AMT-676

本研究研发了一款靶向CDH17的新型ADCs，治疗指数高、毒性耐受良好，有望用于GI肿瘤临床治疗。目前一项评估AMT-676用于晚期实体瘤患者的全球首创I期人体临床试验正在开展。 晚期胃肠道（GI）肿瘤存在亟待解决的创新治疗需求，而抗体药物偶联物（ADCs）提供了极具潜力的解决思路。 2026年9月9日，中山大学王峰、Multitude Therapeutics 公司Liu Shuhui共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Discovery and Optimization of AMT-676, a CDH17-Targeting ADC for the Treatment of Advanced Gastrointestinal Cancers的研究论文。 本研究探究新型靶向钙粘蛋白17（CDH17）的抗体药物偶联物AMT-676在GI肿瘤中的抗肿瘤活性与毒性特征。通过MabArray抗体筛选联合免疫组化检测，研究证实CDH17是GI肿瘤理想的ADCs靶点，其在正常脏器中几乎不表达。 本研究从结合亲和力、细胞毒性、药代动力学及毒性等维度完成全面体内外评估，对该偶联药物进行优化，并利用细胞系来源异种移植瘤（CDX）、患者来源异种移植瘤（PDX）模型评价其抗肿瘤潜力。 依托T moiety-exatecan药物平台，研究构建得到AMT-676：该药物由高亲和力CDH17特异性抗体、亲水性自裂解T1000连接子与exatecan组成，药物抗体偶联比（DAR）为4。在CDH17表达水平各异的GI肿瘤CDX、PDX模型中，AMT-676均可产生持久抗肿瘤疗效，尤其可抑制结直肠癌模型的转移灶生长。食蟹猴毒理实验证实AMT-676具备理想药代动力学特性，毒性可控。 综上，本研究研发了一款靶向CDH17的新型ADCs，治疗指数高、毒性耐受良好，有望用于GI肿瘤临床治疗。目前一项评估AMT-676用于晚期实体瘤患者的全球首创I期人体临床试验正在开展。 胃肠道（GI）肿瘤是一组具有异质性的消化系统疾病，该类肿瘤全球高发，在全部癌症相关死亡病例中占很大比例。对于可根治的CRC及其他GI肿瘤，主流治疗手段包括手术切除、新辅助/辅助化疗以及放疗，临床常采用联合方案。 针对晚期患者，靶向治疗与免疫治疗已和全身化疗一同纳入标准治疗方案。但现有治疗手段仍面临诸多挑战与局限，亟需研发新型有效的抗肿瘤策略。 过去十年间，抗体‑药物偶联物（ADCs）作为一类新型抗肿瘤药物，对多种实体瘤及血液系统恶性肿瘤均展现出治疗效果。ADCs由抗体、连接子与细胞毒性载荷三部分构成，可特异性靶向肿瘤细胞。该靶向策略能够减少药物的全身分布，在提升治疗效果的同时降低毒性。 ADCs结合肿瘤特异性或肿瘤相关抗原后，会被内吞进入肿瘤细胞；细胞内的酸性微环境或肿瘤特异性酶可裂解连接子，释放细胞毒性药物，诱导肿瘤细胞死亡。截至2024年初，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准15款抗肿瘤ADCs。但其中仅有少数药物用于GI肿瘤治疗，该领域仍存在巨大的未被满足的临床需求。 钙粘蛋白17（CDH17）属于钙粘蛋白超家族，是细胞连接处主要的黏附分子，对维持组织结构与形态至关重要。与经典钙粘蛋白不同，CDH17胞外包含7个钙粘蛋白重复序列，拥有单次跨膜结构域，胞内结构域仅含20个氨基酸残基，而经典钙粘蛋白胞内段通常为150‑160个氨基酸残基。 CDH17最初在大鼠肝脏和肠道的极性上皮细胞中被发现，因此也被命名为肝‑肠钙粘蛋白（LI‑cadherin）。但在人与小鼠体内，CDH17主要表达于小肠、结直肠以及胰腺导管上皮细胞，肝脏与胃组织几乎检测不到其表达。 多种人类肿瘤中均存在CDH17表达水平与表达模式异常。值得关注的是，几乎全部CRC病例均表达CDH17，提示其在CRC药物研发中具备潜在价值。此外，部分NETs也表达CDH17。CDH17在癌组织与正常组织中的表达模式差异显著，与另一款ADCs靶点分子紧密蛋白18.2（claudin18.2）类似。 在正常细胞中，CDH17仅定位于形成紧密连接的细胞侧面膜，不存在于顶膜与基底膜，因此在正常组织中难以被药物接触；而肿瘤细胞极性丧失，使CDH17暴露于肿瘤组织表面。这一独特特征使CDH17成为极具潜力的ADCs靶向候选靶点。 AMT-676 在 CDH17 阳性胃肠道肿瘤中的体内药效（摘自Advanced Science） 本研究构建了基于Tmoiety-exatecan平台、靶向CDH17的ADC药物AMT‑676，该药物对CDH17阳性实体瘤具备强效抗肿瘤活性。AMT‑676在GI肿瘤的细胞系、细胞系来源异种移植瘤（CDX）以及患者来源异种移植瘤（PDX）模型中均表现出优异抗肿瘤效果。 猴子体内药代与毒理学研究显示，AMT‑676具备理想的终末半衰期与药物稳定性；受试动物对该药物耐受性良好，安全特征优异。本研究结果表明，靶向CDH17的ADCs有望成为GI肿瘤全新治疗手段。 参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77521

