HECN-30227

小核酸药物的春天已来，技术突破与巨额交易共振，新一代药物爆发前夜已至。 曾被视为“前沿概念”的小核酸药物，正在2025年底迎来它的高光时刻。 就在最近，小核酸领域捷报频传——两款重要药物接连获批，超百亿美元资金涌入布局，中国企业更是频频出海。这一切都表明，这个被称为“第三代药物”的赛道正在快速升温。 --- 01 密集获批，重磅药物打开市场空间 十一月，小核酸领域捷报频传。 11月18日，Arrowhead公司宣布，其RNAi疗法普乐司兰钠注射液（Plozasiran）获得美国FDA批准，可作为饮食疗法的辅助手段，用于降低家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者的甘油三酯水平。 这是首 个也是目前唯一一个获得FDA批准用于治疗FCS的siRNA药物。 而就在不久前，12月19日，Ionis公司的反义寡核苷酸药物Olezarsen（TRYNGOLZA™）也获得了FDA批准，用于治疗FCS和严重高甘油三酯血症。 两款机制不同的药物接连获批，充分展示了小核酸技术在治疗疑难杂症方面的巨大潜力。 Olezarsen是一种首创的GalNAc3偶联反义寡核苷酸，可与apoC-III mRNA结合，促进其降解，从而降低血清apoC-III蛋白水平。 更令人振奋的是，普乐司兰钠注射液的临床数据表现优异。在关键的III期PALISADE试验中，与安慰剂组相比，25 mg和50 mg剂量组患者的中位甘油三酯水平分别显著降低80%和78%，最大降幅可达98%。 02 巨头入场，并购与合作掀起热潮 小核酸领域的火热，从未像现在这样明显。 十月，一笔收购震动了整个行业。 10月26日，诺华与Avidity Biosciences达成收购协议，总价高达120亿美元，成为小核酸领域最大金额的并购事件。 Avidity是AOC（抗体偶联寡核苷酸）领域的先驱，通过AOC药物形式，把小核酸药物靶向递送到肌肉、心脏及其他领域。 这绝非孤例。 11月8日，礼来与圣因生物达成一项价值最高达12亿美元的合作协议，共同开发和商业化用于代谢性疾病的RNAi疗法。 九月，小核酸领域的BD合作同样好戏连台：舶望制药与诺华达成54亿美元心血管小核酸管线授权协议，叠加诺华此前22亿美元引入Arrowhead临床前siRNA资产。 迈威生物将一款小核酸项目授权给Kalexo，交易总金额最高可达10亿美元。 近三年来，全球共达成近百起小核酸BD合作，交易金额逐年攀升，今年上半年首付款金额更创下新高。 03 技术突破，两大瓶颈迎来解决方案 小核酸药物能在此刻迎来爆发，离不开技术的突破。 制约行业发展的两大瓶颈——适应症拓展和递送技术，同时取得了关键进展。 在适应症拓展方面，诺华的靶向PCSK9的siRNA药物Leqvio是一个典范。这款药物2021年获FDA批准上市，被批准在联合饮食疗法和最大耐受剂量他汀类药物治疗基础上，用于需要额外降低LDL-C的动脉粥样硬化性心血管疾病或杂合子家族性高胆固醇血症的成人治疗。 2025年07月31日，诺华宣布美国FDA已批准Leqvio的扩展适应症申请，允许其作为单药，与饮食控制和运动联合使用。 这意味着Leqvio成为治疗高胆固醇血症的一线药物，极大地拓展了商业空间。 2021-2024年Leqvio的销售额由0.12亿美元提升至7.54亿美元，2025H1同比大增66% 至5.55亿美元，未来有望成为销售额超30亿美元的重磅药物。 在递送技术方面，除了成熟的GalNAc肝靶向技术外，肝外递送技术也取得了突破。 AOC（抗体寡核苷酸偶联物）技术，利用抗体对特定细胞表面抗原的高亲和力进行精准识别和结合，可以将核酸药物的高精度选择性与抗体的靶向递送性有效结合。 Avidity Biosciences是AOC领域的龙头公司，其专有的AOC平台能够靶向以前无法触及的细胞类型，并减少脱靶效应。 04 市场广阔，千亿赛道正在启动 随着技术瓶颈的突破，小核酸药物的市场空间正迅速打开。 华源证券发布研报称，小核酸药物作为新一代疗法，凭借其靶向精准、药效持久及可作用于传统不可成药靶点等核心优势，市场进入高速成长期。 全球小核酸药物市场增长势头强劲，2024年市场规模约62亿美元，预计2033年将达到467亿美元，期间复合年增长率达25%。 更有分析师预测，到2031年，仅Arrowhead公司的普乐司兰钠注射液就有可能带来约14亿美元的营收。 全球在售小核酸药物共18款，Inclisiran、Vutrisiran等重磅单品商业化放量显著；进入临床阶段的小核酸药物超300个，涵盖心血管代谢、肿瘤和罕见病等多个领域。 国盛证券预测，2025年全球小核酸药物市场规模将突破86亿美元，有望诞生多个十亿美元级重磅单品。 