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关注并星标CPHI制药在线  一 12 亿美元：艾伯维购买中国三特异性T细胞结合剂资产 2025年的最后一天，艾伯维宣布与苏州泽璟生物制药（Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals）达成一项总金额最高可达 12 亿美元的许可合作协议。交易的核心资产是泽璟的三特异 T-cell engager 项目 ZG006（alveltamig）。按照协议，艾伯维获得该项目在中国以外市场的独家权益，泽璟则保留中国市场的开发与商业化权利。 根据协议，泽璟将获得 1 亿美元首付款，以及最高约 6000 万美元的近期临床与选择权相关付款；若艾伯维行使授权选择权并推动项目推进，泽璟未来还可获得最高 10.75 亿美元的研发、注册与销售里程碑，以及中国以外销售额上从高个位数到中双位数的分级特许权使用费。 ZG006 是一款面向小细胞肺癌等神经内分泌肿瘤的三特异 T-cell engager（trispecific TCE），其肿瘤靶点是 DLL3。ZG006可以同时DLL3 的两个不同表位，因此是一种带有双位点 DLL3 结合特征的三特异性T 细胞engager，其中一个模块承担了典型的 TCE 功能（CD3 招募 T 细胞），而识别DLL3的模块则承载肿瘤识别与选择性。 小细胞肺癌长期是实体瘤中最难处理的高侵袭癌种之一：进展快、复发快、治疗选择有限，且经典可药用靶点稀缺。DLL3 被视为少数较具肿瘤富集特征的神经内分泌相关抗原之一，因此围绕 DLL3 的竞争在过去几年持续升温。也正因为窗口狭窄、容错率低，这类项目更容易把“机制强度”与“安全可控”之间的矛盾暴露得非常直接。这也是为什么当一款 DLL3 方向的 TCE 能够真正推进到随机 III 期时，市场会对其给予更高关注。 这笔交易还有一个更宏观的信号：它并非艾伯维在 trispecific 方向的首次出手。2025 年 7 月，艾伯维已与 IGI 达成 ISB-2001 的许可协议，ISB-2001 是CD38×BCMA×CD3 的三特异 T-cell engager，用于多发性骨髓瘤等适应症。 当同一年内、同一家大型药企在不同肿瘤类型上连续押注 trispecific TCE，这更像是一次围绕“下一代 TCE 结构形态”的系统性配置，而不只是一次单点交易。在双特异 TCE 已经证明机制强度的前提下，三抗为何会在某些实体瘤场景中更频繁地被推到台前？而小细胞肺癌这种“高难度、低容错”的适应症，是否正在成为这种结构形态最早接受检验的试验场？  二 二生三，三生万物：三特异性T细胞结合剂 过去几年，双特异 T-cell engager（TCE）在血液肿瘤中的成功，已经在行业内形成共识：在靶点表达集中、T 细胞高度可及的场景下，直接牵引 T 细胞的机制能够产生极强的细胞毒性效应。但当这一架构被引入实体瘤时，项目往往在早期就遭遇结构性阻力，问题并不完全在于TCE的有效性，很多情况下表现在能否在可控的治疗窗口内持续产生稳定杀伤。TCE的开发方向，需要“竹杖芒鞋轻胜马”的状态，在保持有效性的情况下，降低副作用。 从既往经验看，实体瘤 TCE 的主要挑战集中在三个相互制约的维度。首先是靶点窗口。相较于血液肿瘤中表达模式相对清晰的 B 细胞或浆细胞抗原，实体瘤可用抗原更易呈现异质性，且在不同患者、不同病灶乃至治疗过程中动态变化，导致单一 TAA（肿瘤相关抗原）×CD3 架构在剂量探索中要么暴露 on-target/off-tumor 风险，要么因抗原密度不足而疗效受限。其次是肿瘤微环境。免疫抑制状态、浸润不足及局部信号不稳定，常使 TCE 的疗效呈现病灶间和时间上的波动，难以形成清晰可复制的剂量-暴露-疗效关系。第三是安全性边界。TCE 的系统性 T 细胞激活在实体瘤开发中更容易成为剂量与给药策略的限制因素，使得剂量和给药策略需要在疗效强度与可控性之间反复权衡，而一旦过度保守，又可能进一步削弱疗效稳定性。 正是在这一背景下，trispecific T-cell engager 开始从概念探索转向更具工程目的性的路径选择。