SGN-ALPV

碱性磷酸酶(ALP；EC 3.1.3.1)是一种普遍存在的膜结合糖蛋白，存在于从细菌到人类的许多生物体中。在大多数情况下，它们是同源二聚体酶，每个催化位点包含三个金属离子，即两个锌和一个镁。这些酶通过催化有机磷酸酯的水解或去除生物矿化的抑制剂无机焦磷酸(PPI)来催化水解。ALP由一组同工酶组成。每个同工酶都是由不同基因位点编码的糖蛋白。人们认为，人类所有的ALP基因都是从一个祖先基因进化而来的。图1显示了推导出的ALP进化树的大致轮廓。人类ALP基因的假定进化关系[1]01ALP形式‍‍‍‍‍根据表达的组织特异性，人类ALPs至少可以分为四种组织特异性形式：即胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、肠道碱性磷酸酶(IALP)、表达于肝/骨/肾的非组织特异性碱性磷酸酶(TNSALP)、生殖细胞ALP(GCALP)。人和小鼠ALP的基因命名、登录号和通用名称[2]胎盘碱性磷酸酶PLAP基因（ALPP）被定位在染色体2。与IALP基因的同源性为87%。然而，它们的羧基末端存在差异。ALPP是一种热稳定酶，在胎盘中含量很高。在正常血清中可以检测到微量的这种同工酶。血清胎盘型活动的一部分来源于中性粒细胞。ALPP可以作为Regan同工酶在癌细胞中重新表达。ALPP是一种多态酶，与其他ALP同工酶不同，有多达18种等位基因酶是由点突变引起的。肠道碱性磷酸酶编码肠道碱性磷酸酶(IALP)的基因是定位于2号染色体长臂的基因家族成员。IAP是一种部分热稳定的同工酶，在肠道组织中含量较高。与其他碱性磷酸酶同工酶不同，IALP的碳水化合物侧链不会被唾液酸终止。可以从胎儿和成人的肠道组织中分离出不同的IALP。胎儿和成人不仅在碳水化合物含量上存在差异，而且在蛋白质部分本身也存在差异，这表明在胎儿发育过程中，人类可能存在一个独立的ALP基因位点。这种胚胎基因可以被癌细胞重新表达(以修饰的形式)，并被命名为Kasahara同工酶。生殖细胞碱性磷酸酶生殖细胞碱性磷酸酶(GCAP)的编码基因（ALPPL2）也被定位在2号染色体。它是低水平存在于生殖细胞、胚胎和某些肿瘤组织中的热稳定性同工酶。它编码睾丸/胸腺ALP，可在胎盘中低水平表达。睾丸中的GCAP似乎定位于未成熟生殖细胞的细胞膜上，并且像其他ALP同工酶一样，通过磷脂酰肌醇-葡聚糖连接到细胞膜上。与ALPP一样，它可以被癌细胞重新表达。非组织特异性碱性磷酸酶(TNSALP)表达于肝/骨/肾(L/B/K ALP)的TNSALP为热不稳定同工酶。来自不同组织的L/B/K ALPs之间在凝胶迁移率和热稳定性方面的轻微差异归因于翻译后修饰的差异，尽管它们的蛋白质部分可能是由独立但相关的基因编码的。TNSALP被编码为单个遗传位点，定位于1号染色体的短臂。吉满生物推出构建ALPP/ALPPL2过表达稳定细胞系/抗体的服务（详细数据见文末），充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。02‍ALP特征‍‍‍‍‍许多不同的生化和免疫学方法已经被用来在酶和蛋白质水平上区分和选择性地检测不同的ALP。有三种常见的方法被证明特别有用：热稳定性研究；各种氨基酸、小肽和其他低分子物质的差异抑制；以及免疫学方法。热稳定性IALP和L/B/K ALP在65℃下迅速失活(表2)。相比之下，胎盘型和类似胎盘型的ALP非常耐热。它们可以在65℃下加热一小时或更长时间，而不会失去活性。 人类ALP的相对热稳定性[1]在56℃和65℃下使人类不同ALP 50%失活所需的时间(分钟)抑制研究不同的低分子物质对不同的ALP表现出不同的抑制作用。表3总结了已广泛使用的五种抑制剂的效果。 不同抑制剂对人类ALP影响[1]对人类ALP产生50%抑制所需的各种抑制剂浓度(nmoL/L)03‍ALP生理功能‍自1907年Suzuki及其同事首次对其进行描述以来，碱性磷酸酶(ALP)得到了持续而广泛的研究。但人们对ALP在大多数组织中的生理功能知之甚少，除了骨同工酶一直被认为在正常的骨骼矿化中起作用。然而，L/B/K ALP除了在正常的骨矿化中发挥作用外，在生理和肿瘤条件下的其他功能仍然不清楚。