作者: Vasquez, Yasmin M ; Palmer, Stephen S ; Wang, Jian ; Chen, Ruihong ; Jimmidi, Ravikumar ; Ku, Angela F ; Ta, Hai Minh ; Sharma, Kiran L ; Young, Damian W ; Bohren, Kurt M ; Yu, Zhifeng ; Kim, Choel ; Sankaran, Banumathi ; Sutton, Courtney M ; Qin, Xuan ; Kent, Katarzyna ; Robers, Matthew B ; Matzuk, Martin M ; Teng, Mingxing ; Wang, Yong ; Wilkinson, Jennifer ; Tan, Zhi ; Li, Feng ; Madasu, Chandrashekhar ; Ye, Qiuji ; Li, Jian-Yuan ; Hakenjos, John M ; Chamakuri, Srinivas ; Palaniappan, Murugesan ; Ma, Lang

Men or mice with homozygous serine/threonine kinase 33 ( STK33 ) mutations are sterile owing to defective sperm morphology and motility. To chemically evaluate STK33 for male contraception with STK33-specific inhibitors, we screened our multibillion-compound collection of DNA-encoded chemical libraries, uncovered potent STK33-specific inhibitors, determined the STK33 kinase domain structure bound with a truncated hit CDD-2211, and generated an optimized hit CDD-2807 that demonstrates nanomolar cellular potency (half-maximal inhibitory concentration = 9.2 nanomolar) and favorable metabolic stability. In mice, CDD-2807 exhibited no toxicity, efficiently crossed the blood-testis barrier, did not accumulate in brain, and induced a reversible contraceptive effect that phenocopied genetic STK33 perturbations without altering testis size. Thus, STK33 is a chemically validated, nonhormonal contraceptive target, and CDD-2807 is an effective tool compound.

项与 CDD-2807 相关的新闻（医药）

2024-06-24

·医药地理

男性避孕药研究新进展

在全球范围内，意外怀孕率居高不下，达到50%。然而，目前避孕方法主要集中在女性，男性可选择的避孕/节育方式相对有限，仅有避孕套和输精管结扎术等。2024年5月24日，美国贝勒医学院小组的关于男性避孕药的新进展研究成果登上了《Science》杂志。该研究发现通过靶向抑制丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）可实现可逆性男性避孕。该消息一经发布便登上了微博热搜。网友们不禁发问“男性避孕药要来了吗？” 该研究的主角为STK33。STK33是近年来备受关注的一种新型蛋白质，属于 serine/threonine kinase 家族，该家族的蛋白质在细胞信号转导途径中起着重要的作用。之前的研究表明STK33在多种癌症中扮演重要作用，以其为靶点开发的药物也展现了良好的抗肿瘤功效。男性睾丸中同样富含此种激酶，缺乏这种激酶的男性和小鼠都不能生育。在这些发现的基础上，ANGELA F. KU等人筛选了数十亿化合物的 DNA 编码化学文库以确定 STK33 的化学抑制剂，获得了强效的 STK33 特异性抑制剂，确定了与截短的命中CDD-2211结合的STK33激酶结构域，并生成了优化的化合物 CDD-2807，该化合物具有纳摩尔细胞效力（IC50 = 9.2nM）和良好的代谢稳定性。图：候选化合物CDD-2807的体外药效在小鼠体内，CDD-2807 无毒性，能有效穿过血睾屏障，不在大脑中蓄积，并能诱导可逆的避孕效果，即小鼠在停用该抑制剂后不久就能恢复其生育能力。这种效果表征了STK33的遗传干扰，但不会改变睾丸大小。因此，STK33 是一种经过化学验证的非激素避孕靶点，CDD-2807 是一种有效的候选化合物。图：CDD-2807在小鼠模型中的药效近年来，关于男性避孕药的研究一直在如火如荼地开展。2023年2月威尔康奈尔医学院在《Nature Communications》杂志上发表了文章《On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase》。该研究开发了一种可溶性腺苷酸环化酶（sAC）抑制剂。可溶性腺苷酸环化酶的主要功能是催化三磷酸腺苷（ATP）环化为 3′,5′-环磷酸腺苷（cAMP）。而cAMP 是一种无处不在的信使分子，它通过诱导目标蛋白质的翻译后修饰来发挥生理学效应。虽然在许多哺乳动物组织中发现了sAC，但有证据表明，存在于精子中的sAC异构体可能与更广泛表达的异构体不同。小鼠实验显示，在sAC抑制剂TDI-11861给药后2小时内避孕效率高达100%，而在24小时后，生育力会恢复到正常水平，持续用药6周未发现消极健康影响。这项研究为开发男性避孕药物工作带来了新进展。这两项研究所开发的药物除了避孕效果外都很注重药效的可逆性和时效性。早在2021年提取自传统中药雷公藤而开发出的雷公藤内酯酮（Triptonide）也在小鼠实验中被证明有良好的避孕效果，但该药物的药效生效时间以及停药后的恢复时间都需要几周。即使针对男性避孕药的研发正不断朝着高效，安全，可逆发展，但相关药物的面市还需等待。截至 2023 年 6 月，有两种基于激素的男性避孕方法正在进行安全性和有效性的 II 期临床试验。第一种在研究十一酸二甲雄酮（Dimethandrolone undecanoate）的疗效；第二种是调查透皮醋酸雌甾酮（Nestorone）加睾酮（Testosterone）凝胶的疗效，该研究已有 460 多对夫妇参加，预计将于 2024 年底完成。除此之外一些非激素方法在临床前开发阶段也具有很大的潜力。随着相关药物的进一步研发和优化，期待男性避孕药成为避孕领域的重要补充。图：男性避孕药全球药物研发情况来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台图：男性避孕药研发靶点TOP 10 来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

