9月17日，国际顶级期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）发表了一项由四川大学华西医院团队领衔的突破性研究，首次揭示了G蛋白偶联受体15（GPR15）在吸烟对克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）双向调控中的核心机制。这项横跨人群队列与动物模型的研究，为理解吸烟为何对两种炎症性肠病（IBD）产生截然相反的影响提供了关键线索。
现象之谜：吸烟为何在两种炎症性肠病中表现相反
吸烟对炎症性肠病模型疾病表型的不同影响
炎症性肠病（IBD）是一组以肠道慢性炎症为特征的自身免疫性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。
尽管二者同属IBD，但临床表现、病理特征和治疗反应大相径庭。更令人困惑的是，吸烟对二者的影响堪称矛盾体——吸烟会显著加重CD患者的病情，增加术后复发风险；但对UC患者而言，吸烟反而可能降低发病风险、减轻活动期症状。
这一现象长期困扰着医学界。此前研究推测，吸烟中的尼古丁、自由基等成分可能通过影响肠道菌群、黏液层或免疫细胞发挥作用，但具体机制始终未明。
研究团队的目标是为这一吸烟悖论找到分子层面的解释。GPR15因其在T细胞归巢和免疫调节中的特殊角色进入研究团队的视野——它既是HIV的共受体，也是T细胞向肠道迁移的关键导航分子，而吸烟已被证实会上调GPR15表达。
人群数据+小鼠模型：双管齐下锁定GPR15
小鼠Gpr15缺陷：吸烟减轻TNBS诱导的结肠炎但加重DSS诱导的结肠炎
为验证这一假设，研究团队首先分析了英国生物银行（UK Biobank）中2120名CD患者和4161名UC患者的吸烟数据。结果显示：
与从不吸烟者相比，当前吸烟者患CD的风险增加37%（HR=1.37），但UC风险却降低24%（HR=0.76）。这一人群层面的关联提示，吸烟对IBD的影响可能存在基因-环境交互作用。
随后，研究团队构建了两种经典的IBD小鼠模型：用2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的CD样结肠炎模型，以及用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的UC样结肠炎模型，并让小鼠暴露于香烟烟雾中4周。
实验结果令人震惊：
在CD模型中，吸烟小鼠出现更严重的腹泻、体重下降，结肠长度缩短，肠道炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平显著升高；
在UC模型中，吸烟小鼠的症状却明显缓解——体重恢复更快，结肠损伤减轻，炎症因子水平不升反降。
这与观察到的现象完全一致！进一步分析发现，
无论CD还是UC模型，吸烟均会上调结肠组织中GPR15的表达，但后续的免疫反应却截然不同。
GPR15驱动TNBS诱导结肠炎中的Th17细胞反应并维持DSS诱导结肠炎中的Treg功能
机制揭晓：GPR15导演免疫细胞变脸戏码
C57BL/6JGpt-Tg（人源GPR15）小鼠中吸烟对结肠炎的双重作用：加剧TNBS诱导的结肠炎并缓解DSS诱导的结肠炎
为探究GPR15的具体作用，研究团队构建了GPR15基因敲除（Gpr15⁻/⁻）小鼠，并重复上述实验。
在CD模型中，Gpr15⁻/⁻小鼠即使暴露于吸烟环境，其腹泻、体重下降等症状也显著轻于野生型小鼠；结肠炎症因子水平降低，病理损伤减轻。进一步分析显示，吸烟通过GPR15促进初始CD4
+
T细胞向促炎的Th17细胞分化，这些细胞分泌大量IL-17A等促炎因子，加剧肠道炎症。
在UC模型中，情况完全反转：
Gpr15⁻/⁻小鼠暴露于吸烟后，症状反而比野生型更严重；结肠炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平显著升高。机制研究发现，吸烟通过GPR15促进初始CD4
+
T细胞向调节性T细胞（Treg）分化，这些细胞分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子，抑制过度免疫反应，从而缓解UC。
这就像同一把钥匙（GPR15）打开了两扇不同的门——在CD中，它释放了炎症恶魔Th17细胞；在UC中，它唤醒了和平使者Treg细胞。为验证这一机制的普适性，研究团队还构建了人源GPR15转基因小鼠。结果显示，过表达GPR15的转基因小鼠在吸烟环境下，CD症状进一步恶化，而UC症状则更易被缓解，与野生型小鼠形成鲜明对比。
临床启示：精准干预的新靶点
这项研究不仅解开了吸烟对IBD双向调控的分子之谜，更为临床治疗提供了新思路。过去我们常说吸烟有害健康，但对UC患者而言，这一结论并不绝对。研究团队的发现提示，针对GPR15的靶向治疗可能需要根据患者的疾病亚型（CD或UC）和吸烟史进行个体化设计。例如，对于吸烟的CD患者，抑制GPR15可能减轻炎症；而对于UC患者，或许需要保留GPR15的保护作用。
从吸烟悖论到GPR15的机制揭秘，这项研究不仅推动了IBD病理机制的理解，更展现了多学科交叉研究的魅力——将人群流行病学、动物模型与分子机制紧密结合，最终为临床转化提供可能。
原文链接：https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00390-1/fulltext
【关于投稿】
转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！
转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！
微信号：zhuanhuayixue
热门推荐活动 点击免费报名
点击对应文字 查看详情
