ORM-1153

原创日更｜顶刊医药精读系列之第一篇，(3)BMS押注1.8亿美元：分子胶-ADC为何领先PROTAC一个时代？ 上一篇我们聊到 ISAC 靠免疫激活 “点燃” 肿瘤，而今天的主角选择了截然不同的赛道 —— 它既不直接杀死癌细胞，也不调动免疫系统，而是悄悄诱导降解癌细胞的生存关键蛋白，通过激活细胞应激反应，让它自然凋亡。 这背后的核心技术来自 TPD（靶向蛋白降解）领域，而我们要重点解析的降解剂 - 抗体偶联物（DAC, Degrader-Antibody Conjugate），则是该技术与 ADC “精准导航” 的创新结合。有趣的是，相关英文综述标题，标注为 “PROTAC 偶联 ADC”，但实际临床案例使用的均是分子胶（molecular glue）降解剂，这一术语混淆我们将在下文详细说明。 术语说明：英文综述的概念混淆与正确分类 在深入解析前，先澄清一个关键技术争议：英文综述的矛盾点：标题声称探讨 “PROTAC-conjugated ADCs（PROTAC 偶联 ADC）”，但核心案例（ORM-5029、ORM-6151）使用的载荷均为分子胶降解剂 SMol006，而非 PROTAC。 正确技术分类：PROTAC 与分子胶同属 TPD（靶向蛋白降解）大类，但结构与作用机制不同： 技术类型 结构特点 作用方式 分子胶 单功能小分子 诱导靶蛋白与 E3 连接酶构象变化，促进相互作用 PROTAC 异双功能嵌合体 通过连接子物理桥接靶蛋白与 E3 连接酶，形成三元复合物 简单说，英文综述存在 “标题用 PROTAC，内容讲分子胶” 的概念混淆，本文将基于实际案例，聚焦分子胶类 DAC的技术与进展，同时明确区分两类 TPD 技术的差异。 一、先搞懂：癌细胞的 “垃圾处理系统” 与 TPD 技术 要理解 DAC，首先得明白它的核心组件 ——TPD（靶向蛋白降解剂）。TPD 是一类新型抗癌药物，它的工作原理就像细胞内的 “垃圾分类系统”： 我们身体的细胞里都有一套 “垃圾处理站”—— 泛素 - 蛋白酶体系统，专门负责给不需要的蛋白质打上 “垃圾标签”（泛素化），然后把它们送进 “粉碎机”（蛋白酶体）彻底降解。而 TPD 是一种双功能化合物，一端像 “抓手” 抓住想要消灭的致癌蛋白（目的蛋白 POI），另一端像 “挂钩” 抓住 E3 泛素连接酶（负责贴 “垃圾标签” 的酶），把两者强行拉到一起，让致癌蛋白被贴上标签后销毁。 目前 TPD 主要分为两类，各有优劣： 1. 分子胶：像一粒 “魔术贴”，靠 “巧合” 发挥作用 分子胶通常是低分子量的小分子化合物，本身就能同时粘住靶蛋白和 E3 泛素连接酶，就像一粒 “魔术贴”，通过让两者改变形状后自然贴在一起，进而诱导靶蛋白泛素化降解（比如大家熟悉的沙利度胺就属于这类）。 它的优势是结构简单、口服吸收好，但有个致命局限 —— 不能随意设计。它依赖靶蛋白和 E3 连接酶天然存在可诱导的相互作用界面，只有当两者 “恰好” 能通过一个小分子改变形状后贴在一起时才能用。目前成功的分子胶大多是偶然发现或改造现有药物得来的，无法针对任意靶蛋白进行理性设计，有点 “靠天吃饭” 的意思。 2. PROTACs：“双头钩子的分子桥梁”，可定制的降解利器 PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）是异双功能嵌合分子，堪称 “双头钩子的分子桥梁”—— 一头是专门抓住靶蛋白的 “抓手”（特异性底物蛋白结合片段），另一头是专门抓住 E3 连接酶的 “挂钩”（E3 连接酶结合片段），中间用一根化学 “绳子”（连接子）把两头绑在一起。 它的工作流程特别高效：工作时一头钩住靶蛋白，另一头钩住 E3 连接酶，把两者强行拉到一起形成 “靶蛋白 - PROTAC-E3 连接酶” 的三元复合物，然后 E3 连接酶给靶蛋白贴上泛素标签，靶蛋白被送进蛋白酶体降解，最后 PROTACs 自己不被破坏，可以脱落下来继续找下一个靶蛋白，相当于一个分子能反复工作多轮，具有催化特性。 