临床研究

2024-06-09

·医药观澜

开发“first-in-class”药物的关键——近期哪些靶点值得关注？（附PDF下载）

▎药明康德内容团队编辑药明康德内容团队盘点了2024年5月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。这些潜力靶点涵盖癌症、免疫、代谢类疾病、中枢神经系统疾病、罕见病、传染病等多个方向，有的是有潜力成为新型肿瘤免疫治疗的先天免疫检查点，有的是潜在用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗的肠道菌群次生代谢物，有的有望突破药物磷酸化修饰带来的瘙痒副作用，都具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。扫描下方二维码，您可申请获得完整靶点列表。 ▲扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年5月潜在可转化创新靶点》分析报告靶点：STK33 应用：非激素避孕靶点期刊/ PMID：《科学》 / 38781365 发现：相比女性避孕，男性避孕方法仍然非常有限，且缺乏基于药物的方式。这篇论文发现激酶STK33在睾丸中富集，当人类和小鼠缺乏STK33时都会出现不育。作者通过筛选、优化，合成了一种特异性的STK33抑制剂CDD-2807，在细胞中具有纳摩尔级的效力和良好的代谢稳定性。在小鼠中，CDD-2807能通过血睾屏障，不在大脑中积累，同时能诱导可逆的避孕效果。其避孕效果与遗传性的STK33表达干扰相似，并且不改变睾丸大小。因此，本研究确认STK33是非激素类的雄性避孕靶点，同时提供了一个有效的工具化合物。靶点：IGSF8 应用：抗肿瘤的先天免疫检查点期刊/ PMID：《细胞》/ 38657602 发现：抗原呈递缺陷是肿瘤逃逸适应性免疫和癌症免疫治疗耐药的常见机制，但肿瘤如何逃避先天免疫尚不清楚。这篇论文的研究人员发现肿瘤中表达的IGSF8通过与人类自然杀伤（NK）细胞的KIR3DL2和小鼠NK细胞的Klra9受体相互作用，抑制NK细胞功能。IGSF8通常在神经组织中表达，不是细胞存活所必需。它在许多肿瘤中过度表达，与低抗原呈递、低免疫浸润和较差的临床结果相关。阻断IGSF8与NK细胞受体相互作用的抗体在体外实验里增强了NK细胞对肿瘤细胞的杀伤，在体内实验里可以上调抗原呈递、NK细胞介导的细胞毒性和T细胞信号传导。在小鼠肿瘤模型里，单独使用抗IGSF8抗体或与抗PD-1抗体联合使用均可抑制肿瘤生长。这些结果表明IGSF8可能为一先天免疫检查点，可作为潜在肿瘤免疫治疗的靶点。 ▲IGSF8为潜在肿瘤免疫疗法靶点（图片来源：参考资料[2]）靶点：3-sucCA 应用：改善MASH的肠道菌群代谢物期刊/ PMID：《细胞》/ 38653239 发现：肠道微生物群在MASH的进展中起重要作用，但其机制尚未明确。这篇论文的作者通过基于点击化学的富集策略鉴定了几种微生物衍生的胆汁酸，包括之前从未被分析过的3-琥珀酰化胆酸（3-sucCA），其与肝代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者的肝损伤呈负相关。通过筛选人类细菌分离株，研究人员发现Bacteroides uniformis菌株在体外和体内均能有效生成3-sucCA。进一步研究确定了B. uniformis中的β-内酰胺酶负责3-sucCA的生物合成。而在机理上，3-sucCA是一种限制在肠腔内的代谢物，通过促进Akkermansia muciniphila的生长来缓解MASH。这些数据为肠道微生物群与肝脏间的相互影响提供了新的见解，具潜力转化为治疗MASH的新疗法。 ▲3-sucCA在MASH中的作用（图片来源：参考资料[3]）靶点：MRGPRX4 应用：突破磷酸化修饰导致瘙痒的潜在靶点期刊/ PMID：Science Translational Medicine / 38718132 发现：磷酸化修饰是一种增加药物溶解度、提供非肠道给药方式的常见化学策略。但磷酸化修饰通常会通过未知的机制引起治疗或剂量限制的瘙痒。