QX-013N

2025年，赛诺菲以总价最高95亿美元收购Blueprint Medicines的交易，在全球创新药圈引发巨大震动。彼时行业的讨论大多集中在两款KIT突变抑制剂身上：已是系统性肥大细胞增多症（SM）金标准的Ayvakit（阿伐替尼），以及下一代D816V高选择性抑制剂Elenestinib，这两款产品构成了交易当下最清晰的现金流与护城河。 但随着时间推移，越来越多的行业人士意识到，这笔收购里真正承载赛诺菲免疫学长期野心、想象空间最大的资产，其实是一款此前关注度并不高的小分子，野生型KIT高选择性抑制剂BLU-808。 一个已经被研究了三十多年的经典老靶点，一个曾因毒性问题被全行业放弃的野生型亚型，为什么能成为百亿收购案里的隐秘底牌？为什么说它打开了KIT靶点的全新增长曲线？KIT（又称CD117）是受体酪氨酸激酶家族最具传奇色彩的靶点之一，由c-Kit原癌基因编码，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶，结构上包含5个免疫球蛋白样结构组成的胞外域、单次跨膜区，以及胞内激酶结构域。当配体干细胞因子（SCF）与胞外域结合后，KIT会发生二聚化并激活胞内激酶自磷酸化，进而启动下游MAPK、JAK-STAT、PI3K等多条信号通路，调控细胞的增殖、存活与分化。 早在2001年伊马替尼上市之时，KIT就已经是肿瘤领域验证充分的成药靶点，凭借抑制突变型KIT的活性，伊马替尼彻底改写了胃肠道间质瘤（GIST）的治疗格局，也开启了肿瘤靶向治疗的时代。此后二十年间，全球KIT抑制剂的研发几乎全部围绕肿瘤场景展开：从针对外显子11突变的一代药物，到攻克D816V耐药突变的二代、三代药物，再到覆盖所有突变亚型的广谱KIT抑制剂，赛道迭代速度极快，竞争也日趋白热化。 但所有人都默契地绕开了一个方向，即野生型KIT。 野生型KIT在人体正常组织中广泛表达，免疫细胞、造血干细胞、生殖细胞、黑色素细胞等都依赖KIT的正常功能。早期的KIT抑制剂普遍激酶选择性差，在抑制野生型KIT的同时，会脱靶抑制PDGFR、FLT3等同源激酶，带来严重的血液学毒性、心血管毒性与多系统不良反应。这样的安全性特征，注定只能用于肿瘤患者的短期治疗，完全无法支撑过敏性疾病这类慢性病的长期给药需求。 但生物学研究早已证实了野生型KIT的巨大临床价值，它是肥大细胞的“总开关”。 肥大细胞是人体先天免疫系统的重要组成部分，广泛分布在全身结缔组织与血管化组织中，尤其集中在皮肤、呼吸道、消化道等与外界环境接触的组织边界。当受到外界刺激时，肥大细胞会发生脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶、白三烯、前列腺素等大量炎症介质，是过敏性炎症反应的核心驱动因素。 而肥大细胞从分化、存活到活化、脱颗粒的全过程，高度依赖KIT信号通路的调控，其他免疫细胞在分化成熟后会逐渐丢失KIT表达，唯有肥大细胞终其一生都依赖KIT维持生存与功能。 野生型KIT本质上是一个具备重要生理功能、病理状态下过度活化的靶点，而非单纯的 “致癌靶点”。新一代药物的研发思路，并非完全阻断KIT功能，而是通过高选择性与精准剂量调控，将过度活化的KIT通路拉回生理稳态，在治疗疾病的同时最大程度保留正常生理功能。 这意味着，只要能高选择性地抑制野生型KIT，就能从根源上调控肥大细胞的数量与活性，对一大类肥大细胞介导的疾病实现治疗作用，其中最具代表性的就是慢性荨麻疹。 作为典型的肥大细胞驱动疾病，慢性荨麻疹定义为持续6周以上反复出现风团、血管性水肿，或两者兼有的皮肤疾病，国际指南将其分为慢性自发性荨麻疹（CSU）与慢性诱发性荨麻疹（CIndU）。