引入第三结合模块，并非单纯追求更强杀伤，而是试图为实体瘤场景增加可调节的设计变量，以提升肿瘤选择性、调控 T 细胞激活强度或增强免疫突触的稳定性，从而拓展可用治疗窗口。这类设计并不天然保证临床成功，也伴随更高的分子复杂度和开发成本，但它解释了为何在双抗反复触及边界后，行业仍愿意继续向更复杂架构推进。 在这一逻辑下，小细胞肺癌具有代表性意义。该疾病高度侵袭、复发迅速，传统靶向与免疫治疗长期受限。DLL3 提供了一个相对明确的肿瘤抓手，但其开发历史同样反复提示：在这一适应症中，决定项目能否走向后期的关键，并非更强机制，而是能否在疗效与安全性之间建立足够可复制的治疗窗口。三特异 TCE 的价值，更多体现在对这一窗口的结构性拓展尝试，而非对既有机制的简单升级。  三 三特异性T细胞结合剂临床现状 · Tri-specific T-cell engager：CBA-1535 · 赞助商： Chiome Bioscience · 肿瘤靶点： 5T4（双位点结合） · T-cell 招募靶点： CD3 · 适应症： 既往治疗失败的晚期实体瘤 · 临床阶段： I 期（单药及与帕博利珠单抗联合探索） CBA-1535由 Chiome Bioscience Inc. 开发，在单一重组蛋白中同时引入两个针对肿瘤抗原 5T4 的结合模块，以及一个用于招募 T 细胞的 CD3 结合模块。这种 5T4/CD3/5T4 的设计思路，核心并不在于扩展新的靶点谱，而在于通过双位点肿瘤抗原识别来提高肿瘤选择性。 5T4 是一种在多种实体瘤中高表达、而在正常成人组织中表达受限的肿瘤相关抗原，过去已被用于抗体偶联药物和免疫治疗探索，但在实体瘤中始终面临“有效性与安全窗口难以兼顾”的问题。CBA-1535 的开发逻辑，正是试图在这一背景下，通过在同一分子内强化肿瘤端的结合条件，改善 T 细胞杀伤的空间选择性，从而为 TCE 机制在实体瘤中的应用争取更可用的治疗窗口。 · Tri-specific T-cell engager： SOA101 · 赞助商： Shine-On Biomedical Co. · 肿瘤/微环境相关免疫抑制靶点： PD-L1, HLA-G · T-cell 招募靶点： CD3 · 适应症： 晚期或转移性实体瘤 · 临床阶段： I / IIa 期（剂量递增、优化及扩展） SOA101 是一款由 Shine-On Biomedical Co., Ltd. 开发的纳米抗体（nanobody）三特异 T-cell engager，目前已进入 I / IIa 期临床研究阶段。该分子在单一结构中同时引入了两个肿瘤/微环境相关免疫抑制靶点 PD-L1 与 HLA-G，以及一个用于 T 细胞招募的 CD3 结合模块，构成典型的 PD-L1/HLA-G/CD3 三特异架构。从功能分工上看，PD-L1 与 HLA-G参与肿瘤细胞或肿瘤微环境的识别，而 CD3 则负责介导 T 细胞激活与杀伤反应。 SOA101 的开发背景与当前实体瘤免疫治疗面临的现实挑战密切相关。在多种实体瘤中，单一免疫检查点靶点往往难以覆盖肿瘤免疫逃逸的复杂机制，PD-L1 与 HLA-G 分别参与不同层面的免疫抑制过程。将二者同时纳入同一 TCE 分子，意在在肿瘤端提高识别条件的同时，通过 CD3 实现定向的 T 细胞介导杀伤。这种设计在肿瘤相关靶点维度上引入额外约束条件，试图在实体瘤场景中拓展可用的治疗窗口。 · Tri-specific T-cell engager：CC312 · 赞助商：CytoCares Inc.（上海惠和生物技术） · B 细胞靶点：CD19（B 细胞表面抗原） · T-cell 招募靶点： CD3 · T-cell 共刺激靶点： CD28 · 适应症： 难治性自身免疫疾病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、特发性炎性肌病、原发性免疫性血小板减少症 等） · 临床阶段： 1期 CC312 是一款三特异性TCE，其单一分子内同时整合了 B 细胞靶向模块（CD19）、T 细胞招募信号（CD3） 以及 T 细胞共刺激信号（CD28）。