一些研究表明，ALP参与了胚胎发育过程中蛋白质磷酸化、细胞生长、细胞凋亡和细胞迁移等细胞事件的调节。碱性磷酸酶基因受到不同信号的调控，其表达谱明显不同。ALP蛋白的异位表达与多种人类癌症有关。ALP同工酶在恶性肿瘤组织中的表达模式发生改变，如血浆TNALP水平可以提示骨肉瘤、Paget病和成骨细胞骨转移的存在。IALP的表达增强在肝细胞癌中也有报道。此外ALPP 和 ALPPL2 在正常组织中表达受到高度限制，但在包括卵巢癌、子宫内膜癌、生殖细胞癌、非小细胞肺癌和胃癌在内的几种实体瘤类型中高表达。目前针对ALPP和 ALPPL2的在研药物中，Seagen的ADC药物SGN-ALPV进展较快，SGN-ALPV由抗ALPP/ALPPL2单抗、可裂解mc-vc linker和MMAE偶联而成。目前正处于临床1期，旨在探究SGN-ALPV治疗实体瘤（卵巢癌、子宫内膜癌、NSCLC、胃癌、睾丸肿瘤和子宫颈癌）的安全性。用心做好细胞，为更好的靶向药吉满生物科技（上海）有限公司，是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司，基于自有的国内最大报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台，目前已构建出500余株现货单克隆细胞系产品，覆盖ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新药热门靶点，其中有90余靶点开发有对应luciferase reporter方法，更有国内独家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平台。ALPPL2/ALPP细胞系产品列表部分结果：GM-C26398：H_ALPPL2(ALPG) CHO-K1 Cell Line 使用Anti-ALPPL2 mIgG2a antibody流式验证结果GM-C26399：H_ALPPL2(ALPG) HEK-293 Cell Line使用Anti-ALPPL2 mIgG2a antibody流式验证结果GGM-C26401 ：H_ALPP HEK-293 Cell Line使用Anti-ALPPL2 mIgG2a antibody流式验证结果吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。2020年底成立专业细胞系子品牌DDXCELL，同时已建立了DDXCELL现货查询小程序。截止当前已布局近200个热门靶向药靶点500余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。细胞系现货查询请扫码👇参考：[1] DOI 10.1007/s12291-013-0408-y[2] https://doi.org/10.3390/cells10123338

3 月 13 日，辉瑞宣布与 Seagen 达成最终合并协议，将以每股 229 美元收购 Seagen，总价值约为 430 亿美元。作为 ADC 巨头 Seagen，这两年可以说是一直在「风波」上，此前，就有传闻默沙东此前预将收购 Seagen，不过由于种种原因，Seagen 最终与辉瑞完成牵手。以下，Insight 将对 Seagen 管线进行梳理。ADC 巨头：深度合作 MNC、百济、荣昌生物据 Insight 数据库显示，截至目前 Seagen 共有 61 款创新药进入临床阶段（含合作开发以及已经终止开发的）。从合作药企来看，Seagen 与众多 MNC 以及国产企业有着密切的合作，包括安斯泰来、默沙东、再鼎医药、荣昌生物等。如 Seagen 处于第一梯队的 4 款已获批上市的产品，当前均与其他企业达成合作。维布妥昔单抗（Adcetris）与武田达成合作；Enfortumab vedotin（Padcev）与安斯泰来共同开发；Tisotumab vedotin（Tivdak）与 GenMab 合作研发，且在去年 9 月将中国区权益以 3000 万美元预付款授权给了再鼎医药；图卡替尼则与默沙东有合作。而对于处于早期开发阶段的产品，Seagen 也吸引了众多合作伙伴。