Cellular NAD+ declines in inflammatory states associated with increased activity of the leukocyte-expressed NADase CD38. In this study, we tested the potential role of therapeutically targeting CD38 and NAD+ in gout.

Methods:

We studied cultured mouse wild type and CD38 knockout (KO) murine bone marrow derived macrophages (BMDMs) stimulated by monosodium urate (MSU) crystals and used the air pouch gouty inflammation model.

Results:

MSU crystals induced CD38 in BMDMs in vitro, associated with NAD+ depletion, and IL-1β and CXCL1 release, effects reversed by pharmacologic CD38 inhibitors (apigenin, 78c). Mouse air pouch inflammatory responses to MSU crystals were blunted by CD38 KO and apigenin. Pharmacologic CD38 inhibition suppressed MSU crystal-induced NLRP3 inflammasome activation and increased anti-inflammatory SIRT3–SOD2 activity in macrophages. BMDM RNA-seq analysis of differentially expressed genes (DEGs) revealed CD38 to control multiple MSU crystal-modulated inflammation pathways. Top DEGs included the circadian rhythm modulator GRP176, and the metalloreductase STEAP4 that mediates iron homeostasis, and promotes oxidative stress and NF-κB activation when it is overexpressed.

Conclusions:

CD38 and NAD+ depletion are druggable targets controlling the MSU crystal- induced inflammation program. Targeting CD38 and NAD+ are potentially novel selective molecular approaches to limit gouty arthritis.

2023-01-01·International journal of medical sciences

Mechanism of CD38 via NAD⁺ in the Development of Non-alcoholic Fatty Liver Disease

Review

作者: Wang, Shuo ; Pei, Zuowei ; Dong, Min

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease globally, and it can proceed to cirrhosis and hepatocellular carcinoma, as well as cardiovascular disease, chronic renal disease, and other complications, resulting in a massive economic burden. At the moment, nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺) is thought to be a possible treatment target for NAFLD, besides Cluster of differentiation 38(CD38) is the primary NAD⁺ degrading enzyme in mammals and may play a role in the pathophysiology of NAFLD. For example, CD38 regulates Sirtuin 1 activity and hence affects inflammatory responses. CD38 inhibitors enhance glucose intolerance and insulin resistance in mice and lipid accumulation in the liver is greatly decreased in CD38-deficient mice. This review describes the role of CD38 in the development of NAFLD in terms of Macrophage-1, insulin resistance, and abnormal lipid accumulation in order to offer recommendations for future NAFLD pharmacological trials.

2022-05-09·EMBO molecular medicine1区 · 医学

CD38‐NADase is a new major contributor to Duchenne muscular dystrophic phenotype

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Forand, Anne ; Cancela, José‐Manuel ; Chini, Claudia C S ; Zarrouki, Faouzi ; Fayssoil, Abdallah ; de Zélicourt, Antoine ; Launay, Jean‐Marie ; Piétri‐Rouxel, France ; Sieck, Gary C ; Moog, Sophie ; Tarragó, Mariana G ; de la Porte, Sabine ; Lefebvre, Florence ; Dakouane‐Giudicelli, Mbarka ; Mericskay, Mathias ; Chini, Eduardo N ; Brisebard, Elise ; Karoui, Ahmed ; Piquereau, Jerome ; Fogarty, Matthew J ; De Jesus, Isley ; Kashyap, Sonu ; Bonay, Marcel ; Gomez, Ana Maria ; Mansart, Arnaud

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is characterized by progressive muscle degeneration. Two important deleterious features are a Ca²⁺ dysregulation linked to Ca²⁺ influxes associated with ryanodine receptor hyperactivation, and a muscular nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺ ) deficit. Here, we identified that deletion in mdx mice of CD38, a NAD⁺ glycohydrolase-producing modulators of Ca²⁺ signaling, led to a fully restored heart function and structure, with skeletal muscle performance improvements, associated with a reduction in inflammation and senescence markers. Muscle NAD⁺ levels were also fully restored, while the levels of the two main products of CD38, nicotinamide and ADP-ribose, were reduced, in heart, diaphragm, and limb. In cardiomyocytes from mdx/CD38^-/- mice, the pathological spontaneous Ca²⁺ activity was reduced, as well as in myotubes from DMD patients treated with isatuximab (SARCLISA^® ) a monoclonal anti-CD38 antibody. Finally, treatment of mdx and utrophin-dystrophin-deficient (mdx/utr^-/- ) mice with CD38 inhibitors resulted in improved skeletal muscle performances. Thus, we demonstrate that CD38 actively contributes to DMD physiopathology. We propose that a selective anti-CD38 therapeutic intervention could be highly relevant to develop for DMD patients.