通过无偏倚高通量药物筛选，这项研究确定了一种G蛋白偶联受体MRGPRX4是磷酸化修饰化合物的潜在靶点。MRGPRX4之前被认为是灵长类特有的与瘙痒有关的感觉神经元受体。实验显示磷酸化修饰化合物可以强效激活MRGPRX4。在感觉神经元里表达MRGPRX4的人源化小鼠模型中，磷酸单酯前药可以诱发强烈的瘙痒。研究人员还通过冷冻电镜（cryo-EM）确定了MRGPRX4与磷酸化修饰药物复合物的结构，鉴定了负责结合磷酸基团的关键氨基酸残基。这些结果不仅解释了磷酸化药物如何引起瘙痒，还确定了MRGPRX4是抑制瘙痒的潜在治疗靶点。靶点：ASRGL1 应用：导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）病理特征的关键机制期刊/ PMID：Nature Communications / 38755145 发现：脑细胞中的TDP-43蛋白病变是ALS的标志，但其成因不明。天冬酰胺酶样蛋白1（ASRGL1）能够裂解异天冬氨酸，后者会改变蛋白质折叠并影响其对蛋白水解的敏感性。ASRGL1基因携带有人类内源性逆转录病毒HML-2的拷贝，后者的过表达与ALS病理机制相关。本研究中，研究人员发现ALS患者脑样本中的ASRGL1表达减少。TDP-43和ASRGL1在神经元中共定位，但在缺乏ASRGL1的情况下，TDP-43会在细胞质中聚集。沉默ASRGL1在培养的神经元和雌性小鼠的运动皮质中会引起折叠错误、片段化、磷酸化和定位错误的TDP-43积累。过表达ASRGL1则能恢复神经元的活性。反之，HML-2的过表达又会导致ASRGL1沉默。这些结果显示ASRGL1缺失导致的TDP-43聚集可能是ALS的关键致病机制。 ▲ASRGL1缺失引发ALS中TDP-43蛋白病变的潜在机制（图片来源：参考资料[5]）潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。参考资料： [1] Ku, Angela F et al. “Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33.” Science (New York, N.Y.) vol. 384,6698 (2024): 885-890. doi:10.1126/science.adl2688 [2] Li, Yulong et al. “IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target.” Cell vol. 187,11 (2024): 2703-2716.e23. doi:10.1016/j.cell.2024.03.039 [3] Nie, Qixing et al. “Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway.” Cell vol. 187,11 (2024): 2717-2734.e33. doi:10.1016/j.cell.2024.03.034 [4] Chien, Daphne Chun-Che et al. “MRGPRX4 mediates phospho-drug-associated pruritus in a humanized mouse model.” Science translational medicine vol. 16,746 (2024): eadk8198. doi:10.1126/scitranslmed.adk8198 [5] Garcia-Montojo, Marta et al. “TDP-43 proteinopathy in ALS is triggered by loss of ASRGL1 and associated with HML-2 expression.” Nature communications vol. 15,1 4163. 16 May. 2024, doi:10.1038/s41467-024-48488-7 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