如，2019 年百济神州从 Seagen 引进了 SEA-CD70 单抗；2020 年 9 月，默沙东与 Seattle Genetics（seagen 前身）达成合作，共同推进 LIV-1 ADC 的开发。与罗氏则合作推进靶向 CD22、MSLN、FCRL5 等靶点的 ADC 药物。此外，Seagen 在 2021 年 8 月与荣昌生物达成合作，以 26 亿美元的总价引进 HER2 ADC 维迪西妥单抗。seagen 合作企业（部分企业，含此前合作当前已终止的）来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）从成分类别来看，61 款创新药中 ADC 就有 43 款，占比 70.49%，目前在研仍有 29 款（含参与/合作）；此外还涉及单抗、化药等。Seagen 进入临床阶段产品（含参与/合作以及目前已经终止开发的）成分类别分布来自：Insight 数据库网页版Nectin-4 ADC 市场潜力大据 Seagen 财报显示，2022 年 Seagen 总收入 20 亿美元，同比增长 25%。其中，已实现商业化的的 4 款核心产品带来 17 亿美元的净销售额，占比 85%。这 4 款产品中维布妥昔单抗（Adcetris）、Enfortumab vedotin（Padcev） 以及 Tisotumab vedotin（Tivdak）均为 ADC，2022 年净销售额为 16.43 亿美元，几乎为所有产品净销售额。这三款产品分别靶向 CD30、Nectin-4 以及 FIII，靶点差异化，且布局适应症并非超级大癌种。从市场前景来看，Nectin-4 ADC Enfortumab vedotin 备受业内人士关注。据 Nature Reviews Drug Discovery 期刊发表的《The oncology market for antibody-drugconjugate》文章预测，Enfortumab vedotion 2026 年全球销售额达到约 35 亿美元，仅次于第一三共的 Enehrtu。Enfortumab Vedotin（Padcev）为全球首款获批上市的 Nectin-4 ADC，目前已批准用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。该适应症在国内的 BLA 申请刚于上周获 NMPA 受理。据 Seagen 财报显示，自 2021 年 7 月 FDA 授予 Enfortumab Vedotin 常规批准以来，Enfortumab Vedotin 当年销售额就已到达 3.4 亿美元，2022 年销售额为 4.51 亿美元，增长 32%。据报告，全球每年大约有 57.3 万名患者确诊患有膀胱癌，约 21.2 万患者死于膀胱癌，尿路上皮癌就占所有膀胱癌病例的 90%，尿路上皮癌占据一定的市场。在尿路上皮癌领域，Enfortumab Vedotin 疗法线数不断往前推进中，当前已挺进了一线，其联合 K 药一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的补充生物制剂许可申请（sBLA）已于去年 12 月获 FDA 优先审评，PDUFA 日期为 2023 年 4 月 21 日。此前披露的 Ib/II 期 EV-103 研究队列 K（n = 149）研究数据显示，Enfortumab vedotin（EV）联合 K 药一线治疗顺铂不耐受 la/mUC 患者的的客观缓解率为 64.5%（95%CI：52.7-75.1），达到主要研究终点。但次要终点中位缓解持续时间尚未达到。此外，一线治疗 mUC 的 III 期全球临床 EV-302 研究目前也已经完成受试者的招募工作，预计顶线数据将于 2023 年公布。随着疗法线数的往前推进，Enfortumab vedotion 患者群体也将扩大，其市场潜力也将进一步扩大。而安斯泰来/Seagen 还在不断探索更多可能性。在膀胱癌领域，即便尿路上皮癌已占了膀胱癌市场的大头，Seagen/安斯泰来也未放弃肌层浸润性膀胱癌（MIBC）市场。Enfortumab Vedotin 与 K 药的联合疗法正在开展另两项 III 期研究 EV-303（登记号：NCT03924895）、EV-304（登记号：NCT04700124）试验，均针对肌层浸润性膀胱癌。