这一设计并非简单延展传统 CD19×CD3 双特异 T-cell engager，而是在同一分子中引入 CD28 共刺激模块，使 T 细胞在接触靶细胞时获得更完整的激活信号组合。 该研究选择自身免疫疾病作为切入场景，与 CC312 的结构特征高度一致。在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病中，异常活化的 B 细胞在自身抗体产生与免疫失衡中占据核心地位，而传统 B 细胞清除策略往往受限于清除深度与持续性。CC312 通过抗CD19模块定向识别 B 细胞，同时以 CD3 招募 T 细胞并通过 CD28 提供共刺激，实现更高效、但仍可剂量调控的 B 细胞清除。 在当前已进入临床阶段的 trispecific T-cell engager 中，CC312 提供了一个少见的、以自身免疫疾病为主要适应症的三抗样本，其临床价值更多体现在对 “CD3 + 共刺激模块”这一三特异结构在非肿瘤场景下可行性 的探索上。 · Multispecific T-cell engager（DARPin）： MP0533 · 赞助商： Molecular Partners AG · 靶细胞抗原： CD33, CD123, CD70 · T-cell 招募靶点： CD3 · 适应症： 急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS） · 临床阶段： I/II 期 MP0533 是由 Molecular Partners AG 基于 DARPin 平台开发的一款多靶点 T-cell engager，目前正在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）人群中开展 I/II 期临床研究。这两类髓系肿瘤在临床上高度异质，患者群体中常同时或交错表达 CD33、CD123、CD70 等多种病理相关抗原，单一靶点治疗容易受到抗原表达不均或动态下调的影响，成为疾病复发和耐药的重要来源。 在分子设计上，MP0533 在同一蛋白构型内整合了针对 CD33，CD123 和 CD70 的多个靶细胞识别模块，并通过 CD3 实现 T 细胞的招募与激活。与传统双特异TCE 仅依赖单一肿瘤抗原不同，这种多靶点并行识别的策略可扩大有效覆盖的白血病细胞谱系，提高对不同分化阶段和不同克隆亚群的识别概率，从而降低抗原逃逸对疗效的影响。 在作用机制层面，MP0533 通过 CD3 介导 T 细胞与表达目标抗原中的至少两个（CD33，CD123 或 CD70）的髓系肿瘤细胞形成免疫突触，触发 T 细胞介导的细胞毒反应。这种“多入口、单输出”的设计思路，使其在理论上更适合用于抗原表达复杂、演化速度较快的髓系恶性肿瘤，也体现了 trispecific 架构向更高阶多靶点整合方向的延伸。 · Tri-specific T-cell engager：PIT565 · 赞助商：Novartis · 肿瘤靶点：CD19（B 细胞表面抗原） · T-cell 共刺激靶点： CD2 · T-cell 招募靶点：CD3 · 适应症：复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）、复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL） · 临床阶段：I 期 PIT565 是诺华开发的一款三特异性TCE，用于治疗复发或难治的 B 细胞恶性肿瘤。该分子在设计上以 CD19 作为肿瘤端识别靶点，通过 CD3 招募 T 细胞，并在同一分子中引入 CD2 共刺激模块，从而在 T 细胞与靶细胞接触时提供更完整的激活信号，增强细胞毒性反应。 在 B 细胞肿瘤领域，CD19 是临床验证最充分、覆盖范围最广的 B 细胞谱系抗原之一，被广泛用于抗体药物、双特异 T-cell engager 及 CAR-T 治疗。PIT565 并未在肿瘤端引入第二个 B 细胞抗原，而是选择在 T 细胞侧整合 CD2 共刺激信号，其设计重点不在于扩大肿瘤抗原覆盖，而在于提升 T 细胞激活质量、增强效应持续性，并改善免疫突触的功能稳定性。