PROTACs 的最大优势是模块化组装 ——“抓手” 和 “挂钩” 可以独立优化、任意组合，理论上只要找到能结合靶蛋白的分子就能做成 PROTACs，可以针对几乎任何致癌蛋白进行定制降解，这是分子胶无法做到的灵活性。不过它也有短板：目前存在分子量大、口服生物利用度低、体内清除快等药代动力学缺陷，不过研究人员正在通过开发新型 E3 连接酶配体、优化连接子设计、开发口服递送技术来克服这些问题。 正因为这些优势，设计合理的 PROTAC 可靶向任意致癌基因，并诱导核心致癌蛋白（这些蛋白都是致癌驱动因子）发生降解，成为近二十年来最具吸引力的抗癌技术之一。 二、分子胶的致命短板：为何需要 ADC 来 “导航”？ 尽管分子胶降解靶蛋白的效率很高，但它有一个关键缺陷 —— 缺乏组织特异性。这是因为分子胶发挥作用依赖的 E3 泛素连接酶（负责给靶蛋白贴 “垃圾标签” 的酶）在人体几乎所有组织细胞中都有表达，不像某些蛋白只在特定器官（如只在肝脏或只在肿瘤）表达。 当分子胶靶向的致癌蛋白也广泛存在于正常组织时（比如某些调控细胞生长的蛋白在全身细胞都有），药物就会不分敌我地在肿瘤和正常组织中同时降解该蛋白，导致 “误伤” 健康细胞。这种情况会造成 “治疗窗狭窄”—— 有效剂量和产生毒副作用的剂量非常接近，医生很难找到一个既能杀死肿瘤又不伤害患者的安全用药范围，潜在副作用风险因此大幅增加，就像用炸弹炸敌人时，因为炸弹无法区分目标，炸到敌人的同时也会炸到周围的平民。 除此之外，分子胶本身的药物代谢与药代动力学特性也较差，具体表现为口服生物利用度低、体内清除速度快等，这也限制了它的临床应用。 三、DAC 横空出世：双重精准，破解分子胶的困境 为了解决分子胶的短板，科学家们想到了 “强强联合”—— 把分子胶与 ADC 的 “导航优势” 结合起来，打造出降解剂 - 抗体偶联物（DAC）。 具体来说，就是将分子胶作为有效载荷，与单克隆抗体偶联。单克隆抗体就像精准的 “导航系统”，能特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，把分子胶这个 “降解武器” 精准递送至肿瘤细胞内，从而改善分子胶理化性质、药代特性不佳的问题，大幅提升其体内递送效率。 DAC 与传统 ADC 的核心区别之一在于：传统 ADC 的毒性载荷对多种细胞均具有广谱毒性，而 DAC 通常无此特点。原因是 DAC 同时具备双重特异性 —— 降解剂对靶蛋白的选择性，加上抗体对肿瘤抗原的选择性，相当于 “精准导航 + 精准打击”，既能确保只在肿瘤细胞内降解目标蛋白，又能最大程度避免伤害正常细胞。 这个机制完美攻克了分子胶的部分局限：组织特异性降解能优化广谱型分子胶的治疗窗、显著降低副作用，进一步提升其作为药物或化学工具的应用潜力。 与 ADC 类似，DAC 同样可对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等已上市的治疗性单克隆抗体进行增效改造。目前多款 DAC 正处于研发阶段，多项体外研究已证实其在乳腺癌中的潜在应用价值，例如利用靶向含溴结构域蛋白 4（BRD4）的 PROTAC，或降解雌激素受体 α（ERα）、转化生长因子 β 受体 2（TGFβR2）、染色质重塑复合物调控蛋白（如 BRM）等靶点的 TPD，都展现出了良好的抗肿瘤潜力。 四、为什么分子胶 - ADC 独占鳌头，而 PROTAC-ADC 难觅踪影？ 值得深思的是，当前临床阶段的 DAC 均选择分子胶作为载荷，而理论上同样属于 TPD 技术的 PROTAC 却迟迟未进入临床，这背后藏着药物设计与成药性的关键权衡。 1. 分子量的 "致命鸿沟" 组件 分子量 核心问题 分子胶 450-550 Da 小巧灵活，偶联后不影响抗体性质 PROTAC 700-1,200 Da 已接近小分子上限，再连接抗体后整体过大 关键矛盾：PROTAC 本身已是 "庞然大物"（含靶蛋白结合域、E3 连接酶结合域、内部连接子），与抗体偶联后理化性质严重恶化—— 水溶性下降、肿瘤渗透性降低、药代动力学不可预测。