TAK-103

近日，根据外媒Endpoints的报道，武田制药将关闭其在加州圣地亚哥研发中心。这家研发中心是2019年建立的，功能方面是用于弥补旧有研发基地的不足的。该公司发言人称，该中心的关闭是更大战略下重组的一部分，为了让公司更好地集中在其他更有前途的后期管线上，并对员工进行优化。武田拒绝就关闭工厂的时间表或可能受到影响的工作岗位数量置评。该公司表示，目前约有340名全职员工在该基地工作，一些员工将被调往马萨诸塞州剑桥市和日本湘南市（日本神奈川县相模湾北部沿海地区）的其他研究基地。虽然不清楚该研发中心具体和那些管线有关，但是之前其实该公司的管线裁撤事件已有预兆。裁撤多条管线的武田根据这家公司此前发布的2023年Q4财报显示，截至2024年3月31日的财年，武田收入超过270亿美元。这一数字比其2023财年258亿美元的收入增长了1.5%。尽管收入大幅增长，但武田公司今年的净利润下降了57%，至9.25亿美元，而上一财年的净利润约为20亿美元。武田报告的营业利润同样遭受了50.3%的打击，在2023财年从31.5亿美元降至13.7亿美元。而为了应对这一问题，重组和裁员是必不可少的，管线的裁撤也不例外。展望2024财年的剩余时间，武田甚至降低了投资者的预期，并将核心运营利润指引下调了约10%。而2023整个年度，该公司线一连砍去了24款管线的不同项目，其中不乏已经推进到II、III临床的管线的适应症放弃，还有一些是管线整体的裁撤。而即便从被完全裁撤的I期临床项目来看，这个数量也相当惊人例如，TAK-920/DNL919，TAK-103，TAK-102，TAK-940，TAK-426，TAK-647等等。考虑到2019年这个微妙的时间节点（武田在2019年收购了夏尔，顺便获得了数条来自夏尔的管线），可能与研发中心关闭相关联的是一些I期临床。TAK-920/DNL919看到DNL的前缀就知道这是武田和Denali公司（也在加州）合作的产物，技术上采用的是通过抗体运输工具（ATV）将TREM2抗体递送到脑内。通过激活TREM2，DNL-919旨在增强小胶质细胞的吞噬作用和免疫响应，从而改善阿尔茨海默病患者大脑中的病理状态和认知功能。不过显然这项在2021年签订的合作项目在选择阿尔兹海默症作为适应症就注定需要遇到难题。实际上这款药物临床前独立评估的时候，就没通过FDA的毒理学评估被搁置了。虽然后来又在2022年7月正式进入了临床，但2023年8月问题再度出现。研究在测试的最高剂量下观察到了中度、可逆血液学影响的安全信号，这表明TAK-920/DNL919的治疗窗口很狭窄：这其实可能表明TREM2在低剂量下，可能没什么效果，而高剂量安全问题就浮现了。因此就被放弃了。TAK-102（NIB-102）和TAK-103（NIB-103）TAK-102和TAK-103都是由同样是日本公司Noile-Immune Biotech授权给武田的，时间点是2017年，TAK-102开发方向是GPC3-CAR-T的实体瘤，而TAK-103的开发方向则是MSLN-CAR-T的实体瘤。因为同样是日本公司，临床设立在日本，似乎没有必要特意去美国开设一个研发中心，TAK-102和TAK-103的研发项目应该和此次研发中心关闭无关。不过即便如此，TAK-102和103仍然值得一窥。技术上来看，Noile-Immune Biotech两款管线的裁撤相对合理，他们采用的是能够分泌CCL19和IL7的CAR-T结构，想要利用IL-7促进T细胞的生长和存活，利用CCL19增强T细胞和树突细胞的迁移，当然想法很美好，实际临床验证是另外一回事。实际上2022年时Noile-Immune Biotech就被传奇生物退货，这可能是对于这家日本药企技术的不认可。TAK-940TAK-940是和纪念斯隆-凯特琳癌症中心合作的项目。根据ASH上的报道，TAK-940是血液瘤方向上开发的CD19-CAR-T，这种新的CAR-T选用优化的1XX信号结构域替代天然CD3ζ免疫受体基于酪氨酸的激活基序。这种1XX设计延长了CAR T细胞的功能持久性，并增加了小鼠体内的效力。而在临床试验中，这一CD19-CAR-T似乎在CD57和激活标记TIM3的表达上有所增加，而CD57表达与衰老表型相关，TAK-940是否能够做到提高持久性要打个疑问。因此被裁撤似乎也相当合理。TAK-647（SHP647，Ontamalimab，PF-00547659）TAK-647是一种抗MAdCAM-1抗体，机理上与炎症疾病有关，最初由辉瑞开发。后来授权给夏尔，而夏尔被收购时就被武田获得。MAdCAM-1是一种主要表达在胃肠道和其它粘膜组织血管内皮细胞上的粘附分子，它在淋巴细胞向肠道炎症区域的迁移过程中起着关键作用。通过特异性结合MAdCAM-1，TAK-647能够阻止这些淋巴细胞迁移到炎症部位，从而减轻炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）。尽管机理如此，但是在克罗恩病中的开发并没有成功，后续的研究表明，疗效不起作用似乎是因为有细胞运输的补偿通路存在，所以TAK-647并不能尽善尽美地实现疗效，反而可能会抑制先天免疫……后来武田又想要用这种药物去开发NASH，考虑到目前GLP-1以及NASH领域已有先发者优势的情况，放弃TAK-647具有一定合理性。总结总的来说，近日日元走弱的趋势对于日本药企的影响也可能在2024年展现出来，只是不清楚对武田的影响会有多大。