GNTI-122

近日（10月29日），今年诺奖得主Fred Ramsdell所创办的公司Sonoma Biotherapeutics公布了该公司CAR-Treg管线SBT-77-7101在难治性类风湿关节炎中的安全性与有效性阳性数据。 这是首个公布临床数据的针对自免疾病的CAR-Treg。 SBT-77-7101是一款靶向特异性地识别并靶向瓜氨酸化蛋白的CAR-Treg疗法，与主要用于抗癌、会摧毁目标细胞的CAR-T细胞不同，CAR-Tregs的核心功能是抑制炎症和恢复免疫平衡-1。它们能够迁移到发炎的关节部位（滑膜组织），直接调节局部的异常免疫反应。 这次发布的临床数据似乎很好地验证了其安全性和有效性，未来可期。 临床概况 此次报告的临床Regulate-RA是一项正在进行的首次人体1期研究，旨在评估三种递增剂量的SBT-77-7101在难治性类风湿关节炎患者中的安全性和耐受性。探索性终点包括评估SBT-77-7101的药代动力学特征、药效学参数、作用机制和潜在疗效。 本次报告的数据涵盖了6名接受了SBT-77-7101治疗的难治性RA参与者——包括第1队列（最低剂量组）的3名参与者和第2队列（中等剂量组）的3名参与者。SBT-77-7101在前两个队列中表现出良好的安全性特征，未出现剂量限制性毒性、细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。这说明其规避了CAR-T常见的毒性问题。 到第4周时，在两个剂量水平中，6名参与者中有4名（67%）的肿胀和压痛关节计数较基线减少了≥50%。此外，6名参与者中有5名（83%）的DAS28-CRP和CDAI评分均有所降低，其中6名参与者中有4名（67%）实现了DAS28-CRP评分降低≥2分且CDAI评分降低≥5分。 与第1队列相比，接受了更高剂量SBT-77-7101的第2队列参与者的关节计数减少程度更深且更一致。 第2队列的基线疾病活动度更高，该队列所有参与者在第4周时均显示出具有临床意义的疾病活动度改善，其中包括1名参与者的疗效持续至第24周。其余参与者的数据仍在成熟中，随访正在进行。 从第2队列参与者收集的所有输注后活检均显示炎症评分降低。这说明 此外，在滑膜组织和外周血中均检测到CAR+ Tregs，表明SBT-77-7101具有局部和全身性存在。 其他Treg疗法公司的动向 1.Quell Therapeutics Quell Therapeutics公司目前主攻的是肝移植方向的CAR-Treg，比如说HLA-A2错配导致的免疫排异问题，这意味着肝移植患者可能不需要终身服用免疫抑制药物。 其中临床进展最快的QEL-001已进入肝移植患者的1/2期LibERATE疗效研究队列。该疗法基于多模块化工程Treg平台，包含靶向HLA-A2的嵌合抗原受体（CAR）、Foxp3表型锁模块及安全开关。初步数据显示，QEL-001在初始安全性队列中表现出良好的耐受性，且输注后细胞在外周血中持续存在达6个月。这一进展为减少肝移植患者终身免疫抑制治疗副作用提供了新可能。 该公司最近也有打算进军相似的领域，公司此前在ACRC（美国类风湿学年会） 2025上公布了CD19-CAR-Treg QEL-005治疗自身免疫性炎症的临床前数据，公司表示此次提供的数据将支持在2026年上半年前开始对类风湿性关节炎和系统性硬化症患者进行临床试验。 另外公司有和阿斯利康展开合作项目以开发I型糖尿病和炎症性肠病（IBD）的自体工程化Treg细胞疗法，目前阿斯利康已经行权，让公司拿到了一笔里程碑付款，公司还未披露未来的开发计划。 2.Abata Therapeutics 与上文开发公司不同的是，Abata这家公司开发的是TCR-Treg。尽管去年8月Abata Therapeutics曾拿到BMS投资，但是在今年8月公司还是因资金链问题倒闭……公司曾有计划开发治疗多发性硬化症的ABA-101和1型糖尿病的ABA-201，但现在随之公司倒闭应该是开发无望了。 3.Sangamo/TxCell Sangamo Therapeutics 2018年时通过收购TxCell获得了该公司的CAR-Treg管线。不过看起来公司并没有主推CAR-Treg管线的打算，似乎用于肾脏移植排斥的CAR-Treg-HLA-A2疗法TX200自从2023年年末以后就再没有更新过动态，公司早先曾发布过IL23R-CAR-Treg来治疗克罗恩病，后来也没有下文。公司之前有发布过一篇利用靶向MOG的CAR Tregs治疗多发性硬化症的文献。