TGRX-3544

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。近期，塔吉瑞分享了早期分子进展。TGRX-3544 是一种异双功能降解剂，可促进致癌 KIT 的泛素化和蛋白酶体降解。在 GIST T1 细胞中，TGRX-3544 能有效诱导 Del560-578（E11）突变型 KIT 蛋白的降解（24小时 DC50=1.6 nM）。在表达KIT Del557-558（E11）、InsAY502-503（E9）、D816V（E17）及 Del557-558/D816V（E11/E17）突变体的 Ba/F3 细胞系中，同样观察到显著的蛋白降解活性，但对野生型 KIT 无此作用。TGRX-3544 能显著抑制 GIST T1（KIT E11突变）细胞和 Kasumi-1（KIT N822K，E17突变）细胞的增殖。该化合物对表达 KIT E11、E17 及 E11/E17 复合突变的 Ba/F3-KIT 细胞（IC50 为 0.9 至 3.9 nM）以及 E9 突变细胞同样表现出增殖抑制作用。在针对 KIT E11、E17 及 E11/E17 复合突变的细胞活性方面，TGRX-3544 的表现显著优于目前所有已获批的 KIT 抑制剂（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼和瑞派替尼）。与其他 KIT 抑制剂不同，TGRX-3544 对结构相似的 PDGFRA 或 FLT3 几乎没有活性，且在一组正常细胞系中未显示细胞毒性（IC50>10000 nM），表明其具有高度选择性。在体内，TGRX-3544 口服给药在表达 E11 或 E11/E17 突变型 KIT 的异种移植模型中引起剂量依赖性肿瘤消退。在 E11/E17 模型中，TGRX-3544 的疗效显著优于相应的弹头化合物。TGRX-3544 在口服给药后 4 小时使 E11 或 E11/E17 突变型 KIT 蛋白水平快速降低超过50%。该药物还降低了肿瘤样本的下游信号通路活性，表现为 KIT、STAT5、AKT 和 ERK1/2 的磷酸化水平下降。 研究结论综上所述，我们开发了一种具有高度突变选择型、降解驱动、消除支架功能的 KIT 降解剂，其细胞活性和体内口服活性优异。TGRX-3544 均衡的临床前特性支持其在 GIST 和 SM 等 KIT 驱动恶性肿瘤中的进一步临床研究。