05 中国力量，本土企业崭露头角 在这场小核酸的全球盛宴中，中国企业正成为不可忽视的力量。 十月，国内又有新药获批临床。 国家药监局公开信息显示，东阳光药自主研发的1类新药——小干扰RNA疗法HECN30227，已于近期获批开展用于慢性乙型肝炎治疗的临床试验。 这是东阳光药基于小核酸技术平台开发的首款siRNA药物，也是其自主研发并拥有全球知识产权的1类新药，可同时消除cccDNA和intDNA来源的HBsAg。 国内企业正在小核酸领域全面布局。 10月30日，信达生物也公开了siRNA专利WO2025223537A1，专利涉及到INHBE靶点的小核酸药物研发进展。 舶望制药有4款产品推进到了临床Ⅰ/Ⅱ期及临床Ⅱ期阶段。石药、恒瑞、正大天晴等国内创新药龙头企业也有在研产品推进，产品适应症由肝病拓展到了心血管、肿瘤等大病种。 维亚臻生物的VSA003已经推进到临床Ⅲ期阶段。这是一款靶向ANGPTL3的创新siRNA药物，可通过LDLR非依赖性及依赖性双重降脂机制，有效降低HoFH患者LDL-C水平。 维亚臻生物在中国完成了一项针对FCS患者的III期临床试验，基于该结果，向NMPA提交了普乐司兰钠的上市申请，并已于2025年1月26日获受理。 中国企业在小核酸领域的研发实力，也得到了国际巨头的认可。 2025年8月1日，赛诺菲与Arrowhead的子公司维亚臻签署资产购买协议，获得普乐司兰钠在大中华区的开发与商业化权利。 根据协议，维亚臻将获得1.3亿美元预付款，并有资格在普乐司兰钠于中国大陆获批不同适应症后获得最高2.65亿美元的里程碑付款。 --- 小核酸药物正从科学概念走向商业现实。随着技术突破、资本涌入和药企加码，这个曾经备受质疑的领域正在上演一场精彩的逆袭。 对于投资者和行业观察者来说，小核酸药物的牛市不是即将到来，而是已经开始了

乙肝功能性治愈有望从梦想照进现实。11月7日—11日在华盛顿举办的2025年美国肝病学会年会（AASLD 2025）上，南方医科大学南方医院侯金林教授团队展示最新数据，星曜坤泽生物的两款抗乙肝病毒药物HT-101+HT-102联合疗法在II期研究中表现出良好效果，20周内乙肝表面抗原清除率最高达到90%，刷新乙肝功能性治愈新纪录。除此之外，近期不断有令人振奋的消息传来。9月15日，来恩生物的LioCyx-M004获FDA批准开展Ib/2期临床试验，成为全球首个获得FDA批准用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗的TCR-T细胞疗法，也是首个获得FDA快速通道资格的乙肝病毒特异性TCR-T疗法。9月22日，悦康药业的乙型肝炎siRNA新药YKYY013注射液，获得FDA批准开展用于治疗CHB病毒感染的临床试验。就在同一个月，恒瑞医药HRS-5635和苏州星曜坤泽HT-101两款siRNA乙肝创新药，双双被CDE纳入突破性疗法。各种技术路线竞相突破，乙肝治疗领域正掀起一场前所未有的创新浪潮。百亿市场亟待开发乙肝治疗是一个“看似饱和、实则亟待创新性突破”的市场，蕴含着巨大的商业价值。首先，乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的以肝脏炎症为特征的传染性疾病，感染后可能发展为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。作为一种会引起多器官损害的传染性疾病，乙肝难治愈且易复发，需长期甚至终身用药。其次，乙肝患者基数庞大。根据《2024年全球肝炎报告》，2022年全球约有2.54亿人为慢性HBV感染者。而我国是乙肝大国，全球乙肝患者三分之一在中国。据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约为8600万，慢性乙型肝炎患者约为2000万至3000万例。再者，现有疗法存在局限性，仍存在较大未被满足的临床需求。目前，乙肝主要治疗手段为核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素。其中，NAs药物具有抗病毒能力强、口服方便等优点，但疗程长，大多数患者需要长期用药以减少复发，而且单药治疗HBsAg（乙型肝炎表面抗原）清除率仅为0—3%；干扰素的优点在于疗程短而固定、不易耐药，单药治疗一年HBsAg清除率较高（3%—11%），但抗病毒能力弱，且需要注射。乙肝治疗药物/图源：西部证券研报由于单药疗效有限，临床上主流的治疗方案逐渐转向联合用药。据临床研究表明，NAs联合干扰素能够将HBsAg清除率提升到接近30%，部分优势患者的清除率能够达到80%。