项与 CD38 抑制剂(Aeovian Pharmaceuticals) 相关的新闻（医药）

2025-11-12

·美中药协SAPA

SAPA-DC 十周年年会精彩回顾

2025 SAPA-DC年会精彩回顾 2025年10月25日 SAPA-DC 十周年年会在马里兰大学Alumni Center 隆重举行。本次年会以“Reflection and Refraction Into Future of Medicine”为主题，邀请了50余位来自产业界、学术界及监管机构的专家齐聚一堂，与近250位参会者共话生物医药前沿与未来趋势。十年耕耘，十年成长， SAPA-DC 已逐渐成长为连接中美生物医药创新的重要平台。开幕与主题分享开场致辞中 Feng Liu, PhD (President, SAPA-DC; Head of Biometrics, Immunocore) 以温暖而深刻的回顾，引领大家回望了 SAPA-DC 从小型学术交流平台成长为连接中美生物医药创新的重要桥梁的历程。他将这段历程比作一个孩子成长为青年，经历风雨，保持韧性，也收获了友情、信任与使命感。他感谢创始成员、志愿者与合作伙伴的长期支持，鼓励组织持续分享经验，携手探索下一个十年。随后 Chuanwen Lu,PhD (President-Elect, SAPA-DC) 在致辞中延续了这种面向未来的热情，向长期支持 SAPA-DC 的企业伙伴表达感谢，并邀请参会者在现场深入沟通、把握合作与发展机会。他回顾了过去十年的项目与里程碑，也介绍了2026年未来活动规划，邀请参会者积极参与交流与合作，让专业与机会在这里相遇。 Guolin Zhou(Chief of Science and Technology, Minister-Counselor, Embassy of the People's Republic of China in the United States) 在致辞中肯定了 SAPA-DC 作为中美科技桥梁的重要作用。在充满变化的国际环境下，他呼吁继续坚持科研开放、相互理解与合作共赢，促进科学创新与文化交流。接下来的环节延续了这种融合与探索的精神。Lai-Xi Wang, PhD (Distinguished University Professor, University of Maryland) 介绍了团队在 ADC 药物方面的创新成果。他的团队用两步式糖链修复技术为更精准的抗体设计和更高效的癌症治疗提供了坚实工具。 Marilou Tablang-Jimenez, MD (Medical Director, Addiction and Mental Health Center, MedStar Montgomery Medical Center) 讲述了从移民到医学领袖的心路历程。她认为面对社会的快速变化，韧性和社区力量是治愈现代人心的关键。她邀请每一位听众努力照亮、支持更多人，在跨文化交流中传递理解与善意。 Jinbin Xu, PhD (Associate Professor, WashU Medicine) 分享了从 PET 到 Multi-omics 的前沿研究，从神经退行性疾病诊疗到癌症诊疗，他展示了新型 PET 分子探针如何推动早期诊断与精准治疗。他同时提出用大数据与生物标志物定义疾病、指导药物研发。 Chao Wu, PhD (Maryland State Delegate) 代表了州政府祝贺 SAPA-DC 十周年，并高度评价了组织在科学创新与人才培养中的贡献。他分享了马里兰州在税收、教育、选举和生物技术支持等方面的最新进展，强调马里兰州作为全美生物医药重镇所具备的政策驱动力和科研环境，并向SAPA-DC 颁发了官方表彰，肯定了组织对社区与科技发展的积极影响。 Yang Yu, PhD (Chair, Governor’s Commission on Asian Pacific American Affairs) 进一步介绍了州政府对生命科学产业的资源扶持，传达了州长对大会的支持与对生物医药人才群体的关注。这一段分享，让马里兰州政策层面的支持与SAPA-DC的组织使命形成强有力呼应。之后在 Yingchun Zhao, PhD (Founder, Poly Engine) 的主持下，Jun-Yan Hong, PhD (Professor, Rutgers University; Past President, SAPA), Amanda Fu, MD (CEO, D2V Clinical; Past President, SAPA-DC), Yongmei Li, PhD (CEO, Axela Biosciences; Past President, SAPA) 作为嘉宾就 SAPA-DC 的历史与未来展开对话。SAPA 前辈们回顾了组织三十年成长为跨国专业社群的历程，强调志愿精神、专业传承和跨地域协作是持续发展的基石。 Feng Liu, PhD 主持了上午压轴的圆桌讨论，Lai-Xi Wang, PhD, Marilou Tablang-Jimenez, MD, Jinbin Xu, PhD, Chao Wu, PhD, 以及Wei Ding, PhD (Head of Bioinformatics and Data Science, AstraZeneca; President, SAPA), Clarence Lam, MD (Physician, Johns Hopkins; Maryland State Senator) 这些来自临床、科研、政策与产业的嘉宾共同展望了医疗的未来，认为基础科学、人文关怀与政策协同仍是支撑创新的关键。现场也聚焦下一代的人才培养与国际合作，嘉宾们鼓励年轻人保持好奇、连接资源、跨界学习，并期待中美科研力量在开放交流中继续创造价值。商业发展和生物医药投资在商业发展和生物医药投资专场中， Charles Li, MBA (Co-founder, Uni-Pioneers BioMed; Past President, SAPA-DC) 担任主持，嘉宾 Shawn Yu, PhD, JD (Partner, Cooley), Daniel Dai, MD (Chairman, Arcscan), Ran He, PhD, JD (Co-founder & Partner, THC Lawyers), Zhenghong Gao, PhD (Co-Founder, Uni-Pioneers BioMed; CSO, Zhongmou Therapeutics); Hung Trinh, PhD (SVP of Operations, Seneca Therapeutics); Zhongwen Luo, PhD (CMC Regulatory Affairs, Wuxi Biologics) 从医疗科技落地到跨境交易策略，带来了务实的产业视角。嘉宾们认为中美生物医药合作和投资环节要有清晰的叙述力、充分的数据准备和可量产性，同时提醒企业应改在变化的地缘格局中有灵活的组织结构和风险管理意识。本场讨论既聚焦技术创新，也聚焦商业执行，为创业者、研发者与投资人提供了宝贵的指引。