相比之下，分子胶与抗体偶联后几乎保持原有特性。 2. 连接子的 "双重困境" PROTAC-DAC 面临连接子设计的两难：PROTAC 的基础结构为 “靶蛋白配体 — 连接子 A—E3 配体”，而 DAC 的核心结构是 “抗体 — 连接子 B— 载荷（Payload）”。当载荷选择 PROTAC 时，最终形成的复合物结构会变成 “抗体 — 连接子 B— 靶蛋白配体 — 连接子 A—E3 配体”，这种设计会产生 “双重连接子” 的问题： 连接子 A（PROTAC 内部）需维持特定长度和柔性，才能确保靶蛋白与 E3 连接酶形成三元复合物； 连接子 B（ADC 偶联部分）需具备溶酶体可裂解特性，才能在细胞内释放活性分子。 矛盾点：两个连接子的化学性质易相互干扰，更棘手的是，PROTAC 释放后若仍保留连接子 B 的化学修饰，可能直接破坏其降解活性。而分子胶则简单得多 —— 它是单一小分子，与抗体通过一个连接子偶联，裂解后无需进一步修饰即可直接发挥作用。 3. 细胞渗透性的 "先天不足" 这是 PROTAC-ADC 的核心瓶颈，而非 "清除太快"： 特性 分子胶 PROTAC 溶酶体逃逸 易（分子小、脂溶性适中） 难（分子大、极性表面积大） 细胞质扩散 快速 受限 与 E3 连接酶结合 即时 需从溶酶体逃逸后才可结合 DAC 通过抗体进入细胞后，需从内体 - 溶酶体途径逃逸至胞质才能发挥作用。PROTAC 的高分子量和双功能结构使其难以跨越溶酶体膜，而分子胶可轻松扩散至作用部位。 4. E3 连接酶的 "选择性逻辑" 目前分子胶 - ADC 均依赖CRBN（cereblon）E3 连接酶，但这与 "CRBN 在肿瘤中广泛表达" 的流行说法相反： 实际情况：CRBN 在实体瘤中常表达下调（肾癌、肺癌、前列腺癌等 11 种癌症中显著低于正常组织）； 血液肿瘤例外：CRBN 在多发性骨髓瘤、急性髓系白血病中表达较高； DAC 的设计智慧：ORM-5029（HER2 靶向）和 ORM-6151（CD33 靶向）选择血液肿瘤或可通过 ADC 实现高局部浓度的肿瘤，以克服 CRBN 表达不足。 PROTAC 虽可使用 VHL 等其他 E3 连接酶，但组织分布更不均衡，且无临床验证的成药性。 5. 临床现实：数据说话 项目 载荷类型 靶点 状态 关键事实 ORM-5029 分子胶（SMol006） HER2 2025 年 4 月终止 分子胶 - ADC 首例，因 linker 与抗体组合导致的肝毒性及战略调整终止 ORM-6151/BMS-986497 分子胶（SMol006） CD33 I 期进行中 2023 年 BMS 以 1 亿美元预付款收购，总交易价值约 1.8 亿美元 ORM-1153 分子胶（SMol006） CD123 IND 准备阶段，预计 2026 年下半年提交 替代 ORM-5029 的下一代产品，Orum 2025 年 12 月完成 1 亿美元融资支持研发 BRD4-PROTAC-ADC PROTAC HER2 临床前 2020 年概念验证，偶联后活性显著降低 ROR1-PROTAC-ADC PROTAC ROR1 临床前 2024 年报道，尚未企业化 截至 2025 年，尚无 PROTAC-ADC 进入临床试验。 6. 未来展望：互补而非替代 分子胶 - ADC 的主导地位并非 PROTAC 技术失败，而是技术成熟度差异的自然结果： 近期（2025-2028）：分子胶 - ADC 继续主导，ORM-1153 等进入临床； 中期（2028-2030）："mini-PROTAC"（低分子量、无连接子设计）技术突破，首个 PROTAC-ADC 可能进入临床； 长期（2030+）：双轨并行 —— 分子胶针对 "易降解" 靶点（GSPT1、IKZF1），PROTAC 针对 "不可成药" 新靶点（致癌转录因子）。 关键洞察：DAC 的核心价值在于解决组织选择性不足。