前者没有明确诱发因素，后者则需要冷、热、压力、日光等特定诱因触发症状。 数据显示，慢性荨麻疹的全球人群患病率约为0.5%~1%，总患者规模超千万。这种疾病的病程高度不可预测，多数患者症状可持续数年，不仅会带来剧烈的皮肤不适，还会严重影响睡眠、工作与社交，大量患者伴随焦虑、抑郁、躯体化症状等心理问题，疾病负担与致残性堪比糖尿病、冠心病等慢性疾病。 更棘手的是，慢性荨麻疹目前尚无治愈手段，现有治疗方案全部停留在症状控制层面： 1、一线的第二代抗组胺药只能阻断组胺这单一介质，约有一半的患者应答不佳； 2、进阶的生物制剂如抗IgE单抗，虽然能提升应答率，但仍有相当比例的患者无法获得持续控制，且需要长期注射给药，患者依从性受限。 而抗组胺药、抗IgE单抗之所以疗效有限，核心原因在于它们都只针对肥大细胞活化的下游环节，没有触及肥大细胞本身。如果能通过抑制野生型KIT直接减少肥大细胞数量、抑制其活化功能，相当于从源头切断了所有炎症介质的释放，理论上能实现更广泛、更彻底的症状缓解。 此前的早期临床研究已经证实，KIT抑制剂能有效降低慢性荨麻疹患者的症状评分，同时调节血清类胰蛋白酶（肥大细胞活性的核心生物标志物）水平，但受限于药物的选择性与安全性，这条路径始终没能走通。 谁能做出真正高选择性的野生型KIT抑制剂，谁就能撬开这片尘封已久的百亿蓝海。BLU-808的出现，第一次真正捅破了这层窗户纸。 作为Blueprint Medicines激酶平台开发的高选择性野生型KIT抑制剂，BLU-808最核心的突破，就是在保证强效抑制野生型KIT的同时，做到了极致的激酶选择性，从根源上解决了脱靶毒性的行业痛点。 根据Blueprint公开的临床前数据，BLU-808在细胞水平对磷酸化KIT的抑制活性IC₅₀仅为0.37nM，对肥大细胞脱颗粒、组胺释放的抑制活性也均达到纳摩尔级，药效强度完全满足临床需求。 更关键的是它的选择性数据：对同源激酶PDGFRA的选择性超过300倍，对PDGFRB超过400倍，对FLT3的选择性更是高达9600倍。在整个激酶组的筛选中，BLU-808也展现出极高的特异性，几乎不作用于其他无关激酶。这种级别的选择性，是此前所有KIT抑制剂都不曾达到的，也从分子层面保证了长期给药的安全性基础。 除此之外，BLU-808还有一个精心设计的成药性优势：几乎不透过血脑屏障，这一特性完美规避了中枢相关的不良反应，进一步提升了慢性病长期服用的耐受性。 极致的选择性与良好的组织分布，也赋予了BLU-808独特的研发策略：可调式肥大细胞调控。 简单来说，通过调整给药剂量，BLU-808可以实现不同程度的KIT通路抑制，从而适配不同严重程度的疾病：对于轻中度慢性荨麻疹、过敏性鼻炎这类疾病，低剂量给药即可部分抑制肥大细胞活性，控制症状的同时安全性最优；对于肥大细胞活化综合征、重度难治性荨麻疹等严重疾病，则可以通过更高剂量实现肥大细胞的深度耗竭，最大化治疗获益。 这种灵活的剂量调控能力，是小分子药物相比于大分子抗体的独特优势，也让BLU-808的适应症拓展拥有了极高的弹性。 在适应症布局上，BLU-808彻底跳出了KIT抑制剂传统的肿瘤赛道，直奔人群规模更大、临床需求更迫切的免疫炎症领域。目前进度最快的是慢性荨麻疹适应症，已进入II期临床阶段；过敏性鼻结膜炎的IIa期研究已完成；重度哮喘、肥大细胞活化综合征等更多肥大细胞介导的适应症也在同步布局中。 仅慢性荨麻疹一个适应症，就对应着全球千万级的患者群体，现有治疗方案远未满足临床需求。