职业发展和领导力提升在人才主题环节，Scarlett Liu, PhD (Tech Consultant, THC Lawyers) 主持了两场分享，嘉宾 Oliver Hou (BD Manager, IntelliPro Group) 和Jaclyn Lee (Founder/ Principal, D-I-C-E Consulting LLC & Founder/ Managing Director of iHub) 从企业与个人角度分别分享生物医药行业的人才需求趋势与成长建议。随后，Yingchun Zhao, PhD 主持，邀请所有主题讲者和嘉宾 Ran He, PhD, JD, Lily Li, PhD (Associate Professor, University of Hartford; President-Elect, SAPA), Ming Tang, PhD (Director of Bioinformatics, AstraZeneca) 进行了讨论。嘉宾们强调，未来生物医药行业的突破不仅来自技术，更来自能够连接科学、商业与社会的人才。在非线性职业路径已经成为常态的今天，适应力、跨职能能力与持续学习才是成功的关键。嘉宾鼓励年轻的从业者以专业使命感来规划职业发展、积累多元技能、打造真实的专业人脉网络。生物医药合规与跨境交易新格局本专场由 WCLA (Washington DC Chinese Legal Association)与SAPA 联合举办，Yifan Wang, PhD, JD (former Regulatory Counsel, FDA), Steven Chen, PhD, JD (General Counsel, HiFiBio), Rui Jacques, PhD, JD (Assistant General Counsel, BD), Bobby Bi, PhD (Head of Business Development, Corxel), Jane Chen, JD (Principle Legal Counsel, Tencent) 担任嘉宾展开了两场圆桌讨论。第一场讨论由 Chuanwen Lu, PhD 主持，嘉宾们围绕跨境合作与合规展开，分享了中美生物医药交易趋势与关键考量。嘉宾们普遍认为，中国创新药正在加速走向全球舞台，跨境 license-out成为亮点，不仅带来资本与资源流入，也验证了中国创新能力的国际认可。成功的出海企业从早期就构建全球视野，明确差异化价值，做好IP布局与合规准备，并保持专业、透明的沟通与长期战略规划。未来出海监管框架整体将趋向更专业、更严格，但生命科学依旧是全球合作最活跃的领域之一。第二场圆桌讨论由 Victor Liang, MD (Sr. Director, Business Analytics and Strategy, Pi Health) 主持，讨论聚焦在政策不确定性下的运营与合规。专家们指出企业应持续与监管机构、产业伙伴及公众沟通，在不确定中抓住全球创新机会。与此同时，行业整体也正在通过标准建设、联盟协作和搭建公共平台来推动更高效、透明、可持续的国际创新生态。临床研发与监管科学的创新交汇点在本专场，Arvid Gao (Regulatory Affairs Specialist, Pharmaron) 担任主持，引导嘉宾们进行了精彩分享。 Zhihong Li, PhD (Chief Regulatory Affairs Officer, Syncromune) 从肿瘤药物审批趋势切入，强调 FDA 加速审批标准显著收紧：单臂试验与替代终点已难独立支撑，早启动对照试验与生存终点成为必须，企业需更早规划全球 RCT 并与 FDA 保持沟通。 Wayne Su (Global Value Lead, Zanidatamab, Jazz) 聚焦临床开发=科学+支付+准入，提出开发策略必须与支付方证据提前融合，从II期开始考虑比较证据、真实世界数据与患者结局设计，让产品不仅能获批、还能最终被支付和使用。 Lara Dimick-Santos, MD (Medical Director, CTI Clinical Trial and Consulting Services) 介绍了 FDA 对生物标志物与替代终点的监管框架，区分了真实临床终点与合理可能的替代终点，并强调即便走加速审批路径，也必须配合科学验证流程。圆桌讨论环节中，Linda Qin (Regulatory Affairs Project Manager, GeneScience Pharmaceuticals) 担任主持，所有讲者以及 Haichen Yang, MD (VP of Clinical Research, Amicus Therapeutics; Past President, SAPA-GP), Annie Lin, PhD (Sr. Director, Statistics, AstraZeneca), Juliette Chen (Oncology Outcome Research Lead, AstraZeneca) 围绕真实世界证据展开讨论。专家一致认为 RWE 正在从补充数据走向核心决策工具。将数据结合患者反馈、支付方需求与，让创新既能获批、也能真正走向临床与市场。从发现到转化：推动创新药早期研发本专场 Xuan Xu, PhD (Sr. Field Application Scientist, Fujifilm Biosciences) 和 Yuanyuan Leng, PhD (Research Fellow) 担任主持，引导嘉宾们进行了精彩分享。首先, Ming Tang, PhD 分享了生物信息学研究中实现计算可重复性的实用策略，包括规范数据管理与自动化流程。他强调合理的文件命名、版本控制、环境封装与自动化分析流程是科研可信与可持续的关键。然后 Liang Guo, PhD (Associate Director, Bioscience Cardiovascular, AstraZeneca) 回顾了过去十五年心血管领域的重大突破，并指出在糖尿病、肾病与心衰交织的疾病体系中，SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂的协同应用正在重塑治疗格局。接着 Fengtian Xue, PhD (Professor & Associate Dean for Research, University of Maryland School of Pharmacy) 展示了其团队降低化疗药物毒性的新策略，有望在增强CPA与DOX疗效的同时减少心脏毒性，为传统化疗方案带来更高的安全性。最后 Alexander Xu, PhD (Assistant Professor in Bioengineering, University of Maryland) 他展示了如何利用高维空间数据揭示肿瘤微环境结构，并通过人工智能模型预测治疗反应，为转化医学研究提供新的思路。