分子胶的短板（CRBN 依赖、组织选择性差）恰好被 ADC 弥补，而其优势（分子小、成药性高）得以保留；PROTAC 的短板（分子大、渗透性差）与 ADC 结合后相互放大，而非互补。 五、两款明星 DAC：临床进展速递 目前在 DAC 赛道中，有两款靶向 G1 期向 S 期转换蛋白 1（GSPT1）的药物备受关注 ——GSPT1 也被称为真核释放因子 3a，是一种含有 G 环降解子的关键翻译终止因子，在多种肿瘤细胞中存在表达异常，尤其在结直肠癌、急性髓系白血病（AML）、胃癌、肝癌及乳腺癌等多种癌症中均显著高表达，成为理想的抗癌靶点。 1. ORM-5029：针对 HER2 阳性肿瘤的 “双精准” 利器（已于 2025 年 4 月终止开发） ORM-5029 是美国 Orum Therapeutics 公司（总部位于美国马萨诸塞州列克星敦市和韩国大田市）研发的新型 DAC，由靶向人表皮生长因子受体 2（HER2）的帕妥珠单抗，通过缬氨酸‑瓜氨酸‑PABc 可裂解连接子，与针对 GSPT1 的选择性分子胶降解剂 SMol006 偶联而成（注：虽英文综述标题提及 PROTAC，但该药物实际使用分子胶载荷）。 它的工作原理很明确：SMol006 可特异性靶向并结合 GSPT1，通过 E3 泛素连接酶通路介导 GSPT1 降解，而 GSPT1 被降解后会激活细胞的整合应激反应，最终导致靶标癌细胞凋亡。更值得一提的是，ORM‑5029 采用了双精准靶向蛋白降解技术（TPD²），将 TPD 的催化机制与肿瘤靶向治疗性抗体的精准性完美结合。 临床前研究显示，HER2 阳性乳腺癌细胞株对 GSPT1 降解的敏感性显著高于其他所有受试细胞株，提示其具备明确的临床应用前景。在 BT474 异种移植模型中，ORM-5029 单药给药的疗效优于经典 ADC 药物恩美曲妥珠单抗（T‑DM1），在等效剂量下与明星药物德曲妥珠单抗疗效相当。 ORM-5029 的首次人体 Ⅰ 期临床试验（NCT05511844）于 2022 年 10 月启动，但在 2025 年 4 月 28 日，Orum Therapeutics 宣布基于内部评估决定终止 ORM-5029 的进一步临床开发，终止原因涉及 linker 与 HER2 抗体组合导致的意外肝毒性，以及整体战略调整。该试验状态已更新为 “终止（Terminated）”，拟用于治疗 HER2 表达阳性实体瘤（如乳腺癌、胃癌、胃食管结合部腺癌），或存在 HER2 扩增 / 突变的肿瘤（如结直肠癌、胆管癌、卵巢癌、膀胱癌、非小细胞肺癌）。每个队列均已入组≥3 例乳腺癌患者，患者 HER2 表达水平经免疫组化检测至少为 1+（低表达 HER2）及以上，或经原位杂交检测 HER2 阳性。尽管初步安全性数据曾在 2023 年 ASCO 公布，但基于现有数据，公司决定终止该项目以集中资源开发下一代 DAC。 2. BMS-986497（ORM-6151）：专为急性髓系白血病设计 另一款在研的 GSPT1 靶向 DAC 是美国百时美施贵宝公司（2023 年 11 月以 1 亿美元预付款从 Orum Therapeutics 收购，总交易价值约 1.8 亿美元）研发的 BMS-986497（也叫 ORM-6151），它由靶向 CD33 的抗体（OR000283），通过一种新型 β‑葡萄糖醛酸可释放连接子，与高效 GSPT1 分子胶降解剂 SMol006 偶联而成，专为急性髓系白血病（AML）设计。 临床前研究显示，ORM-6151 对 CD33 表达阳性细胞株、复发 / 难治性急性髓系白血病患者原代原始细胞均具有强效作用，且体内疗效显著。更令人惊喜的是，它对复发 / 难治性急性髓系白血病患者原代原始细胞的体外细胞毒性达到了皮摩尔级活性，疗效优于 GSPT1 抑制剂 CC-90009 以及靶向 CD33 的经典 ADC 药物吉妥珠单抗奥唑米星，这表明 DAC 技术有望大幅提升双靶点联合作用的疗效。 