如果BLU-808能在后续临床中验证疗效与安全性，成为首款针对肥大细胞根源的口服治疗药物，其商业价值将远超KIT抑制剂在肿瘤领域的市场总和。 某种意义上说，BLU-808的成功，不是发现了一个新靶点，而是解锁了一个老靶点的全新价值。KIT还是那个KIT，只是之前，我们没有能力打开它的另一扇门。BLU-808的故事，恰好戳中了当下创新药行业的一个普遍误区，很多人觉得，创新就必须追逐全新的靶点、全新的技术，做老靶点就是“me-too”，就是低水平重复，算不上真正的创新。 现实恰恰相反，在创新药研发的历史上，全新靶点的临床验证成功率不足10%，绝大多数前沿生物学概念，最终都会在临床阶段折戟沉沙。反而是那些经过多年验证的经典老靶点，只要能解决此当前的技术缺陷、拓展新的适应症场景，往往能以更高的成功率，做出真正具备差异化价值的first-in-class药物。 这些创新的共同点在于：靶点的生物学价值早已被充分验证，研发的核心不是验证靶点，而是通过药物化学优化，解决之前无法成药的问题，把靶点的价值拓展到新的疾病领域。 比起盲目追逐前沿靶点，这种创新路径的优势非常明显： 第一，靶点验证充分，研发风险低。 不用承担“靶点根本不成立”的最高风险，只需要专注于分子本身的优化，成功率远高于全新靶点研发。 第二，成药性路径清晰。 有同靶点药物的研发经验作为参考，对药效学、毒理学的规律认知更充分，临床开发的确定性更高。 第三，新赛道竞争极少，差异化显著。 老靶点的传统赛道往往拥挤不堪，但拓展到新适应症后，往往是一片蓝海，一旦成功就能占据先发优势，甚至成为标准治疗。 很多人说创新药的金矿已经被挖完了，但其实更多的金矿，就藏在旧矿脉的更深层。所有人都抢着去勘探新矿脉，却很少有人愿意拿着更先进的工具，把已经探明的矿脉再往下挖十米。 真正的创新，从来不是第一个发现矿脉的人，而是第一个把矿脉里的金子挖出来的人。目前，全球针对野生型KIT、专注于肥大细胞介导炎症疾病的药物研发整体尚处早期，参与玩家不多，但技术路线清晰，主要分为口服小分子抑制剂与抗KIT单克隆抗体两大方向。 需要注意的是，伊马替尼、舒尼替尼、瑞派替尼等传统肿瘤领域的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，虽然在生化层面也能抑制野生型KIT，但这类药物激酶选择性差，脱靶会带来严重的多系统毒性，仅适用于肿瘤患者的短期治疗，无法支撑慢性病的长期给药，因此不属于专门的野生型KIT炎症治疗药物。（一）口服小分子野生型KIT抑制剂 小分子的核心优势在于口服便利、患者依从性高，且可通过剂量调整实现灵活的药效调控，是慢性疾病长期给药的理想剂型。 1、BLU-808（Blueprint Medicines / 赛诺菲） BLU-808是目前全球小分子野生型KIT抑制剂中进度最快、数据最亮眼的品种，慢性荨麻疹适应症已推进至II期临床。凭借纳摩尔级的抑制活性、极致的激酶选择性与极低的血脑屏障穿透性，它也是目前最有希望率先实现商业化的口服野生型KIT抑制剂。赛诺菲完成收购后，将借助其在免疫学领域的商业化能力快速推进临床开发，除慢性荨麻疹外，过敏性鼻结膜炎、哮喘、肥大细胞活化综合征等适应症也在同步布局。 2、THB335（Third Harmonic Bio） THB335是Third Harmonic Bio开发的第二代口服野生型KIT抑制剂。其第一代分子THB001曾推进至I期临床，但因出现肝毒性信号于2022年底终止研发。THB335针对肝毒性问题进行了结构优化，保留了KIT抑制活性的同时显著改善了安全性，目前已完成I期临床，正推进II期概念验证研究。