接下来的圆桌讨论中，Acong Yang, PhD (Staff Scientist) 和 Haitao Wang, PhD (Staff Scientist) 担任主持，讨论聚焦于从分子机制到数据科学的创新，四位专家从药物发现、机制解析到数据可信与AI赋能，展现了生物医药研发的多维前沿。接下来的部分 Ruofan Wang, PhD (Associate Director, Viral Vector, Charles River) 担任主持，引导了嘉宾们的主题分享。 Weiping Shao, PhD (Sr. Director, Head of Regulatory Bioanalysis, AstraZeneca) 分享了生物药免疫原性风险的复杂性，强调需要贯穿研发全程的动态评估与多种检测手段结合来控制风险。 Wei Xiong, PhD (Project Lead, Miltenyi Biotec) 展示了细胞治疗从体外制备走向体内递送的趋势，结合AI优化设计与生产，有望让细胞疗法更普及、更可及。 Hongjun Yang, PhD (Founder & Co-CEO, Tucerna) 介绍了一个AI设计的创新药物候选，旨在更有效穿透血脑屏障并靶向有毒的Aβ寡聚体，提供区别于抗体治疗的全新机制，为AD治疗带来了简便且可能更安全的方案。圆桌讨论中，Yan Yan, MD, PhD (Associate Director, Bioanalytical Program Lead, AstraZeneca; Past President, SAPA-CT) 主持了讨论。嘉宾们认为自动化和 AI 正在提升效率但人类的判断不可替代，真正的成功来自科学的严谨、成本的平衡和对患者的价值的综合考量。嘉宾们强调，在风险与资源之间做聪明的选择、让技术与监管并行，是推动下一代生物医药创新的关键。用AI驱动下一代医学：从数据到突破性疗法由 Insilicom 赞助的 AI 主题专场为大会注入强劲的前沿创新动力。本专场由 Joie Li (MS Candidate, Columbia University) 和 Victor Liang, MD 担任主持。 Kevin Hou, PhD (Founder & CEO, Medicine.AI and MolAlcule, Inc.) 介绍了用 AI 做药物发现的整体平台，其可以让模型与科学家协作快速生成并筛选新分子，使小团队也能高效投入创新药研发。他展示了 AI 在 PD-1 抗体生成中的实时演示，证明智能与实验闭环能让小团队实现大规模的创新。 Buer Song, MD, PhD (Co-Founder & CEO, iCura Diagnostics) 分享了 AI 在数字病理和诊断中的应用，可提升检测效率、辅助病理判断、支持转化研究。分享 AI 与数字病理在临床与转化研究中的应用，为病理解析、空间组学与生物标志物开发提供效率与深度。 Will Ma, PhD (Founder & CEO, HopeAI) 介绍了 AI 在临床开发中的角色，例如文献综述、试验设计、合成对照组等，可以大幅降低临床研发时间与成本。AI 可以通过合成数据与智能统计来探索新疗法人群，使临床策略更精准、更高效。 Tsung-Jen Liao, PhD (Chief Scientist, Genion Tech) 展示使用 AI 结合结构生物学快速筛选与优化 CD38 抑制剂的流程，用AI模型与化学知识融合高效产生新型的分子。通过AI生成+实验筛选的闭环，可以加快命中、优化与活性验证，实现更高效的靶向药物发现。 James Zou, PhD (Associate Professor of Biomedical Data Science, Stanford) 介绍了 AI 虚拟实验室，让AI像科研团队一样协作，完成分子设计和数据分析，加速生命科学研究。 Jinfeng Zhang, PhD (Founder & CEO, Insilicom) 分享了如何用知识图谱提升 AI 在药物发现中的可靠性，帮助模型减少“幻觉”、基于真实证据做判断。在圆桌讨论环节，Kevin Hou, PhD, Will Ma, PhD, Jinfeng Zhang, PhD, Victor Liang, MD 围绕 AI 与数据展开了交流。专家们提到，模型训练数据来自多源真实实验与公共数据库，质量与可靠性是关键。同时，AI生成的新型数据类型与传统统计方法结合，可能催生新的统计体系与分析工具。嘉宾们整体观点认为，AI 是工具也是新伙伴，统计和数据分析方法在迭代，但核心仍是科学严谨性与数据可信度。年会议程全部结束之后，还举行了庆祝SAPA-DC 成立十周年的庆祝仪式和晚宴。本次大会的顺利举办，我们携带满满思考与收获启程向前。十年耕耘，十年成长，期待再次与各位相聚，见证更多成长与突破。 ✦ 会议赞助与支持 ✦ ✦ 会议志愿者 ✦ 特别感谢所有志愿者在会议筹备和组织过程中的努力和付出： Jinjin Cai, Jianyi Ding, Arvid Gao, Qinglan Ge, Oliver Hou, Zhiqiang Hu, Sumei Ji, Yuanyuan Leng, Charles Li, Chenglei Li, Joie Li, Victor Liang, Alex Liu, Feng Liu, Na Liu, Scarlett Liu, Chuanwen Lu, Emma Lu, Linda Qin, Ting Tang, Mengnan Tian, Haitao Wang, Ruofan Wang, Xuan Xu, Acong Yang, Xianglin Zhai, Pei Zhang, Wei Zhang, Xiangyang Zhang, Jun Zhao, Yang Zhao, Yingchun Zhao ✦ SAPA-DC 介绍 ✦ 美中药协-大华府/巴尔的摩分会（SAPA-DC）得益于其得天独厚的地理优势，自成立以来已有大量中美两国的专业人才以及医药公司参与和关注我们的各项活动，在地区内逐渐积累了一定的号召力和影响力。大华府/巴尔的摩地区附近驻扎有FDA（美国药监局）、NIH（美国国家卫生研究院）、NIST（美国国家标准局）等政府机构，同时靠近约翰霍普金斯大学、马里兰大学、乔治城大学等等世界一流高等院校，是负责制订全美乃至全球医药政策的大脑和高级生物医药人才最为集中的地方，也是全球疫苗研究与开发的核心。其周边共有生物技术与制药企业300多家，包括阿斯利康、葛兰素史克、Novavax等知名跨国药企以及MacroGenics、Personal Genome Diagnostic等各个领域的生物技术新锐公司。美中药协-大华府/巴尔的摩分会每年会举办各色各样的活动，包括年会、科学研讨会、职业发展论坛、小型医药科研系列讲座、夏季野餐交流会、企业交流座谈会和创投大赛等等，已与地区内多家科研机构、医药公司以及顶级医药法规律所建立了良好的合作关系。我们的最终目标是成为美中药协旗下以中美药政法规对话和中美医药投资交流为特色的旗舰分会。 ✦ 编辑 ✦ 文字编辑：Victor Liang 微信编辑：Zining Wang 责任编辑：Yannuo Li