同时，ORM-6151 的安全性表现也很突出：它对非癌性造血祖细胞的细胞毒性极低，较 CC-90009 或吉妥珠单抗的毒性低 10～10000 倍，完美体现了 DAC “精准打击” 的优势。 目前一项 Ⅰ 期临床试验（NCT06419634）正在评估 BMS-986497 用于 CD33 阳性复发 / 难治性急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征患者的疗效，该试验已于 2024 年 5 月启动入组，目前状态为招募中（Recruiting），预计招募 35 例患者。此外，Orum Therapeutics 公司在 2025 年 12 月完成 1 亿美元融资，持续推进 DAC 管线研发。作为 ORM-5029 的替代项目，Orum 已提名 ORM-1153 为新的主导候选药物，这是一款靶向 CD123 的分子胶类 DAC，用于治疗 AML 等血液系统恶性肿瘤，预计 2026 年下半年提交 IND 申请。ORM-1023 的相关信息尚未公开披露，未来值得持续关注。 下期预告 从 ISAC 的 “免疫激活”，到 DAC 的 “蛋白降解”，ADC 的创新载荷赛道越来越精彩。而接下来，我们将介绍一种更 “硬核” 的 ADC 类型 —— 毒素型 ADC（免疫毒素）。 它们不依赖免疫，也不依赖蛋白降解，而是直接将细菌、植物来源的致命毒素作为载荷，通过抗体精准导航至肿瘤细胞，用最直接的方式破坏癌细胞的关键功能，导致其快速且不可逆的细胞死亡。这些毒素的毒性极强，哪怕微量就能杀死癌细胞，但也正因毒性太强，如何避免全身副作用、确保毒素不被溶酶体降解而保持活性，成为研发的关键难题。 下一期，我们就来揭秘这些 “致命毒素” 如何被抗体驯服，成为精准猎杀癌细胞的 “终极武器”，敬请期待！ 大咖点睛 DAC技术虽经ORM-5029挫折，但业界权威一致认为其'双重精准'（抗体导航+蛋白降解）代表肿瘤靶向治疗的下一代方向，血液肿瘤（如AML）是当前最具临床前景的突破口。 参考文献提示 本文基于 Curigliano G 团队 2025 年发表于 Ther Adv Med Oncol 的综述（DOI: 10.1177/17588359241309461）进行通俗解读，内容经提炼重构，核心观点与数据均源自原文。原文采用 CC BY-NC 4.0 协议开放获取。 注：本文仅为学术科普，不构成医疗建议，所涉药物均处于研发阶段（除明确标注获批药物外），具体疗效与安全性以临床数据为准。 English Abstract This article provides a comprehensive and updated analysis of Degrader-Antibody Conjugates (DACs), a cutting-edge anti-tumor technology integrating Targeted Protein Degradation (TPD) with Antibody-Drug Conjugate (ADC) precision. It first clarifies a critical terminology confusion in related English reviews: while titled "PROTAC-conjugated ADCs," the actual clinical candidates (e.g., ORM-5029, ORM-6151) utilize molecular glue degraders (e.g., SMol006) rather than PROTACs. The paper distinguishes the structural and mechanistic differences between molecular glues (small, monofunctional molecules inducing target-E3 ligase interaction) and PROTACs (heterobifunctional