点击“蓝字”关注我们在新型胰岛素制剂和先进血糖监测技术的双重加持下，2型糖尿病（T2DM）管理进入了更高阶的胰岛素治疗模式。若将降糖治疗比作一段旅程，为更平稳、舒适、安全地抵达血糖达标的目的地，患者如今拥有了更优选择：一方面，可搭乘更便利的“新型航班”——胰岛素周制剂，大幅减少注射频率；另一方面，可结合先进的导航系统持续葡萄糖监测（CGM），告别传统血糖监测的频繁指尖采血，实现全方位精细化的高质量血糖管理。这两项技术的强强联合，显著简化了血糖管理流程，提升了治疗依从性，使患者能以更小的负担、更轻松的方式实现更有效的血糖控制。ONWARDS 9研究探索了依柯胰岛素（诺和期®）基于CGM进行剂量调整的创新模式，并为胰岛素周制剂降糖的有效性、安全性和平稳性提供了CGM数据支持[1]。本期，依柯胰岛素欧洲资深研究者、斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学中心Andrej Janež教授将深入解读ONWARDS 9研究的结果，并分享其临床应用依柯胰岛素的宝贵经验。《国际糖尿病》基于ONWARDS 9研究，在临床实践中，医生如何参考CGM指标评估依柯胰岛素的疗效和安全性？Andrej Janež教授：ONWARDS 9研究提供了大量CGM数据，包括葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（TBR）、血糖变异系数（CV%）等，进一步印证依柯胰岛素降糖的有效性和平稳性。“我非常喜欢这项研究，因为它显著提升了我们对依柯胰岛素的信心，患者无需频繁扎手指监测血糖，只需使用CGM监测并查看数据，操作简便且安全性高。我们看到，患者不仅在研究结束时达到了HbA1c目标值，更重要的是，所有相关血糖参数均得到改善并保持稳定。血糖波动性或变异系数非常低，表明血糖水平的变化是可预测的，疗效非常显著。这种每周疗效的高度可预测性对患者而言非常重要，因为它有助于患者在日常生活中应对各种影响因素时更好地管理血糖”。ONWARDS 9研究中，未使用过胰岛素的T2DM患者起始依柯胰岛素治疗后，TIR/TAR/TBR指标均达到指南推荐目标（TIR3.9~10.0mmol/L>70%，TAR>10.0mmol/L<25%，TBR<3.0mmol/L<1%），从基线至第22~26周，患者TIR3.9~10.0mmol/L提升21.6%（相当于每天额外增加5小时11分钟），TAR显著下降，TBR始终保持在极低水平（图1）[1]。图1. 基线和第22~26周患者CGM相关指标的变化“正如预期那样，依柯胰岛素治疗的血糖波动或变异系数非常低”。ONWARDS 9研究期间，大多数患者血糖变异系数达到目标（CV%≤36%），第22~26周时CV%达标比例为92%，表明T2DM患者起始依柯胰岛素治疗后血糖控制在稳定水平[1]。“依柯胰岛素治疗期间的血糖变异是可预测的，规范化滴定使用情况下，它可达到一个稳定状态，这一点非常重要”。可见，在CGM助力下，依柯胰岛素表现出优秀的全维度参数管理能力，包括TAR/TBR/TIR和CV等，实现较HbA1c更为精细和全面的血糖管理。临床实践中，应充分利用CGM监测血糖并评估疗效。对于我治疗的患者，在开始依柯胰岛素治疗前1~2周就启动监测，并将该监测贯穿整个剂量调整阶段。我会检查各种参数，查看动态葡萄糖图谱（AGP），和患者共同讨论葡萄糖曲线的变化，找到原因并给出应对方案。“CGM是一个神奇的工具，可帮助我们对治疗方案进行充分讨论”。《国际糖尿病》为更平稳实现血糖控制，T2DM患者在起始或基础胰岛素转换为依柯胰岛素治疗时，需要注意哪些事项？