临床数据显示，THB335可剂量依赖性降低血清类胰蛋白酶水平，同样具备“可调式”肥大细胞调控的潜力，核心适应症同样瞄准慢性自发性荨麻疹。 3、EDP-978（Enanta Pharmaceuticals） EDP-978是Enanta Pharmaceuticals开发的每日一次口服高选择性KIT抑制剂，2026年4月完成I期临床首例受试者给药。临床前研究显示，EDP-978达到纳摩尔级细胞活性，同时兼具优异的激酶选择性与药代动力学性质。其I期临床将重点评估药物的安全性、药代动力学特征，以及对血清类胰蛋白酶的药效学影响，后续同样将向慢性荨麻疹等肥大细胞驱动疾病拓展。 4、其它公司专利 （二）抗KIT单克隆抗体 单抗药物的优势在于靶点特异性强、作用周期长，无需每日给药，但其给药方式为注射，患者依从性弱于口服小分子。 1、Barzolvolimab（CDX-0159，Celldex Therapeutics） Barzolvolimab是目前全球野生型KIT药物中进度最快的品种，慢性自发性荨麻疹适应症已进入III期注册临床（EMBARQ系列研究），2026年已完成全部入组，预计2026年Q4读出顶线数据，2027年计划提交生物制品许可申请（BLA）。 它是一款人源化IgG1单克隆抗体，通过特异性结合KIT受体阻断SCF介导的信号传导，从而持续耗竭外周与组织中的肥大细胞。II期临床数据显示，治疗12周后71%的慢性荨麻疹患者达到疾病良好控制，57%的患者实现症状完全缓解，且对奥马珠单抗治疗失败的患者同样有效。除慢性自发性荨麻疹外，冷荨麻疹、症状性皮肤划痕症等慢性诱发性荨麻疹适应症也处于II期临床阶段。 2、Briquilimab（AMG-191） Briquilimab是一款非糖基化的抗KIT单克隆抗体，通过阻断SCF与KIT的结合诱导肥大细胞凋亡，目前处于慢性诱导性荨麻疹的I/II期临床阶段。1b/2a期SPOTLIGHT研究数据显示，皮下注射给药仅1周即可观察到症状完全缓解，治疗6周后93%的患者达成临床缓解，且未出现3级及以上治疗相关不良反应，安全性表现优异。此外，该药物还在开发用于重度联合免疫缺陷、血液肿瘤的造血干细胞移植预处理方案。 3、QX013N（荃信生物） QX013N是荃信生物自主研发的人源化IgG1型抗KIT单抗，也是国内首款进入临床阶段、针对荨麻疹治疗的KIT靶向抗体药物，2024年5月在中国获批临床。它通过特异性结合c-Kit受体，抑制肥大细胞的分化、存活与脱颗粒，从根源上减少肥大细胞数量与炎症介质释放，针对国内庞大的慢性荨麻疹患者群体具备可观的临床与商业潜力。当整个行业都在焦虑“新靶点越来越少”“创新越来越难”，当所有人都在追逐ADC、PROTAC、基因编辑这些前沿技术概念的时候，BLU-808的故事给了我们一个最朴素的答案：创新不必总盯着远方的新靶点。那些陪伴了行业几十年的经典老靶点，只要把生物学机制挖得更透，把分子成药性优化得更好，把适应症边界拓得更宽，一样能做出真正的first-in-class，一样能撑起百亿级的市场。 老靶点从不缺价值，缺的是深耕的耐心，和重新发现它的眼光。 往期精选： 1、Enveda公司治疗中重度特应性皮炎的First-In-Class口服药物ENV-294的1b期临床试验取得积极结果，那它到底长啥样？ 2、从Sanglifehrin 到RMC-6236，Revolution构造专利护城河，大环pan-RAS分子胶专利战一触即发! 3、TYK2降解剂：炎性肠病的下一个突破口？ 4、喜树碱：被冷落了半个世纪的树皮老药，凭什么成了ADC赛道的顶流载荷？ 5、合成致死赛道再出王炸，FIC新药HBS1L降解剂TNG-961横空出世，六项专利看出其研发历程！