题为“MOG-specific CAR Tregs: a novel approach to treat multiple sclerosis”。不过也没有后续转化…… 另外Sangamo Therapeutics与索尼生命科学有CAR-Tregs工艺方面的合作。 4.GentiBio 该公司目前进展最快的是和BMS合作的GNTI-122，用于治疗I型糖尿病。GNTI-122是一种工程自体细胞产品，来源于从患者外周血中分离的大量CD4 T细胞，并对其进行三重基因改造，①插入FOXP3 基因，确保这些细胞具备并维持Treg的功能②引入一个能识别胰岛抗原的TCR，③加入一个 CISC 系统，让患者服用低剂量雷帕霉素时，能特异性地为这些细胞“补充能量”，克服了Treg细胞在炎症环境中因缺乏IL-2而无法存活的难题。今年7月公司宣布已经IND，8月公司又宣布获得了快速通道。 5.Orca Bio Orca Bio主打的是公司的Orca-T，是由来自捐赠者的干细胞、Treg和特定剂量的常规T细胞组成的组合疗法。其中的调节性T细胞能主动抑制可能导致移植物抗宿主病的异常免疫反应，而常规T细胞则保留了对肿瘤和感染的正常免疫能力。 目前公司管线Orca-T已在III期临床中验证有效性，只等2026年PDUFA日了。 6.Baudax Bio/TeraImmune 急性护理公司Baudax Bio在收购TeraImmune后获得了该公司用于治疗血友病的TCR-Treg管线TI-168，最新的相关消息是2023年FDA授予其孤儿药称号，不知下文。 7.Cellenkos Cellenkos公司有开发针对骨髓纤维化的Treg疗法CK0804和针对ALS的Treg疗法CK0803，早先公司还有开发针对呼吸窘迫症的疗法CK0802。 8.PolTREG 波兰公司PolTREG有开发针对I型糖尿病的Treg疗法PTG-007，搞死还有数条其他管线位于临床前阶段。 9.国内公司 国内开发Treg细胞疗法的公司也不少，大都处于临床I期或临床前，如上海赛尔欣生物、博迪贺康、毕诺济生物、泽安生物等等。 参考来源： Frikeche, Jihane et al. “MOG-specific CAR Tregs: a novel approach to treat multiple sclerosis.” Journal of neuroinflammation vol. 21,1 268. 20 Oct. 2024, doi:10.1186/s12974-024-03262-w 各公司官网 · · · · · · · ·

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在调节性T细胞（Tregs）及其外周免疫耐受机制领域的开创性贡献。这一发现不仅揭示了免疫系统如何避免攻击自身组织的核心奥秘，更推动了精准免疫调控技术的临床转化，其具体应用已在多个领域取得突破性进展： 一、自身免疫病的精准治疗 1. 1型糖尿病的逆转希望 基于Tregs的抗原特异性免疫调节成为治疗1型糖尿病的新策略。GentiBio开发的GNTI-122（靶向胰腺β细胞的工程化Tregs）已进入2期临床试验，通过静脉输注可选择性抑制针对胰岛素分泌细胞的自身免疫攻击。在小鼠模型中，该疗法使血糖水平稳定维持超过6个月，且未出现低血糖等副作用[__LINK_ICON]。美国Vertex公司的临床试验显示，结合胰岛移植与Tregs输注，患者胰岛素依赖时间延长至3.2年，较单纯移植提升1.8倍[__LINK_ICON]。 2. 类风湿关节炎的长期缓解 SonomaBio的SBT-77-7101通过扩增患者自体Tregs并回输，在1期试验中使72%的类风湿关节炎患者关节肿胀指数下降≥50%，且治疗后12个月仍维持疗效。中国团队开发的CAR-Treg（靶向CD19+B细胞）在3例难治性类风湿关节炎患者中实现完全缓解，患者停用所有免疫抑制剂达6个月以上[__LINK_ICON]。 3. 肌萎缩侧索硬化症（ALS）的神经保护 Cellenkos的脐带血来源Tregs疗法CK0803在2期试验中显著减缓ALS患者的神经功能衰退。接受治疗的患者ALSFRS-R评分每月下降速度从-1.66分减缓至-0.41分，且治疗停止后6个月仍保持-0.60分的稳定状态[__LINK_ICON]。赛尔欣生物的鞘内注射Tregs疗法已获中国CDE批准，通过直接作用于中枢神经系统，在小鼠模型中使运动神经元存活率提升40%[__LINK_ICON]。 二、器官移植的革命性突破 1. 