Andrej Janež教授：临床需注意的是，依柯胰岛素半衰期长达196小时，需3~4周时间达到稳态，发挥全部降糖作用。因此，对于从基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素治疗的T2DM患者，可能会在头1~2周出现短暂的血糖控制不佳情况。为了更平稳、更快地实现血糖控制，建议依柯胰岛素第一次给药时给予50%一次性额外剂量[2]。“该额外剂量很重要且安全，旨在帮助患者在日制剂转为周制剂的过渡期内维持血糖稳定，同时更快、更易实现血糖达标。当然，这并非必须，临床决策需结合患者个体情况而定”。对于从未使用过胰岛素的患者，建议采用缓慢调整策略：先给予一个起始剂量，观察一周内的血糖反应，再根据既定方案进行后续剂量调整。《国际糖尿病》请您分享一下使用依柯胰岛素的临床经验或体会？Andrej Janež教授：ONWARDS系列研究证实，无论是既往未使用过胰岛素的T2DM患者起始依柯胰岛素，还是已接受胰岛素治疗的T2DM患者从日制剂转化为依柯胰岛素治疗，均可有效、平稳、安全地控制血糖[3-7]。目前，我们主要将其用于未使用过胰岛素的T2DM患者。“我不建议刻意限定依柯胰岛素的具体适用人群，当患者需要使用胰岛素时，依柯胰岛素即可作为一个合适的选择”。例如，当GLP-1RA二联/三联治疗血糖控制不佳时，就可以加用每周一次的依柯胰岛素，其注射时间不受日期或进餐的影响，非常方便；尤其对于需要他人协助注射的患者群体，如居住在养老院的老年患者或自身无法完成注射而需他人帮助的患者，使用依柯胰岛素尤为方便，可大大减少护理需求。胰岛素周制剂是一个巨大的进步，我不会将其应用限制于某些患者中。通常来讲，当T2DM患者需要使用基础胰岛素时，就可考虑依柯胰岛素。《国际糖尿病》关于依柯胰岛素与CGM的结合使用，请您展望一下应用前景？Andrej Janež教授：CGM与依柯胰岛素是一对“好搭档”。两者结合使用，从患者角度会倍感安全，从医生角度可获得大量数据，更利于监测和治疗调整。CGM技术在现代糖尿病管理中扮演着越来越重要的角色，为使血糖控制在可控的安全范围内，监测至关重要。胰岛素周制剂在糖尿病管理中具有广阔的应用前景，适用于需要基础胰岛素治疗的广泛T2DM患者。每周一次的治疗新模式将使胰岛素起始治疗更轻松，更易于长期坚持治疗。若其与CGM结合使用，则可进一步锦上添花，既免去频繁扎手指监测血糖的痛苦，又使安全大大加码，利于提高依从性，实现全方位精细化的高质量血糖控制。眼下，胰岛素周制剂时代才刚刚开始，期待今后在临床实践中，能进一步摸索和积累更多相关经验，完善并优化治疗，以更好地造福患者。参考文献（上下滑动可查看）1. Bergenstal RM, et al. Diabetes Technol Ther. 2025; 27(7): 527-536. ONWARDS 92. 依柯胰岛素说明书 (2024年6月18日版).3. Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308. ONWARDS 14. Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 35. Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476-1485. ONWARDS 56. Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 27. Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床结果申请上市

