p-tau寡聚体（110 kDa）和单体（55 kDa）分别下降56%、54%和90%，PP2A活性恢复28%。高尔基染色显示树突棘密度，特别是蘑菇型棘密度显著增加；离体脑片电生理记录表明长时程增强（LTP）恢复至野生型水平的92%。安全性评估显示，GPtMP NPs对心、肝、脾、肺、肾等主要器官无明显毒性，血常规和血清生化指标均在正常范围内。总结该研究首次提出并验证了一种基于糖工程化PROTAC纳米颗粒的病灶特异性三重tau调控策略，其核心分子创新包括：（1）通过连接链刚性和N-甲基化优化获得高效p-tau降解剂PROTAC-7；（2）利用ROS响应的硫缩醛键构建异二聚体前药，实现病灶区域的选择性激活；（3）基于β-环糊精/半乳糖修饰的多聚唾液酸构建宿主-客体超分子纳米平台，实现GLUT1介导的主动脑靶向递送。这一策略在三个独立AD小鼠模型中一致地逆转了tau病理、恢复了突触可塑性和认知功能，且具有良好的生物安全性。未来，该平台有望拓展至其他tau相关神经退行性疾病（如进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆），并为精准神经药物递送系统的设计提供了全新范式。我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：Moon20240816），拉您进群！推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览保留所有权利往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
多发性硬化症	临床1期	美国	Plexxikon, Inc.	2013-11-15
类风湿关节炎	临床1期	美国	Plexxikon, Inc.	2011-05-01
原发性进行性多发性硬化	临床前	加拿大	University of Manitoba	2023-05-30