免疫疗法

2024-06-04

·BioSpace

Promega Contributes to New Study on Reversible, Non-Hormonal Male Contraception

Serine/threonine kinase 33 (STK33) inhibition produces a reversible contraceptive effect in mice Researchers used DNA-Encoded Libraries (DELs) to screen billions of potential small-molecule inhibitors Research indicates a need for kinase drug discovery research beyond oncology applications MADISON, Wis.--(BUSINESS WIRE)-- Research published in Science reveals a new target for non-hormonal male contraception. The protein, a kinase called STK33, has been linked to infertility in male mice and humans. Researchers from Baylor College of Medicine, in collaboration with scientists at Promega Corporation, used DNA-Encoded Libraries (DELs) to screen billions of compounds and identify potent inhibitors that bind STK33. Their results show that STK33 inhibition produces a reversible contraceptive effect in mice, making the protein a promising sperm-specific target for further male contraceptive development. In addition, the studies show that the novel contraceptive molecule (CDD-2807) is safe when delivered to the male mice and only affects the function and morphology of the sperm. “This research addresses our clear societal need for more safe, affordable and reversible options for contraception,” says Matt Robers, Senior Research Scientist at Promega. “Moreover, it demonstrates exciting methods for accelerating kinase drug discovery efforts in many areas.” Many kinase inhibitors have been developed to treat various forms of cancer. However, members of the protein kinase family play pivotal roles in many aspects of human biology. Of the 538 kinases in the human genome, 160, including STK33, are considered “dark kinases” due to a lack of existing research on their structure and function. This landmark Science paper demonstrates the importance of kinase research beyond oncology to uncover new therapeutic opportunities. The researchers used Promega NanoBRET Target Engagement Assays to characterize compound binding in live cells. In particular, the authors used the newly launched NanoBRET Target Engagement K192 Kinase Selectivity System to study the selectivity of the CDD-2807 inhibitor compound against a panel of 192 full-length kinases. Contributions from Promega researchers, including Robers and Jennifer Wilkinson, were integral to this publication by Martin M. Matzuk and his team at Baylor College of Medicine. Read the full article in Science here. Learn more about NanoBRET Target Engagement here. About Promega Corporation Promega Corporation is a leader in providing innovative solutions and technical support to the life sciences industry. The company’s portfolio of over 4,000 products supports a range of life science work across areas such as cell biology; DNA, RNA and protein analysis; drug development; human identification and molecular diagnostics. These tools and technologies have grown in their application over the last 45 years and are used today by scientists and technicians in labs for academic and government research, forensics, pharmaceuticals, clinical diagnostics and agricultural and environmental testing. Promega is headquartered in Madison, WI, USA with branches in 16 countries and over 50 global distributors. Learn more at . View source version on businesswire.com: Contacts Penny Patterson VP, Corporate Affairs Promega Corporation Phone: (608) 274-4330 E-mail: penny.patterson@promega.com Source: Promega Corporation View this news release online at:

100 项与 CDD-2807 相关的药物交易

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