2025-06-06

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胰岛素聚焦 | 专家对话：2型糖尿病基础胰岛素治疗的新进展

点击“蓝字”关注我们编者按：在胰岛素百年发展历程中，随着研发技术进步，胰岛素持续更新迭代，显著提高胰岛素治疗的疗效、安全性和依从性。然而，胰岛素日制剂仍需每日一次或多次注射。为了突破这一障碍，基础胰岛素周制剂应运而生，并在全球多个国家和地区应用于临床实践。近期，墨西哥国家医学与营养科学研究院内分泌学家兼高级研究员Roopa Mehta博士与土耳其阿奇巴登大学医学院初级保健医生Pınar Topsever博士做客“胰岛素聚焦（insulin in focus）”系列访谈，两位专家围绕“2型糖尿病基础胰岛素治疗的新进展”展开对话，分享各自观点。研发创新：基础胰岛素制剂从“日”到“周”不断探索Pınar Topsever博士回顾了基础胰岛素制剂的变迁，从第1代每天注射1~2次的中性鱼精蛋白Hagedorn（NPH）胰岛素，发展到第2代基础胰岛素类似物长效制剂，每天注射1次，基础胰岛素日制剂的给药方式有了显著进步[1,2]。但于糖尿病患者及其照护者而言，每天一次的注射频率仍会增加治疗负担以及治疗方案的复杂性，可能导致治疗惰性、起始延迟、依从性差等问题，使得血糖控制不佳，增加并发症及死亡的风险。现在，基础胰岛素领域迎来一个新成员——基础胰岛素周制剂，仅需每周注射1次，注射频率大大降低[3]。医生视角：胰岛素周制剂药理学优势和临床获益显著Roopa Mehta博士表示，作为一名临床医生，在开始使用新型胰岛素制剂之前，需要对其药理学特征和临床数据有深入而全面的了解。相较于基础胰岛素日制剂，基础胰岛素周制剂具有较长的半衰期，可以每周注射一次，并且具有稳定的药代动力学（PK）/药效动力学（PD）特征[5]。这些特性转化为临床获益，与基础胰岛素日制剂相比，基础胰岛素周制剂降糖效果更优或相似，且低血糖风险较低，不仅减轻治疗负担，更能帮助克服治疗惰性[4]。她还强调，作为医生，需要快速学习并掌握胰岛素周制剂的使用技巧，例如如何调整剂量以及与患者沟通。Pınar Topsever博士从初级保健医生的角度分享了对于胰岛素周制剂临床价值的看法。她认为，胰岛素周制剂的应用优势对于初级保健医生来说也非常重要。她也完全同意Roopa Mehta博士的观点，强调需要教育患者如何调整胰岛素周制剂的剂量以及监测其使用，同时对患者的疑惑和担忧给予及时有效的解释和沟通。患者视角：胰岛素周制剂治疗便利，依从性和满意度高Pınar Topsever博士指出，选择降糖药物时，临床医生在考虑药物的疗效、安全性、和治疗成本的同时，也应考虑患者使用的便利性。相较于日制剂，每周注射一次的周制剂使用更加便利，不仅减少了治疗方案的复杂性、减轻患者及其照护者的治疗负担，而且提高了患者的依从性和生活质量[5,6]。以胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为例，每周注射一次的周制剂显著提高了治疗满意度和依从性。在患者偏好方面，73.1%使用日制剂的患者愿意转换使用同类降糖药物的周制剂[5,7,8]。Pınar Topsever博士肯定地说，在患者及其照护者中，每周使用一次的降糖药物将广受欢迎。Roopa Mehta博士对此表示同意，她补充道，照护者甚至护理人员可能需要上门帮助患者注射胰岛素，每周只需注射一次显然会减轻其负担。总结在胰岛素的百年发展历程中，研发技术的持续革新不断推动着治疗方案的优化，以更好地满足患者的治疗需求。胰岛素周制剂依柯胰岛素每周给药一次，突破了胰岛素日制剂每日一次或多次注射的限制，为临床医生提供了更优的治疗选择。从糖尿病管理的角度来看，依柯胰岛素不仅能够满足有效安全控糖需求，还可通过减少注射频率、增加治疗便利性，显著提升患者的治疗依从性与满意度。胰岛素周制剂的创新治疗模式，不仅为糖尿病患者的长期管理提供了有力支持，也为临床实践带来了更具价值的解决方案。参考文献（上下滑动可查看）1. Bolli GB, et al. Acta Diabetol. 2022; 59(9): 1129-1144.2. Retnakaran R, Zinman B. Diabetes Obes Metab. 2022;24 Suppl 1: 17-26.3. Blair HA. BioDrugs. 2024; 38(5): 717-724.4. Nishimura E, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021; 9(1): e002301.5. Polonsky WH, et al. Diabetes Obes Metab. 2011; 13(2): 144-149.6. Polonsky WH, et al. Diabetes Ther. 2022; 13(1): 175-187.7. Best H, et al. Diabet Med. 2009; 26: 722-728.8. Nguyen H, et al. Adv Ther. 2017; 34: 658-673.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