抗体药物偶联物

2025-06-13

·药精通Bio

SARM1：“轴突死亡开关”的内卷博弈，数十亿美元的专利战内幕

OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769 SARM1的生物学背景● 分子结构与功能• 基因与蛋白：SARM1（Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1）是一种含TIR（Toll/Interleukin-1 Receptor）结构域的蛋白，属于 MYD88/TIRAP/TRIF 蛋白家族成员。其结构包括 N 端的 ARM 重复序列、SAM（Sterile Alpha Motif）结构域和 C 端的 TIR 结构域。• 功能机制：SARM1 在神经元中主要定位于轴突，其激活会触发轴突自毁程序。当神经元受损（如机械损伤、代谢压力或神经退行性病变）时，SARM1 通过 TIR 结构域的酶活性催化 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分解，导致细胞内 NAD+水平急剧下降，引发能量耗竭和轴突变性（如下图）。● 在神经系统疾病中的作用• 轴突变性：SARM1 是轴突瓦勒变性（Wallerian degeneration）的核心调控因子。其激活直接导致轴突的断裂和退化，这一过程与多种神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症）以及创伤性脑损伤、糖尿病性神经病变相关。• 神经保护靶点：抑制 SARM1 活性可阻止 NAD+耗竭，维持神经元能量稳态，从而延缓或阻止轴突退化。研究表明，SARM1 基因敲除或药物抑制在小鼠模型中能显著保护轴突免受损伤。● 药物研发进展• 抑制剂开发：SARM1 的 TIR 结构域是其酶活性的关键区域，针对该区域的抑制剂（如小分子化合物、抗体或基因编辑工具）是当前研究热点。例如，某些化合物可通过阻断 TIR 结构域的寡聚化或 NAD+水解活性发挥作用。• 临床意义：SARM1 抑制剂在治疗神经退行性疾病、化疗诱导的周围神经病变（CIPN）以及青光眼等疾病中具有潜在应用价值。● 行业动态• 企业布局：Roch、Eli Lilly 等大型制药公司，以及 Nura Bio、Denali Therapeutics 等明星 Biotech 纷纷投入 SARM1 抑制剂研发，反映了该靶点在神经科学领域的转化潜力。● 总结SARM1 作为轴突变性的关键调控分子，其功能机制为神经退行性疾病的治疗提供了新方向。抑制 SARM1 活性可通过维持 NAD+水平保护神经元，具有广阔的临床应用前景。针对 SARM1 的药物开发已进入临床试验阶段阶段，未来可能为相关疾病患者带来突破性疗法。投融资信息与全球管线进展● Eli Lilly收购DisarmDisarm 是 SARM1 抑制剂研发的先驱。其创始人，华盛顿大学的 Jeffrey Milbrandt 博士和 Aaron DiAntonio 博士发现，SARM1 蛋白是轴突变性的核心驱动因素。Disarm 的 SARM1 抑制剂旨在直接阻止轴突的丢失。其一系列针对 SARM1 抑制剂的研究得到了 Eli Lilly 的青睐，于 2020 年 10 月与 Disarm Therapeutics 公司达成最终收购协议。根据协议条款，礼来支付 1.35 亿美元的前期付款。如果礼来成功开发和商业化收购产生的新药物，Disarm 股权持有人可能有资格获得高达 12.25 亿美元的额外里程碑付款。● Tenvie Therapeutics成立2025 年 1 月，CNS 领域新锐公司 Tenvie Therapeutics 宣布其获得了首轮 2 亿美元的大额融资。公司的成立背后有着强大的资本支持，ARCH Venture Partners、F - Prime Capital 和 Mubadala Capital 等知名投资机构为其注入了发展的动力。公司从 Denali Therapeutics 公司获得了一系列资产（包括SARM1、NLRP3、TMEM175、TRPML1 等靶向小分子药物），主要聚焦于神经、心脏代谢和眼科疾病的治疗。SARM1 抑制剂便是其核心管线，目前已进入 IND-Enabling 阶段。● 全球管线进展SARM1 抑制剂的研发尚处早期。目前仅有礼来的 LY3873862 与 Nura Bio 的 NB-4746 处于临床一期，尚未有临床结果公开。值得注意的是，AshaTx 的 ASHA-624 是一款分子内胶水（专利尚未公开），有望在 2025 年初进入临床试验阶段，值得期待。● 全球专利布局与时间轴从专利数量上也可以看出，SARM1 抑制剂赛道竞争可谓相当激烈。仅下图中列举的小分子药物相关专利便已有 50 篇。有意思的是，Disama 在专利布局上可谓不遗余力，算上孵化前华盛顿大学的两篇专利，共有19篇专利公开。此外其母公司礼来也有两篇相关专利。近乎占据了半壁江山。从每年专利跟新数量上看：2022（5），2023（10），2024（10）。而 2025 呢，短短 3 个月不到，已有 9 篇专利公开，后续公开专利应该会更多。从专利申请人看，除了礼来，阿斯利康，罗氏等老牌 MNC 与一众 CNS 领域明星 Biotech 外，多家国内公司也纷纷公开相关专利。没想到曾经较为冷门的 CNS 靶点也有高度内卷的一天。● 转化医学背景从上图的专利时间轴上也可以看出，针对 SARM1 的研究最早可以追溯到 2012 年左右。马塞诸萨大学的 Marc R Freeman 教授课题组首次在 Science 上发文证明了 SARM1 通过其 TIR 结构域的 NAD+水解酶活性触发轴突退化，是神经损伤和退行性疾病的核心调控因子；针对其活性抑制的疗法（如小分子抑制剂或基因编辑）有望为神经病变提供全新治疗策略。同时将这项发现申请了相关专利 WO2012178022。有意思的一点是虽然其申请中申明了保护所有 SARM1 抑制剂，但其美国同族仅 siRNA 获得了授权。还好还好，不然后续小分子抑制剂专利都得面临 FTO 的问题。当然，此后诸多重磅文章一一涌现，证明了 SARM1 作为轴突变性的关键调控引子，以及开发 SARM1 靶向剂的重要意义。这些不是本文的重点，这里就不详细展开了。专利分析● Disarm TherapeuticsWO2019236890A1：180 个实施例。优选化合物如下。至于这类化合物是怎样的作用机制，找到了礼来在 2021 年发表的文章（BRAIN 2021: 144; 3226–3238）：这是一类不可逆异噻唑类 SARM1 NADase 抑制剂。