除膀胱癌，还在积极拓展其他适应症，目前正在美国开展一项 Enfortumab Vedotin 单药治疗去势抵抗性前列腺癌的 II 期临床研究（登记号：NCT04754191），试验主要指标预计于明年 9 月完成。此外，安斯泰来在 2020 年 3 月启动了一项 II 期 EV-202 研究（登记号：NCT04225117），旨在评估 Enfortumab Vedotin 在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃食管癌、头颈癌等晚期实体瘤中的有效性和安全性。目前已完成受试者招募工作，试验预计于 2024 年 7 月完成。如 Enfortumab Vedotin 能将适应症拓展至除尿路上皮癌以外的实体瘤，其市场空间或将呈倍数增长。差异化布局：新靶点、热门靶点两手抓除已获批上市 ADC 外，当前仍有多款 ADC 在研，且从靶点布局来看，Seagen 作为先驱，拥有多款新靶点 ADC ，针对 LIV-1、ITGB6、ALPP/ALPG、PD-L1、STn 等靶点，当前进入临床阶段的仅有 Seagen 产品。其中，LIV-1 ADC  Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）已受到默沙东的青睐。2020 年 9 月，默沙东与 Seattle Genetics（seagen 前身）达成合作，共同推进 Ladiratuzumab vedotin 的开发，并将平分其后续的商业化权益。根据协议，Seattle Genetics 将获得 6 亿美元的预付款，默沙东同时将对 Seattle Genetics 进行 10 亿美元的股权投资。此外，SeattleGenetics 有资格获得高达 26 亿美元的里程碑付款。在 2021 ESMO 年会上，默沙东披露了 ladiratuzumab vedotin 的临床数据。在 ladiratuzumab vedotin 1.25mg/kg 的 29 例转移性三阴性乳腺癌患者中，客观缓解率为 28%。此次公布的是每周（q1w）给药的疗效及耐受性，具体结果如下：来自：Insight 数据库网页版目前和默沙东K药联用的针对转移性 TNBC（三阴乳腺癌）的适应症也处于临床 I/II 期。当然，Seagen 也未放弃热门靶点赛道。Seagen 对 HER2 ADC 也有布局，不过，Seagen 采用的是引进策略，2021 年 8 月，seagen 以 26 亿美元的总价从荣昌生物引进 HER2 ADC 维迪西妥单抗（RC48）。RC48 目前已经在国内获批用于治疗特定胃癌和尿路上皮癌患者。cRC48-C014（登记号：NCT04264936）研究数据显示，RC48 联合 PD-1 治疗尿路上皮癌患者无论在治疗线数、HER2 和 PD-L1 表达状态的情况下，患者均能从中获益。在 mUC 患者中，cORR 为 71.8%。当前，Seagen 正在美国开展维迪西妥单抗针对尿路上皮癌的 II 期临床试验（登记号：NCT04879329）。此外，预计将于今年启动与 K 药联用的 III 期临床试验。维迪西妥单抗医药交易来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）下一代 ADC 技术扬帆起航Seagen 同时还拥有成熟的 ADC 技术。当前全球获批上市的 12 款 ADC 中，有 4 款均用的其自主开发的 mc-Val-Cit-PAB+MMAE ( Vedotin 结构），包括 Seagen 实现商业化的 3 款 ADC 以及荣昌生物的 RC48。此外，Seagen SGN-B6A、SGN-ALPV、SGN-ALPV 等多款处于早期开发阶段的 ADC 也应用了该技术。不过，与第一三共 ADC 技术相比，似乎稍逊一筹。DS-8201 的 Linker 部分是改进型的 GGFG 四肽连接子，Payload 部分则是拓扑异构酶 I 型抑制剂 DXD，具有更高的载药量，且为中弱毒性。基于此，Seagen 当前也正在积极开发新一代 ADC 技术。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！