移植物抗宿主病（GVHD）的高效预防 Orca Bio的Orca-T（包含Tregs、常规T细胞和CD34+干细胞的混合疗法）在3期试验中展现出颠覆性疗效：接受异基因造血干细胞移植的血液肿瘤患者，使用Orca-T后一年无中重度慢性GVHD生存率达78%，显著高于对照组的38%；总生存率提升至94%（对照组83%）[__LINK_ICON]。该疗法已提交BLA并获FDA优先审评，预计2026年获批。 2. 实体器官移植的免疫耐受诱导 英国牛津大学的CAR-Treg疗法（靶向HLA-A2抗原）在肾移植1期试验中，使急性排斥反应发生率从常规免疫抑制方案的15%降至2%。患者术后6个月无需服用钙调神经磷酸酶抑制剂，肾功能维持稳定[__LINK_ICON]。美国Sangamo公司的锌指核酸酶技术编辑供体Tregs的FOXP3基因，在恒河猴心脏移植模型中实现长期免疫耐受，移植物存活时间超过180天（对照组平均35天）[__LINK_ICON]。 三、肿瘤治疗的协同增效策略 1. 免疫检查点抑制剂的疗效增强 在黑色素瘤模型中，联合使用Treg耗竭剂（CD25单抗+低剂量环磷酰胺）与PD-1抑制剂，肿瘤消退率从32%提升至68%，且小鼠5年生存率从15%提高到42%。美国MD安德森癌症中心的1期临床试验显示，该方案在三阴乳腺癌患者中客观缓解率达35%，其中12%患者实现完全缓解。 2. CAR-T细胞疗法的升级迭代 GentiBio开发的CAR-Treg（靶向间皮素抗原）在卵巢癌小鼠模型中，通过抑制肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞，使CAR-T细胞浸润率提升3倍，肿瘤体积缩小70%。该疗法已启动1期临床试验，用于治疗复发难治性卵巢癌[__LINK_ICON]。中国科济药业的Claudin18.2 CAR-T联合Treg抑制剂，在胃癌患者中客观缓解率达45%，较单纯CAR-T治疗提升23%[__LINK_ICON]。 3. 肿瘤疫苗的精准激活 第二军医大学团队发现，Treg耗竭可将免疫原性弱的新抗原转化为强抗原。在LLC肺癌模型中，联合新抗原疫苗与Treg耗竭使CD8+T细胞克隆扩增率提升5倍，肿瘤抗原扩散范围扩大3倍，小鼠生存期延长50%。该策略已进入黑色素瘤2期临床试验。 四、皮肤过敏与炎症性疾病的创新方案 1. 特应性皮炎的长效控制 Nektar Therapeutics的Rezpegaldesleukin（IL-2通路激动剂，选择性扩增Tregs）在2b期试验中表现优异：接受高剂量治疗的患者16周时EASI评分改善61%，其中42%达到EASI-75（症状改善≥75%），显著优于安慰剂组的31%和17%。治疗24周后，EASI评分进一步改善至75%，且瘙痒NRS评分下降4.2分（基线5.8分）[__LINK_ICON]。该药物已提交NDA，有望成为首个靶向Tregs的特应性皮炎生物制剂。 2. 银屑病的靶向干预 日本京都大学的研究团队通过CRISPR-Cas9编辑患者自体Tregs的IL-17受体基因，在银屑病小鼠模型中使皮肤病变面积缩小80%，且治疗后6个月无复发。该技术已完成伦理审查，计划2026年启动1期临床试验[__LINK_ICON]。 五、生产技术与临床转化的关键突破 1. Tregs的规模化制备 华熙生物的中试平台采用“柔性生产线”，可在72小时内完成从细胞采集到制剂生产的全流程，Tregs扩增倍数达1000倍以上，成本较传统方法降低90%[__LINK_ICON]。美国Precision Biosciences的ARCUS核酸酶技术，可在Tregs中精准敲除CTLA-4基因，增强其抑制功能，且编辑效率超过95%[__LINK_ICON]。 2. 长效制剂的开发 德国BioNTech的mRNA-LNP技术将FOXP3 mRNA递送至Tregs，使其抑制功能维持时间从7天延长至21天。在结肠炎小鼠模型中，单次注射即可使肠道炎症评分下降70%，且疗效持续至治疗后4周[__LINK_ICON]。 结语 调节性T细胞的发现与应用，标志着人类对免疫系统的认知从“被动防御”转向“主动调控”。从自身免疫病的精准修复到肿瘤治疗的协同增效，从器官移植的免疫耐受诱导到皮肤过敏的长效控制，这一成果正重塑现代医学的治疗范式。随着基因编辑、合成生物学与细胞治疗技术的深度融合，我们有理由期待，Tregs将在更多难治性疾病中实现“治愈”的突破，为人类健康带来新的希望。正如诺贝尔奖委员会所言：“他们的工作不仅揭示了免疫系统的奥秘，更创造了重塑生命平衡的可能。”