iNature 晚期胃肠道（GI）肿瘤存在亟待解决的创新治疗需求，而抗体药物偶联物（ADCs）提供了极具潜力的解决思路。 2026年9月9日，中山大学王峰、Multitude Therapeutics 公司Liu Shuhui共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Discovery and Optimization of AMT-676, a CDH17-Targeting ADC for the Treatment of Advanced Gastrointestinal Cancers”的研究论文。本研究探究新型靶向钙粘蛋白17（CDH17）的抗体药物偶联物AMT-676在GI肿瘤中的抗肿瘤活性与毒性特征。通过MabArray抗体筛选联合免疫组化检测，研究证实CDH17是GI肿瘤理想的ADCs靶点，其在正常脏器中几乎不表达。 本研究从结合亲和力、细胞毒性、药代动力学及毒性等维度完成全面体内外评估，对该偶联药物进行优化，并利用细胞系来源异种移植瘤（CDX）、患者来源异种移植瘤（PDX）模型评价其抗肿瘤潜力。依托T moiety-exatecan药物平台，研究构建得到AMT-676：该药物由高亲和力CDH17特异性抗体、亲水性自裂解T1000连接子与exatecan组成，药物抗体偶联比（DAR）为4。在CDH17表达水平各异的GI肿瘤CDX、PDX模型中，AMT-676均可产生持久抗肿瘤疗效，尤其可抑制结直肠癌模型的转移灶生长。食蟹猴毒理实验证实AMT-676具备理想药代动力学特性，毒性可控。综上，本研究研发了一款靶向CDH17的新型ADCs，治疗指数高、毒性耐受良好，有望用于GI肿瘤临床治疗。目前一项评估AMT-676用于晚期实体瘤患者的全球首创I期人体临床试验正在开展。 胃肠道（GI）肿瘤是一组具有异质性的消化系统疾病，该类肿瘤全球高发，在全部癌症相关死亡病例中占很大比例。对于可根治的CRC及其他GI肿瘤，主流治疗手段包括手术切除、新辅助/辅助化疗以及放疗，临床常采用联合方案。针对晚期患者，靶向治疗与免疫治疗已和全身化疗一同纳入标准治疗方案。但现有治疗手段仍面临诸多挑战与局限，亟需研发新型有效的抗肿瘤策略。 过去十年间，抗体‑药物偶联物（ADCs）作为一类新型抗肿瘤药物，对多种实体瘤及血液系统恶性肿瘤均展现出治疗效果。ADCs由抗体、连接子与细胞毒性载荷三部分构成，可特异性靶向肿瘤细胞。该靶向策略能够减少药物的全身分布，在提升治疗效果的同时降低毒性。ADCs结合肿瘤特异性或肿瘤相关抗原后，会被内吞进入肿瘤细胞；细胞内的酸性微环境或肿瘤特异性酶可裂解连接子，释放细胞毒性药物，诱导肿瘤细胞死亡。截至2024年初，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准15款抗肿瘤ADCs。但其中仅有少数药物用于GI肿瘤治疗，该领域仍存在巨大的未被满足的临床需求。 钙粘蛋白17（CDH17）属于钙粘蛋白超家族，是细胞连接处主要的黏附分子，对维持组织结构与形态至关重要。与经典钙粘蛋白不同，CDH17胞外包含7个钙粘蛋白重复序列，拥有单次跨膜结构域，胞内结构域仅含20个氨基酸残基，而经典钙粘蛋白胞内段通常为150‑160个氨基酸残基。CDH17最初在大鼠肝脏和肠道的极性上皮细胞中被发现，因此也被命名为肝‑肠钙粘蛋白（LI‑cadherin）。但在人与小鼠体内，CDH17主要表达于小肠、结直肠以及胰腺导管上皮细胞，肝脏与胃组织几乎检测不到其表达。 多种人类肿瘤中均存在CDH17表达水平与表达模式异常。值得关注的是，几乎全部CRC病例均表达CDH17，提示其在CRC药物研发中具备潜在价值。此外，部分NETs也表达CDH17。CDH17在癌组织与正常组织中的表达模式差异显著，与另一款ADCs靶点分子紧密蛋白18.2（claudin18.2）类似。在正常细胞中，CDH17仅定位于形成紧密连接的细胞侧面膜，不存在于顶膜与基底膜，因此在正常组织中难以被药物接触；而肿瘤细胞极性丧失，使CDH17暴露于肿瘤组织表面。这一独特特征使CDH17成为极具潜力的ADCs靶向候选靶点。 AMT-676 在 CDH17 阳性胃肠道肿瘤中的体内药效（摘自Advanced Science ） 本研究构建了基于Tmoiety-exatecan平台、靶向CDH17的ADC药物AMT‑676，该药物对CDH17阳性实体瘤具备强效抗肿瘤活性。AMT‑676在GI肿瘤的细胞系、细胞系来源异种移植瘤（CDX）以及患者来源异种移植瘤（PDX）模型中均表现出优异抗肿瘤效果。猴子体内药代与毒理学研究显示，AMT‑676具备理想的终末半衰期与药物稳定性；受试动物对该药物耐受性良好，安全特征优异。本研究结果表明，靶向CDH17的ADCs有望成为GI肿瘤全新治疗手段。 参考消息： https://doi.org/10.1002/advs.77521 —END— 内容为【iNature】公众号原创， 转载请写明来源于【iNature】 微信加群 iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。 投稿、合作、转载授权事宜 请联系微信ID：Love_iNatures 觉得本文好看，请点这里！