AT-06 (Axcynsis Therapeutics)

据不完全统计，本届AACR入选摘要中，与DLL3直接相关的研究多达37项。从T细胞衔接器到抗体偶联药物，从放射性配体疗法到体内CAR - T，几乎所有的前沿modality都在这条赛道上集结。 一个曾经“小众”的靶点，正在迎来它的爆发时刻。 一 为什么是DLL3？ DLL3（Delta - like ligand 3）是Notch信号通路的抑制性配体，在正常成人组织中几乎不表达，却在小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌肿瘤中高表达。这种“肿瘤特异性”使其成为理想的治疗靶点。 而SCLC恰恰是肺癌中恶性程度最高、治疗选择最少的亚型之一。占肺癌总数的10% - 15%，5年生存率长期徘徊在个位数。自20世纪80年代以来，SCLC的治疗进展几乎陷入停滞，直到免疫检查点抑制剂的到来才稍有改观，但获益仍然有限。 DLL3的出现，为这个“冷门”癌种打开了一扇新窗。 安进的tarlatamab（AMG 757）是第一个冲过终点的选手。作为一款DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器，tarlatamab于2024年获FDA加速批准用于治疗广泛期SCLC。这是DLL3靶点临床验证的关键一步，也让整个赛道为之振奋。 二 TCE：从双抗到三抗、双表位 从摘要来看，T细胞衔接器（TCE）仍是DLL3赛道最拥挤的技术路线。 在经典的双抗之外，多个研究团队正在尝试“加码”。蓬勃生物展示了一款整合CD2/CD58共刺激通路的三特异性TCE，旨在增强抗肿瘤疗效的同时维持安全性。剂泰科技研发的MTS108则将双表位DLL3靶向三特异性TCE与mRNA - LNP递送技术结合，在体外和体内均展现出强效抗肿瘤活性。 值得关注的是双表位设计。橙帆医药的VBC229是一款靶向DLL3双表位的TCE - 拓扑异构酶I抑制剂融合分子，兼顾了免疫介导杀伤和直接细胞毒性。Earendil Labs（华深智药海外主体）则引入了AI工程化设计，开发出一款双表位DLL3/CD3 TCE，在临床前模型中表现出强效疗效和良好的安全性。 “双表位+多特异性+共刺激信号”正在成为下一代TCE的标准配置。 三 ADC：单靶点不够，双靶点来凑 ADC是DLL3赛道的另一大主力。 Marigold Therapeutics（总部位于台湾）的MGT - 1141、Exelixis的XB773均为靶向DLL3的ADC候选物。Earendil Labs同样也展示了一款AI引导的双表位DLL3靶向ADC，临床前疗效得到增强。 但更引人注目的是双靶点ADC。Axcynsis Therapeutics的AT06同时靶向DLL3和SEZ6（另一个SCLC相关抗原），在临床前模型中展现出强效活性。先声药业的SCR - A014靶向B7H3和DLL3，基石药业的CS5008靶向SSTR2和DLL3，均搭载拓扑异构酶I抑制剂payload。启德医药则是一款DLL3×B7H3双特异性ADC，临床前研究显示出优效性。 双靶点设计的逻辑很清晰：提高肿瘤选择性，降低脱靶毒性，同时应对抗原逃逸。 四 新势力： 放射性药物、 体内CAR - T、纳米免疫偶联物 在TCE和ADC之外，一批差异化技术正在崛起。 放射性药物方面，Molecular Partners AG和Orano Med LLC的MP0712是一款临床阶段的²¹²Pb标记的放射性DARPin候选物，针对DLL3阳性SCLC进行靶向α放疗。北京爱思益普生物则展示了AI加速发现的B7 - H3和DLL3靶向环肽放射性配体。Abdera Therapeutics探索了DLL3靶向α疗法与标准治疗的联用。 体内CAR - T是另一个前沿方向。安进Amgen利用脂质纳米颗粒和环状RNA，实现了针对DLL3的体内CAR - T疗法。归气丹生物则开发了“装甲型”DLL3双表位纳米抗体CAR - T细胞。亘喜生物则展示了基于纳米抗体的DLL3靶向FAST - CAR - T疗法。 此外，梅奥医学中心报道了一款基于白蛋白的DLL3靶向纳米免疫偶联物，搭载SN38，在保留效力的同时实现高亲和力结合。 五 临床数据的“实弹演习” 临床阶段的数据同样值得关注。 纪念斯隆凯特琳癌症中心公布了再鼎医药ZL - 1310（一款DLL3靶向ADC）在神经内分泌癌和其他实体瘤中的I b/II期初步结果。西班牙瓦尔德希伯伦肿瘤研究所、萨拉坎农研究所、广医等则专门分析了ZL - 1310在基线脑转移的广泛期SCLC患者中的颅内活性——这是一个临床上极具挑战的场景。 梅奥诊所综合癌症中心报告了tarlatamab在真实世界中对广泛期SCLC患者免疫细胞谱的变化。埃尔朗根 - 纽伦堡大学Marianne.Pavel教授则是根据obrixtamig（BI 764532）在复发/难治性DLL3高表达肺外神经内分泌癌中的II期DAREON - 5试验剂量扩展部分的进行报告。 六 伴随诊断与转化医学 值得注意的是，伴随诊断相关的摘要也在增多。 美国麻省总医院癌症中心主任，哈佛大学医学院肿瘤学教授丹尼尔·哈伯（Daniel A. Haber）教授等人发现，循环肿瘤细胞上的DLL3表达可预测双特异性抗体tarlatamab的疗效。Exelixis通过对真实世界SCLC患者中47个细胞表面蛋白的RNA表达进行分析，为靶点选择提供依据。一家来自韩国的癌症诊断与药物研发公司Ctcells则利用基于DLL3的富集技术，在SCLC免疫治疗过程中实现CTC的灵敏特异性检测。 这些研究指向同一个方向：DLL3不仅是一个治疗靶点，也可能成为一个生物标志物。 七 行业观察：中国力量在哪里？ 扫描这37个摘要，一个现象值得注意：虽然DLL3赛道的参与者众多，且相当体量来源于中国药企。DLL3领域的门槛——尤其是在TCE工程化设计、双靶点ADC开发方面——并不低。这意味着DLL3或许会成为检验中国创新药企“差异化能力”的一块试金石。 结 37个摘要， 折射出DLL3赛道 从“小众”走向“拥挤”的转变 从TCE到ADC，从放射性药物到体内CAR - T，技术路线百花齐放；从双抗到三抗，从单表位到双表位，设计思路不断迭代。 tarlatamab的获批打开了验证之门，而后续管线正在试图超越——更强的疗效、更低的毒性、更广的适应症。 对于SCLC患者而言，这是漫长的等待后终于看到的一线曙光。对于产业界而言，DLL3正在成为检验下一代肿瘤免疫工程技术的最佳试验场。