这些化合物通过共价修饰 SARM1 活性位点上的半胱氨酸残基（C635）来抑制其酶活性，能够用于化疗诱导的外周神经病变 (CIPN)，以及其他以轴突病变为特征的神经退行性疾病。体内外评价均发现这类异噻唑化合物可保护轴突免受损伤诱导的退行性变，且化合物 10 具有良好的口服生物利用度，适合于慢性给药研究。研究结果强调了 SARM1 作为治疗 CIPN 以及其他神经退行性疾病中轴突变性的重要靶点。WO2019236879A1：85 个实施例，与第一篇专利骨架截然不同，结构非常简单。专利中生物学评价给的数据过于模糊，但从其给出仅有的几个化合物的轴突变性抑制活性上也能一定程度上分析出优选化合物。至于为何会下次结论，这也得归功于礼来在2021年发表的文章（Cell Rep. 2021 Jan 5;34(1):108588.），明确给出了专利 WO2019236879A1 中部分化合物明确 SARM1 抑制活性。其中文章中 Cpd.6 便是其推向临床的化合物 DSRM-3716（即 LY3873862，专利中 Cpd.26），对 SARM1 NADase 抑制活性 75 nM。不得不令人惊叹的是如此简单的结构却有如此良好的活性。此外，这篇文章也进一步证明了小分子抑制 SARM1 有可能通过防止轴突变性和允许受损但可行的轴突亚稳态池的功能恢复来治疗中枢和周围神经系统的轴突病。在 2022 年 5 月礼来又发表了相关文章（Molecular Cell 82, 1643–1659, May 5, 2022），阐述了 DSRM-3716 的生物学机制：这类抑制剂属于 “非竞争性” 抑制剂，它们并非直接与 SARM1 的活性位点结合，而是通过拦截 NAD+水解反应，与水解产物 ADPR（腺苷二磷酸核糖）形成共价加合物。这种 “抑制剂-ADPR 加合物” 才是真正的高效 SARM1 抑制剂（下图）。这其实也解释了为何专利中这类化合物均保留了一个含氮杂环结构，该基团便是与 ADPR 共价结合的核心基团。晶体结构（下图，PDB：7NAG）揭示了抑制剂与 SARM1 TIR 结构域的结合模式。他们发现，SARM1 的催化口袋较大且较浅，由多个 TIR 结构域共同构成。抑制剂-ADPR 加合物通过与多个关键氨基酸残基的相互作用（包括氢键、π-π 堆叠等），牢固地结合在活性位点，从而阻断底物 NAD+的结合。此外，文章中的进一步实验也证明了突变 SARM1 TIR 结构域中的关键氨基酸残基（如 F603A, W638A, N679A, W662A 等）会影响 NADase 活性和碱基交换活性。WO2019236884A1：专利很明显是在 DSRM-3716 的基础上的进一步改造，差别在于六元环改成五元环，共 44 个化合物。代表性化合物结构如下。不得不吐槽的是，也许是仗着原研的优势，专利中的活性数据越写越模糊，故仅列出轴突变性抑制数据。WO2020247701A2：专利中 67 个实施例，从结构上看显然是在第一篇专利上的改造。这次活性写的较为详细，多数化合物的 SAM-TIR IC50 < 1 μMWO2020252229A2：Disarm 又开发了一个新的骨架，共设计了 231 个分子，但多数化合物活性一般，代表性化合物的活性也仅为 SAM-TIR IC50 < 5 μM。嗯，又是个较为模糊的数据。WO2021050913A1：153 个实施例，从骨架上看又回到了对 DSRM-3716 的改造，同样模糊的数据，SAM-TIR IC50 < 5 μM。代表性化合物如下：WO2021142006A1: 325 个实施例，这次又是全新的分子骨架。活性数据也很模糊，优选实施例 Cpd.18。至于这么模糊的生物学评价数据也能选出优选实施例，还得感谢善良的 Nura Bio。其在 2022 年 11 月发文报道了一类高活性的 SARM1 抑制剂。其中 NB-7 便是上述专利中的 Cpd.18 (Neuron 110, 3711–3726, November 16, 2022)。与 DSRM-3716 一样，这类化合物也是具有独特的 “前药” 作用机制的 “非竞争性” 抑制剂。再次提醒我们：做 CADD 研究的时候需要用抑制剂与 ADPR 的缀合物进行分子对接。与礼来 2022 年 5 月发表的纯结构生物学文章不同的是，本文中做了多个体内药效验证评价证明这类 SARM1 抑制剂的作用：在 DRG（背根神经节）神经元轴突切断模型中，这类抑制剂能够有效阻止轴突变性。在体内坐骨神经切断（SNT）、选择性神经损伤（SNI）以及长春新碱诱导的周围神经病变（VIPN）等多种临床前模型中，这类抑制剂均能显著降低血浆中的神经丝轻链（NfL，一种神经损伤的生物标志物）水平，改善神经功能，并保护神经纤维的完整性。有意思的是，其实这类 NAD+水解酶均具有类似的作用机制，即与 ADPR 形成加合物，比如 CD38 抑制剂。感兴趣的可以看看相关综述（J Med Chem. 2024 Apr 25;67(8):5999-6026）。扯远了，说回专利。至于为什么 Disarm 的化合物会被 Nura Bio 所报道。很简单，NB-7 这个化合物也出现在了 Nura Bio 的专利 WO2022031736A1 中，该专利中部分化合物均出现在了 Disarm 的专利 WO2021142006A1 中，很是遗憾。看专利时间轴也可以发现，本专利最早递交优先权的时候 Disarm 的专利 006’ 尚未公开。只能说两家公司不幸撞车了。继续扯回 Disarm 的专利，剩下的几篇就无需赘述了，均是在 NB-7 的基础上的结构优化改造，代表性化合物给出的改造思路一目了然。有意思的是这些专利中活性评价数据还算精准。● Nura Bio如前文所说的那样，Nura Bio 的首篇专利 WO2022031736A1 中多数化合物与 Disarm 重叠，但也有部分化合物具有特殊结构，如 Ex.3，双尾设计，但活性数据给的也较为宽泛。此后，Nura Bio 便改变了化合物设计思路，在保留核心基团吡啶的同时，简化了整体结构，后三篇专利便是基于此思路进行设计与优化。但由于活性数据较为宽泛，想要预测 NB-4746 的结构光靠人力显然是较难办到的。● 科辉智药AIDD 企业，也是国内首个公开 SARM1 抑制剂专利的公司，共三篇专利，具体什么表现呢？从前两篇专利代表性化合物结构上看，其化合物设计显然参考了上文提到的 Disarm 最早的三篇专利。但从活性数据上看并未有亮眼数据。近期公开了第三篇专利，很明显，化合物设计上参考了上文中提到的化合物 NB-7。但给出的轴突变性保护程度活性叫模糊。分析公司管线尚未发现其对 SARM1 有进一步的布局，未来如何发展还有待跟进。● 维泰瑞隆维泰瑞隆目前公开了四篇 SARM1 抑制剂专利。