即便如此，临床上仍然期盼着一些能弥补上述局限性的全新疗法。就像攻克丙肝一样，医学界一直希望能够实现乙肝的“完全治愈”，即血清HBsAg检测不到，cccDNA（共价闭合环状DNA）和整合HBV DNA被清除。然而，由于cccDNA转录受到宿主细胞表观遗传机制的调节而稳定存在，目前缺少特异性靶向cccDNA的药物，完全治愈较难实现。因此，临床治愈（功能性治愈）成为现阶段国内外CHB防治指南公认的理想治疗目标，也就是停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBV DNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞内仍存在cccDNA和整合的HBV DNA。简言之，就是以临床症状消失、肝功能正常为目标。庞大的患者人群叠加现有疗法的局限性，对应着广阔的市场前景。根据弗若斯特沙利文预测，随着乙肝诊疗率逐步提升，以及更多乙肝治疗创新药物上市，中国乙肝药物市场规模预计将呈现大幅增长，预计到2030年将达到723亿元。多技术路线探索现有疗法虽然能控制病情，但远未令人满意。巨大的临床与市场缺口，为所有敢于挑战乙肝功能性治愈的药企提供了历史性机遇。目前，针对乙肝适应症的直接抗病毒药物研发正在如火如荼地进行中，包括衣壳抑制剂、反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、HBsAg抑制剂等。（1）衣壳抑制剂衣壳自组装为病毒生命周期的关键步骤且具有极强的保守性，衣壳抑制剂可干扰HBV衣壳组装，从而强烈抑制HBV复制及成熟病毒颗粒的产生。目前全球尚无针对乙肝的衣壳抑制剂获批上市，已进入临床阶段的管线包括东阳光药甲磺酸莫非赛定（GLS4）、广生堂GST-HG141（奈瑞可韦）、挚盟医药ZM-H1505R（Canocapavir，科诺卡帕韦）、Aligos Therapeutics的衣壳组装调节剂（CAM）前药ALG-000184等，其中前三者均已进入临床III期阶段。ALG-000184是具有皮摩尔效力的泛基因型II型衣壳组装调节剂（CAM-E），正在开展II期研究。根据2025亚太肝病学会（APASL）年会公布的临床数据显示，300mg ALG-000184单药治疗96周可在慢性HBV感染受试者中实现持续、显著的HBV DNA抑制，且无病毒突破。（2）ASO药物ASO是小核酸药物研发的热点。小核酸药物具有高度的靶向性，可以通过碱基互补配对原则，与乙肝病毒的mRNA或其他关键RNA序列结合，而且还能影响cccDNA的转录过程，让cccDNA处于“沉默”状态，从而实现乙肝的功能性治愈。目前，已进入临床阶段的乙肝ASO药物，包括Ionis Pharmaceuticals开发并授权葛兰素史克的Bepirovirsen（GSK836/IONIS-HBVRx）和IONIS-HBV-LRx、浩博医药的非偶联型ASO药物AHB-137等。Bepirovirsen全球进度最快，有望成为全球首个“功能性治愈”慢性乙型肝炎的药物，预计2026年公布III期数据，并向美国、欧盟、中国、日本提交上市申请。根据IIa期临床研究，Bepirovirsen 300mg治疗29天可降低HBsAg水平，且安全性和耐受性良好。根据B-Together研究，Bepirovirsen治疗24周后，35%的患者达到HBsAg清除。（3）siRNA疗法siRNA疗法可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，还能抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。目前全球尚无乙肝siRNA药物获批上市，已进入临床阶段的管线包括Vir Biotechnology的VIR-2218（elebsiran，BRII-835），GSK的GSK5637608（JNJ-3989）、Arbutus Biopharma的AB-729、瑞博生物RBD1016（SR016）、恒瑞医药HRS-5635等。全球慢性乙肝（HBV靶点）siRNA药物研发进展/图源：国泰海通证券研报近期，星曜坤泽公布其HT-101（乙肝siRNA）+HT-102（乙肝中和抗体）联合疗法，为全球慢性乙肝患者带来了治愈新希望。Ib/IIa期研究结果显示，在联合治疗组中，高剂量组中有90%的患者在第20周时实现了HBsAg清除，刷新乙肝功能性治愈新纪录；基线HBsAg水平较低的患者，20周后全部实现表面抗原转阴；HT-101和HT-102单药及联合治疗总体安全且耐受良好。