武田可能将成为一个这一特殊背景下的案例。研发中心的关闭具有一定合理性。参考来源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/takeda-denali-drop-alzheimers-asset-after-phase-1-peak-reveals-narrow-therapeutic-windowhttps://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/349/503114/Role-of-Cell-Therapy-Product-Characteristics-inSchulze LL, Becker E, Dedden M, Liu LJ, van Passen C, Mohamed-Abdou M, Müller TM, Wiendl M, Ullrich KAM, Atreya I, Leppkes M, Ekici AB, Kirchner P, Stürzl M, Sexton D, Palliser D, Atreya R, Siegmund B; TRR241 IBDome consortium; Neurath MF, Zundler S. Differential Effects of Ontamalimab Versus Vedolizumab on Immune Cell Trafficking in Intestinal Inflammation and Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2023 Nov 24;17(11):1817-1832. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad088. PMID: 37208197.

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。5月9日，武田制药公布了2023财报（2023年4月~2024年3月）：全年营收42638亿日元，同比增长5.9%；净利润为1441亿日元，同比下降54.6%。按地区收入来看，美国收入最多，达21957亿日元；其次是欧洲和加拿大，收入9668亿日元；第三是日本本土，收入4514亿日元，其他地区收入情况如下：按产品收入来看，武田收入主要来源5大板块：消化、罕见病、血液制品、神经科学和肿瘤。其中，消化领域产品收入是最主要来源，2023年收入12162亿日元，同比增长11%。其中Entyvio(维多珠单抗)是该管线的顶梁柱支柱产品，2023年销售8009亿日元，同比增长14%。但是，武田降压药“Azilva”2023年仅销售336亿日元，同比大降54%。Azilva于2012年1月在日本上市，2021年销售额达到763亿日元。2021年6月，恒瑞医药的阿齐沙坦片获批，拿下国内首仿。而武田明星产品“Vyvanse”2023年销售4232亿日元，同比下降8%。Vyvanse于2003年首次被批准用于注意力缺陷/多动障碍。其成人适应症专利已于2023年 2 月 24 日到期，儿科适应症也于2023年 8 月 24 日到期。Sandoz、Teva 和 Mylan 等公司至少有 12 款 Vyvanse 仿制药即将推出。2023年由于武田失去了Azilva 和Vyvanse 的独家经营权，导致年利润下降超50%。再加上克罗恩病干细胞疗法 Alofisel和肺癌酪氨酸激酶抑制剂 Exkivity的研究失败，于是，武田决定对公司进行重组，提高未来几年的利润率。预计2024年将产生1400亿日元（约9亿美元）的一次性重组费用。武田表示，重组将包括优化员工、削减开支、砍管线。公司的目标是从2025开始，每年将核心利润率提高 1%~2.5%，最终达到 30%。武田研发管线财报中还提到，2023年武田共有18款药物从管线中剔除，包括：肺癌产品Exkivity、阿尔茨海默氏症药物DNL-919（ATV：TREM2）、异染性脑白质营养不良酶替代疗法TAK-611、治疗恶心和呕吐的候选药物 TAK-105、治疗伴有复杂肛瘘的克罗恩病的Cx601、针对帕金森病的TAK-071、癌症疗法TAK-981、细胞疗法 TAK-007、多发性骨髓瘤和实体瘤的TAK-573、实体瘤的TAK-102/TAK-103、多发性骨髓瘤的TAK-940以及预防寨卡病毒感染的TAK-426等。与此同时，有报道称：武田将关闭其圣地亚哥研究中心（拥有340名员工），将更多资源集中在有前途的后期研发管线上。武田首席执行官 Christophe Weber表示：“展望 2024 年，预计将有多达6个项目处于III 期开发中，通过开发将推进这些有前景的疗法，同时适度增加研发投资。”虽然 Vyvanse 等药物独家经营权的丧失对武田营收造成了影响，但该公司预计，至少在 2030 年之前，该公司面临的此类风险将有限。因此，预计2025年起能够恢复收入和利润增长。  参考资料：https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2024/takeda-announces-fy23-full-year-results-and-fy2024-outlook-pdf/活动推荐点击图片查看详细信息