PIT565 通过 CD3 介导 T 细胞向 CD19 阳性的肿瘤细胞定向，同时借助 CD2 提供额外共刺激信号，诱导更强、更持久的 T 细胞介导细胞毒反应。 · Tri-specific T-cell engager：JNJ-95566692 · 赞助商：强生 · 肿瘤靶点（B细胞相关靶点）：CD79b, CD20 · T-cell 招募靶点：CD3 · 适应症：B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell NHL） · 临床阶段：I 期 JNJ-95566692 是一款三特异性TCE，针对 B 细胞非霍奇金淋巴瘤开发，其分子设计同时结合两个 B 细胞谱系抗原（CD79b 与 CD20），并通过 CD3 招募并激活 T 细胞，从而诱导对恶性 B 细胞的定向杀伤。 在靶点选择上，CD20 是 B 细胞淋巴瘤中最成熟、临床验证最充分的抗原之一，而 CD79b 作为 B-cell receptor（BCR）复合物的重要组成部分，在多种 B-NHL 亚型中表达，并已被 ADC（如 polatuzumab vedotin）验证具备良好的治疗窗口。JNJ-95566692 通过同时锁定 CD20 与 CD79b，在理论上可提高对肿瘤细胞的结合稳定性与覆盖度，并降低单一靶点表达异质性带来的逃逸风险。 · Tri-specific T-cell engager：Ramantamig（JNJ-79635322） · 赞助商：强生 · 肿瘤靶点：BCMA, GPRC5D · T-cell 招募靶点：CD3 · 适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），既往治疗过的轻链型淀粉样变性（AL Amyloidosis） · 临床阶段：I 期 Ramantamig（JNJ-79635322）是一款三特异性 T-cell engager 抗体，其分子设计同时结合 T 细胞表面的 CD3，以及骨髓瘤细胞上两个高度相关但生物学独立的肿瘤相关抗原 BCMA 与 GPRC5D。 在作用机制上，Ramantamig 通过 CD3 招募并激活内源性 T 细胞，同时对骨髓瘤细胞实施 “双抗原锁定”。BCMA 与 GPRC5D 在多发性骨髓瘤中呈现部分重叠但并不完全一致的表达谱，这种设计使药物在理论上能够覆盖更广泛的肿瘤细胞群体，并降低因单一抗原下调或缺失所导致的抗原逃逸风险。Ramantamig 被普遍视为 强生在 Teclistamab（BCMA×CD3）与 Talquetamab（GPRC5D×CD3）之后的下一代多特异性免疫治疗资产，代表着其在骨髓瘤 TCE 路线上的一次结构性升级。 · Tri-specific T-cell engager：JNJ-80948543 · 赞助商：Janssen Research & Development · 肿瘤靶点（B-cell 相关靶点）：CD79b、CD20 · T-cell 招募靶点：CD3 · 适应症：非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL） · 临床阶段：I 期 JNJ-80948543 是 强生开发的一款三特异性TCE，其分子结构同时结合两个 B 细胞谱系抗原（CD79b 与 CD20），并通过 CD3 实现对 T 细胞的招募与重定向，用于治疗多种 B 细胞来源的血液系统恶性肿瘤。 JNJ-80948543 与 JNJ-95566692（CD79b×CD20×CD3） 以及后续在骨髓瘤领域推进的多抗原 TCE项目，共同构成了强生在 B 细胞肿瘤方向上系统性推进多靶点 T-cell engager 的工程路线。 Ref. AbbVie doubles down on trispecifics with $1.2B bet on Zelgen's ZG006.  END 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~