从化合物结构上看，似乎也是参考了 Disarm 的 DSRM-3716，并在此基础上进行大刀阔斧的结构改造。除了第一篇专利化合物活性数据较为模糊外，另外三篇专利均具有不错的 SARM1 抑制活性。至于公司是否有进一步的布局？从公司管线上看，其管线 SIR2501 已于今年 2 月进入临床一期，用于治疗 ALS，神经退行性疾病，以及周围神经系统疾病，但公司尚未披露相关生物学机制。从这一点看，SIR2501 很可能便是 SARM1 抑制剂。● Denali TherapeuticsDenali 的专利还是很值得细细品味的。从化合物设计上显然也是借鉴了 NB-7，但做了诸多改动。生物学评价上，给出了精确的 SARM1 抑制活性数据，因此仔细分析可以了解这类结构的 SAR。部分化合物具有纳摩尔级别的抑制活性。前三篇专利结构改造较为统一故作一并分析。简单分析能发现，结构右端桥环上恶二唑取代会是个优势构象。第四篇专利结构改动更大，主要是芳香并环和脲基改磺酰基，部分化合物也具有纳摩尔活性。有意思的改造，可作为 CADD 的参考。如前文所说，Denali 已将其 SARM1 项目转让给 Tenvie，目前已到了 IND-Enabling 阶段，应该会在不久的将来进入临床试验阶段。期待其表现。● NiCO Therapeutics这家公司的名字可能有点陌生，网上信息也较少。其实就是 License 了 Denali 的 SARM1 管线的 Tenvie 的原名。看专利中化合物结构也能猜到，设计上延续了 Denali 的思路。但与 Denali 专利中给出清晰明了的 SAR 不同的是，除了首篇专利还写明了明确抑制活性外，其余三篇的生物学评价数据较为模糊。WO2024216209A1：专利在保留 Denali 构象废人同时做了较小的结构探索，主要在于对桥环上恶二唑取代基的改动。有意思的是，恶二唑取代基上甲基位置似乎对化合物的立体构型有显著影响，两者抑制活性能相差 1000 倍，为何会这样就留待 CADD 去验证了。专利中也尝试将恶二唑替换为其他基团，但大多不太理想。剩下的三篇就没什么好讲的了。结构改动较大，但由于活性数据较模糊，无法判断与之前构象孰优孰劣。● MNC的SARM1抑制剂阿斯利康的专利 WO2024126777A1，显然也是参考了 NB-7。代表性化合物具有不错的 SARM1 抑制活性。不过值得注意的是，专利中评价了部分化合物对神经元变性的保护活性。但结果有意思的是：这类化合物 SARM1 抑制活性似乎与神经元保护活性并不成正比。罗氏近期也公开了两篇相关专利，也是参考的 NB-7。不过改动并不算特别成功，也没有做进一步的评价。礼来近期也公开了相关专利，不过是晶型专利，涉及的的化合物便是 WO2022046606A1 中的化合物 I-23-a。不知其是否会有后续动作，推进潜在的二代 SARM1 抑制剂。毕竟 DSRM-3716 最值得怀疑的不是其临床药效，而是其专利稳定性。● The Scripps Research Institute把这篇专利放最后讲，是因为本专利化合物与前文专利具有截然不同的作用机制：共价抑制剂。这项研究也同时发表在了 PNAS 上（Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 30;119(35):e2208457119.）。如前文所说，其他 NAD+水解酶也具有与 SARM1 同样的作用机制，这也势必导致潜在的选择性问题。脱靶，影响药物的安全性和疗效。此外，Tir 的高度保守也会带来选择性药物开发难度，Tir 结构域突变也会导致耐药性的发生。有研究发现，nisoldipine 衍生物 dHNN 可与 SARM1 结合并抑制其活性，但 dHNN 并非特异性地作用于 C311，而是可能同时结合多个半胱氨酸位点。基于此，本专利中化合物（EV-99、MY-9B 和 WX-02-37）通过与 SARM1 ARM（armadillo repeat）结构域中的 C311 位点发生共价结合。C311 位点靠近别构口袋，可以实现对 SARM1 酶活性的变构抑制，调控 NAD+或 NMN 的结合。因此这类共价 SARM1 抑制剂可能有更高的选择性，更低的耐药性，以及更好的药物开发前景。当然这些化合物也有缺陷，那就是活性较差，都在微摩尔级别。文章通过体外鼠背根神经节（DRG）神经元模型评估了化合物的神经保护作用。结果显示，MY-9B 和 WX-02-37 能够显著抑制 Vacor 和长春新碱诱导的神经退行性变，表明其具有体内神经保护潜力。当然，体外药效评价较为基础缺乏进一步的体内药效验证，化合物活性也有较大提升空间，但本文中的化合物不失为一个好的hit，也许未来能够开发出更为高效的共价变构 SARM1 抑制剂。● 其他相关剩下的就不多介绍了，结构与相关文献如下，没有什么突出的特点。除上述文献和专利外，尚有 WO2023177972A1（礼来）、CN116059367A（乘时佳生物）、WO2022187617A1（Alnylam）等是布局了 SARM1 的 SiRNA 药物，以作参考。不过脑内 SiRNA 递送目前尚不完全成熟，目前看小分子还是更有优势的。总结最后，写文章前属实是没想到一个 CNS 靶点会如此内卷，也是被专利数量给惊到了。Disarm 针对 SARM1 抑制剂的开发做出了诸多开创新的工作。后续一系列公司在此基础上进行了 fastfollow 的工作，部分公司也展现出了亮眼的表现。虽然诸多重磅文献相关转化医学研究展现出 SARM1 抑制剂对于轴突变性保护的出色潜力（这可能也是诸多公司涌入这个赛道的原因），以及临床前数据也展现出出色的体内药效。但由于研究尚属早期，尚未实现临床 POC，具体还得等待临床进一步验证。同时，临床上玩家数量还不多，仅有礼来、Nura Bio、维泰瑞隆（可能），以及将要上临床的 Tenvie。后续是否会有新的玩家布局值得期待。此外，目前大多公司均以 NB-7 为 hit 进行结构改造设计的起点。专利中的 SAR 也变现出了这类结构尚有很大的改造空间，结合 CADD 等策略，具有很大潜力去发掘 BIC 的小分子。除此之外，针对活性口袋 C635 位点的共价抑制剂，以及针对 C311 位点的共价变构抑制剂也具有不错的挖掘潜力。未来 SARM1 抑制剂的专利江湖，可能会更加精彩。剩下的就留给时间去评价吧END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。（上下滑动查看OTC2025论坛嘉宾阵容）OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。戳“阅读原文”立即领取OTC2025免费参会名额!