chimeras bridging targets and E3 ligases), emphasizing that DACs currently in development are predominantly molecular glue-based due to superior druggability. Further, it elaborates on why molecular glue-ADCs outpace PROTAC-ADCs in clinical translation: key barriers include PROTACs’ larger molecular weight (~700–1200 Da) leading to poor tumor penetration, conflicting requirements for dual linkers (intra-PROTAC and ADC-conjugated), and challenges in lysosomal escape. Clinical updates highlight ORM-5029 (HER2-targeted) termination in April 2025 due to linker-antibody compatibility issues, the Phase I progression of BMS-986497 (CD33-targeted, acquired by BMS for $180M), and ORM-1153 (CD123-targeted) entering the IND-enabling stage. The article concludes with a forward-looking perspective, predicting molecular glue-ADCs will dominate the near term (2025–2028), while "mini-PROTACs" may enable PROTAC-ADC clinical entry by 2030, forming a complementary dual-track landscape. 本文对降解剂 - 抗体偶联物（DAC）这一前沿抗癌技术进行了全面且更新的解析，该技术融合了靶向蛋白降解（TPD）与抗体药物偶联物（ADC）的精准优势。文章首先澄清了相关英文综述中的关键术语混淆：尽管标题标注为 “PROTAC 偶联 ADC”，但实际临床候选药物（如 ORM-5029、ORM-6151）采用的是分子胶降解剂（如 SMol006），而非 PROTAC。文中明确了分子胶（诱导靶蛋白与 E3 连接酶相互作用的小型单功能分子）与 PROTAC（桥接靶蛋白和 E3 连接酶的异双功能嵌合体）在结构和作用机制上的差异，并强调由于成药性更优，目前在研 DAC 以分子胶类为主。 此外，文章详细阐述了分子胶 - ADC 为何在临床转化中领先于 PROTAC-ADC：核心障碍包括 PROTAC 较大的分子量（约 700–1200 Da）导致肿瘤渗透性不足、双重连接子（PROTAC 内部连接子与 ADC 偶联连接子）的设计冲突，以及溶酶体逃逸困难等。临床进展部分重点更新：ORM-5029（HER2 靶向）因连接子 - 抗体兼容性问题于 2025 年 4 月终止开发；BMS-986497（CD33 靶向，BMS 以 1.8 亿美元收购）处于 Ⅰ 期临床试验阶段；ORM-1153（CD123 靶向）进入 IND 准备阶段。文章最后展望，近中期（2025–2028 年）分子胶 - ADC 将持续主导赛道，而 “迷你 PROTAC” 技术或于 2030 年前推动 PROTAC-ADC 进入临床，形成互补的双轨发展格局。 原创日更｜关注小编 --获取生物制药行业的前沿动态-- --感谢点赞、关注、转发-- 点击上方 关注小编