各组HBsAg下降趋势（第0–20周）/图源：南方医科大学国际交流与合作处官微（4）HBsAg抑制剂HBsAg抑制剂是一种针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，主要是核酸聚合物NAPs，通过阻断HBsAg和亚病毒颗粒的释放以控制HBV的复制和感染过程。目前，已进入临床阶段的HBsAg抑制剂，包括Replicor的REP2139/REP2165、广生堂的GST-HG131和GST-HG121等。中国药企抢滩从目前发展与布局情况看，各种技术路线都能看到中国药企的身影。例如，广生堂在2015年提出乙肝临床治愈路线图“登峰计划”，通过GST-HG141、GST-HG131、GST-HG121及现有NAs抗乙肝病毒药物多靶点联合用药，实现乙肝临床治愈。GST-HG141（奈瑞可韦）是一种新型口服乙肝病毒核心蛋白调节剂，针对乙肝病毒复制的多个关键环节产生作用，既能有效抑制乙肝病毒的核衣壳组装，又通过源头上阻断HBV在肝细胞核脱壳，从而耗竭cccDNA储备池，是乙肝临床治愈的关键环节。目前，该药已进入III期阶段。Ib期和II期临床结果显示，GST-HG141安全性良好，具有优异的HBVDNA和pgRNA抑制效果，同时间接体现了对cccDNA的耗竭作用，展现出不同于核苷类似物的作用机制及与核苷类似物的协同效应。GST-HG131是全球首个完成II期临床研究的口服HBsAg抑制剂，能够诱导HBV-RNA降解，降低HBsAg水平，且具有良好的安全性。在临床II期研究中，GST-HG131在病人服用12周后从基线降低血清表面抗原值平均为0.9log IU/ml，最高达1.64log IU/ml；更重要的是，GST-HG131仅使用三个月就可将76.5%的乙肝病人血清表面抗原水平降低到100IU/ml以下。GST-HG131能在乙肝病人上显著降低HBsAg，而且正在开展联合GST-HG141挑战乙肝临床治愈的II期研究。另一款HBsAg抑制剂GST-HG121正在开展I期研究，基础研究表明可有效地抑制HBsAg表达，降低乙肝表面抗原滴度，有望提高乙肝表面抗原转阴率。广生堂的乙肝疗法管线/图源：2025年半年度报告中国生物制药布局了多款慢性乙肝治疗药物，包括TQA3038（siRNA疗法）、TQA3334（TLR-7激动剂）、TQA3810（TLR-8激动剂），均已处于II期临床。东阳光药布局了核心蛋白变构调节剂（CpAM）甲磺酸莫非赛定胶囊（GLS4），还基于GLS4改良出一款已处于II期阶段的CAM药物福瑞赛定（Freethiadine），而且siRNA药物HECN30227已申报临床，可同时消除cccDNA和intDNA来源的HBsAg。恒瑞医药的新一代肝靶向HBV的siRNA药物HRS-5635，是新型共价偶联三触角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的双链小干扰RNA。根据单药治疗慢乙肝的II期研究结果显示，HRS-5635有提高慢乙肝功能性治愈的潜力，且同时具备良好的安全性特征。此外，HRS-5635联合聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）治疗慢乙肝的II期研究正在进行中。腾盛博药从VBI Vaccines, Inc.引进的治疗性疫苗BRII-179（VBI-2601）已处于临床II期。根据2025年AASLD上发布的ENSURE II期研究队列4治疗结束（EOT）后24周的随访结果，BRII-179抗-HBs应答者HBsAg下降速度更快、幅度更大，支持BRII-179在实现更快速、更持久HBsAg清除及潜在缩短PEG-IFNα治疗周期方面的潜力。此外，腾盛博药从Vir Biotechnology引进的GalNAc偶联siRNA药物VIR-2218，联合聚乙二醇干扰素α治疗HBV显示出优异的HBsAg清除率，目前处于II期临床。值得一提的是，星汉德生物的HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG101，在治疗晚期HBV相关肝细胞癌患者中展现出令人瞩目的抗病毒和抗肿瘤双重效果，根据2025欧洲肝脏研究协会（EASL）大会公布的临床数据，患者在接受单次SCG101输注治疗后，全部获得血清HBsAg快速断崖式下降，其中高达94%的患者HBsAg在28天内降幅达到1.0-4.6log，并在长达一年的随访期间患者HBsAg持续维持在低于100IU/mL的水平。当中有23.5%的患者在接受治疗后的21天内实现HBsAg完全清除，并且在整个随访期内一直保持在清除状态。结语乙肝药市场正迎来多技术路线竞逐的黄金时代，全球药企围绕“功能性治愈”这一目标展开了激烈竞逐。