2023-11-16

·SYNAPSE

What are CD38 inhibitors and how do you quickly get the latest development progress?

CD38 is a multifunctional enzyme found on the surface of various cells in the human body. It plays a crucial role in regulating calcium signaling and cell adhesion, as well as in the metabolism of NAD+ and cADPR. CD38 is particularly important in immune responses, as it is involved in the activation and differentiation of immune cells, such as T and B lymphocytes. Additionally, CD38 has been identified as a therapeutic target in certain diseases, including multiple myeloma and autoimmune disorders. Understanding the role of CD38 provides valuable insights into its potential as a target for drug development and treatment strategies. The current competitive landscape of target CD38 is characterized by the presence of multiple companies, including Johnson & Johnson, Sanofi, Halozyme Therapeutics, Inc., I-MAB Biopharma Co., Ltd., Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., and others, actively involved in the research and development of drugs targeting CD38. Johnson & Johnson, Sanofi, and Halozyme Therapeutics, Inc. have drugs in the Approved phase, indicating successful development and regulatory approval. The R&D progress of these companies varies, with drugs in different phases of development. Overall, the current competitive landscape of target CD38 is dynamic, with multiple companies and countries actively involved in the research and development of drugs targeting CD38. The future development of target CD38 holds promise, with ongoing R&D efforts and the potential for new indications and drug types. How do they work?A CD38 inhibitor is a type of drug that specifically targets and inhibits the activity of the CD38 protein. CD38 is a cell surface receptor and enzyme that is involved in various cellular processes, including immune regulation and cell signaling. In the context of biomedicine, CD38 inhibitors are primarily used in the treatment of certain types of cancer, such as multiple myeloma. By inhibiting CD38, these drugs can interfere with the growth and survival of cancer cells. CD38 inhibitors work by blocking the enzymatic activity of CD38 or by preventing its interaction with other molecules. This can help to reduce the proliferation of cancer cells and enhance the effectiveness of other cancer treatments. In addition to their anti-cancer properties, CD38 inhibitors also have potential therapeutic applications in other conditions, such as autoimmune diseases and certain inflammatory disorders. These drugs are typically administered through intravenous infusion or oral administration, and their usage is closely monitored by healthcare professionals to ensure optimal dosage and minimize potential side effect. List of CD38 InhibitorsThe currently marketed CD38 inhibitors include: Daratumumab/Hyaluronidase-fihjIsatuximab-IRFCDaratumumabFelzartamab89Zr-DFO-daratumumabCART-38KP-1237MezagitamabModakafusp AlfaGEN-3014For more information, please click on the image below. What are CD38 inhibitors used for?CD38 inhibitors are primarily used in the treatment of certain types of cancer, such as multiple myeloma. For more information, please click on the image below to log in and search. How to obtain the latest development progress of CD38 inhibitors?In the Synapse database, you can keep abreast of the latest research and development advances of CD38 inhibitors anywhere and anytime, daily or weekly, through the "Set Alert" function. Click on the image below to embark on a brand new journey of drug discovery!

100 项与 CD38 抑制剂(Aeovian Pharmaceuticals) 相关的药物交易

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