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结直肠癌治疗中,部分晚期患者在接受化疗、靶向治疗或免疫治疗后仍可能出现耐药,后续选择随之减少。疾病控制率约91%的AMT-676研究结果,让ADC在肠癌治疗中的探索受到关注。
1. 为什么肠癌ADC研发更困难?
2. 肠癌ADC领域的重要靶点
3. 双靶点ADC的发展方向
4. 热门用户问答
5. 总结
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一、为什么肠癌ADC研发更困难?
抗体偶联药物(ADC)由抗体、连接子和细胞毒性载荷组成。抗体识别肿瘤细胞表面的特定抗原后,可将药物递送至细胞内部,力求提高作用的针对性,并减少对正常组织的影响。
与传统化疗相比,ADC在理论上具备更精准的递送方式,但其研发并不简单。靶点选择、细胞内吞和药物释放都会影响疗效与安全性,任何一个环节存在问题,都可能限制治疗窗[1]。靶点表达必须足够精准
ADC首先需要找到在肿瘤细胞上较稳定表达的靶点。若相应抗原在正常组织中也有表达,药物可能影响正常细胞。CEA/CEACAM5在结直肠癌中表达较高,但正常胃肠道亦可表达,因此治疗窗仍需优化[2]。
肿瘤细胞未必能将药物“吞进去”
多数ADC依赖靶抗原介导的内吞作用进入肿瘤细胞,再释放有效载荷。靶点表达量并非唯一条件,其内吞能力同样重要;若内吞效率不足,药物进入细胞和发挥作用都可能受到影响[1]。肿瘤异质性可能影响疗效
结直肠癌并不是一种完全均一的疾病。不同患者之间,以及同一患者不同肿瘤区域之间,靶点表达可能存在差异。部分癌细胞若缺少相应靶点,ADC对整体肿瘤的控制效果便可能受限。
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二、肠癌ADC领域正在探索的重要靶点CEACAM5
CEACAM5是结直肠癌较早开展ADC研究的靶点之一,代表药物为M9140,目前正在晚期实体瘤患者中进行临床研究。该靶点在肿瘤组织中的表达,为药物研发提供了依据。
2025年ASCO公布的数据显示,在推荐剂量组中,患者客观缓解率为24%,中位无进展生存期为6.7个月[2]。不过,正常组织表达及循环CEA可能影响递送效率,剂量设计和患者筛选仍需继续优化。CDH17
CDH17近年来成为消化道肿瘤ADC研发的关注方向。它在结直肠癌、胃癌等肿瘤中表达较高,并具有较好的内吞特性,因此被视为具有开发潜力的ADC靶点,但仍需临床研究进一步确认其获益范围。
代表药物AMT-676的相关研究显示,晚期消化道肿瘤患者的客观缓解率达到20%,疾病控制率约为91%。部分亚组分析提示,RAS野生型患者的缓解率可能更高,但这一结果仍有待更大规模研究验证[3]。c-Met
c-Met参与肿瘤细胞生长、侵袭和转移,部分结直肠癌患者存在异常表达。靶向该受体的ABBV-400,正在晚期实体瘤及结直肠癌患者中开展临床研究[4]。
在c-Met高表达患者中,ABBV-400显示出一定治疗活性,结直肠癌患者的客观缓解率约为15%至20%。ABBV-400与贝伐珠单抗联合治疗的方案也在探索中,但目前尚处于研究阶段[4]。
c-Met表达存在明显个体差异,因此患者筛选是研究中的重要环节。未来可能需要结合免疫组化等检测手段,进一步识别可能获益的人群,不能仅根据药物名称或单项检测结果自行判断治疗选择。CLDN18.2及其他靶点
CLDN18.2在胃癌治疗中受到较多关注,但其在结直肠癌中的表达比例相对较低。目前,相关ADC在肠癌中的探索主要面向少数高表达患者,例如部分特殊病理类型患者。
胃癌中的研究结果不能直接套用于所有结直肠癌患者,仍需在CRC人群中完成进一步验证。TROP2等其他ADC靶点也在肠癌领域接受研究,但目前尚未形成明确的临床获益证据。
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三、双靶点ADC的发展方向
针对单一靶点表达不足和耐药等问题,双靶点ADC成为新的研发思路。其设计方向是同时识别两个肿瘤相关靶点,希望借此提高选择性,并覆盖更多可能适合治疗的患者。
例如,EGFR联合其他靶点的双特异性ADC,已在临床前研究中显示出一定潜力。临床前结果不能替代临床疗效证据,这类药物距离常规临床应用仍需完成疗效、安全性和适用人群等研究验证。
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四、热门用户问答ADC能替代目前的标准治疗吗?
目前大多数结直肠癌ADC仍处于临床试验阶段。现有研究不能说明其可以替代标准治疗,患者应在医生评估病情、分子分型和既往治疗情况后,讨论合适的治疗方案。
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疾病控制率91%是否代表所有患者都能获益?
不能这样理解。该数据来自AMT-676相关研究中的晚期消化道肿瘤患者,不同患者的靶点表达和疾病特征并不相同。其中RAS野生型亚组的观察结果,也仍需更大规模研究确认。结直肠癌患者如何判断是否适合参加ADC临床试验?
是否符合入组条件,需要结合肿瘤分子分型、靶点表达、既往治疗和身体状况综合评估。临床试验通常有明确的纳入与排除标准,应由研究医生说明其潜在获益与风险。靶点表达高,就一定适合使用对应ADC吗?
靶点表达是重要参考,但不是唯一依据。ADC疗效还会受到内吞能力、肿瘤异质性及药物特性等影响。检测结果应由专业医生结合完整病情解读,不能据此自行决定或调整抗肿瘤治疗。
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五、总结
ADC为结直肠癌精准治疗提供了新的研究方向。从CEACAM5、CDH17到c-Met,以及后续的双靶点ADC,研究人员仍在寻找更适合患者的方案。目前多数CRC ADC尚处临床试验阶段,其疗效与安全性仍需持续验证。
对于晚期肠癌患者,接受规范治疗,并在医生指导下结合分子分型和靶点表达关注临床试验,可能有助于了解更多治疗机会。本文仅供健康科普参考,不构成诊疗或用药建议;具体治疗与用药请遵循医生指导。
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六、参考文献
Khongorzul P, Ling CJ, Khan FU, Ihsan AU, Zhang J. Antibody-Drug Conjugates: A Comprehensive Review. Molecular Cancer Research. 发布时间:2020年1月。
Raab-Westphal S, Hart F, Sloot W, et al. Preclinical efficacy and safety of M9140, a novel antibody-drug conjugate with topoisomerase 1 inhibitor payload targeting CEACAM5-expressing colorectal tumors. Cancer Research. 发布时间:2024年3月15日。doi: 10.1158/1538-7445.AM2024-2362。
Lemech C, Xu R, Ruan D, et al. 112P Phase I study of AMT-676, an anti-CDH17 antibody-drug conjugate, in patients with advanced CRC and other GI tumors. Annals of Oncology. 发布时间:原文未载明具体日期。
Sharma M, et al. First-in-human study of ABBV-400, a novel c-Met-targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors: Results in colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology. 发布时间:2024年。
声明:本文内容仅为科普,不构成任何医疗建议。具体用药方案请以主治医生的诊断为准。购买仿制药需通过正规渠道,避免购买来源不明的药品。▍跨境购买印度抗癌药,添加客服交流,获取更多健康信息--盈德健康是印度本土最大的持牌线上跨境药房
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