2025-05-17

·生物制品圈

大肠杆菌包涵体：生物药生产的 “矛盾体” 与破局之道

摘要：大肠杆菌（E. coli）作为重组蛋白生产的主力宿主，其包涵体（IBs）的生物工艺开发是提升生物药产率与活性的关键。本文系统综述了包涵体从上游表达至下游回收的全流程技术，包括发酵工艺优化、包涵体形成机制、溶解与复性策略及纯化技术创新。研究指出，通过优化诱导条件（如温度、pH、诱导剂浓度）和采用温和溶解剂（如低浓度尿素结合表面活性剂）可显著提升活性蛋白回收率，而色谱柱复性与微流控技术为工业化生产提供了新方向。一、大肠杆菌包涵体：生物制药的 “潜力宝库”大肠杆菌因高表达效率成为重组蛋白生产的首选宿主，但其表达的蛋白常以包涵体形式存在 —— 一种由错误折叠蛋白聚集形成的不溶性颗粒。尽管包涵体曾被视为 “生产障碍”，但其高稳定性、抗蛋白酶降解及低杂质污染的特性，反而成为规模化生产的优势。例如，通过优化发酵条件，包涵体可占细胞总蛋白的 30% 以上，且下游纯化步骤可简化（图 1）。当前，约 120 种获批生物药（如胰岛素、细胞因子）均通过包涵体工艺生产，凸显其在生物制药中的核心地位。二、上游工艺：从发酵到包涵体形成的关键调控2.1 发酵模式与参数优化分批补料发酵：相较于传统分批发酵，补料模式通过控制底物（如甘油、葡萄糖）添加，可避免乙酸积累导致的生长抑制。例如，补料发酵使羊生长激素产量从 60 mg/L 提升至 3.2 g/L（表 1）。诱导条件：温度：低温（18–25°C）抑制疏水聚集，形成更小、更易复性的包涵体；高温（42°C）导致淀粉样结构形成， solubility 下降（表 1）。pH 与渗透压：酸性环境（pH <5.5）促进包涵体形成，而中性 pH（如 7.4）减少聚集（图 1）。诱导剂：IPTG 浓度过高（>1 mM）会加剧细胞应激，推荐低浓度（0.1–0.8 mM）结合早期诱导策略。2.2 宿主与载体设计工程菌株：敲除硫氧还蛋白还原酶（trxB）和谷胱甘肽合成酶（gor）的菌株（如 SHuffle、Origami）可营造胞内氧化环境，促进二硫键正确形成。表达载体：新型载体（如 pAR-KanI、pCR2）无需抗生素筛选，稳定性高，适合工业化生产。T7 启动子虽转录效率高，但易导致蛋白错误折叠，需搭配分子伴侣共表达。三、下游工艺：从包涵体到活性蛋白的 “重生之路”3.1 分离与清洗细胞破碎：高压均质（French press）与超声破碎为常用方法，结合溶菌酶（1 mg/mL）可提升破碎效率。例如，超声破碎后通过离心（10,000 g）可有效分离高密度包涵体（密度 1.3 mg/mL）。清洗策略：使用低浓度尿素（2 M）或去污剂（Triton X-100）清洗 3–4 次，可去除膜碎片与宿主蛋白，获得纯度 > 90% 的包涵体。3.2 溶解与复性：平衡效率与活性的核心溶解剂选择：强变性剂：8 M 尿素或 6 M 盐酸胍可完全溶解包涵体，但需注意尿素分解产物对蛋白的毒性。温和方法：3 M 尿素结合 0.2% Sarkosyl（N - 月桂酰肌氨酸钠）可保留部分天然结构，直接稀释后复性效率提升 30%（表 3）。复性技术：色谱柱复性：利用尺寸排阻色谱（SEC）或离子交换色谱，在脱除变性剂的同时促进正确折叠，如 EGF 复性产率达 76%。微流控技术：通过微通道内的层流扩散精确控制变性剂浓度梯度，适用于难复性蛋白（如柠檬酸合酶），复性效率提升至 93.5%（表 4）。3.3 纯化与质量控制多模式色谱：结合电荷与疏水相互作用，可高效分离正确折叠蛋白与聚集体。例如，Ni-NTA 亲和层析在变性条件下结合目标蛋白，复性后洗脱纯度达 95% 以上。纳米纤维色谱：相较于传统膜层析，纳米纤维基质具有更高结合容量，适用于大规模纯化，如单克隆抗体片段纯化效率提升 15 倍。四、挑战与前沿技术4.1 现存挑战复性效率瓶颈：复杂蛋白（如多结构域抗体）复性产率常低于 50%，需依赖添加剂（如精氨酸、环糊精）抑制聚集（表4）。工艺放大难题：实验室规模的高效复性方法（如透析）难以直接放大，需开发连续流工艺（如错流过滤结合在线监测）。4.2 创新方向非经典包涵体（NCIBs）：通过基因工程调控形成易溶性包涵体，无需强变性剂即可提取活性蛋白。例如，NCIBs 结合聚乙二醇化技术，使 GCSF 药代动力学性能提升。智能化工艺设计：利用人工智能（AI）预测蛋白 - 溶剂相互作用，优化溶解 /复性参数。如 AlphaFold2 预测二硫键形成路径，指导 rhG-CSF 复性条件优化，活性回收率提升至 87%。五、工业化展望：从实验室到产线的关键考量成本优化：采用混合碳源（甘油 + 乳糖）补料发酵，降低 IPTG 使用成本的同时提升产率（如 β- 半乳糖苷酶产量提升 40%）。连续化生产：整合连续流发酵与在线层析，减少中间步骤损耗。例如，连续流工艺使胰岛素生产周期缩短 40%，产率提升至 92%。可持续性：开发可回收溶解剂（如可生物降解的尿素替代物）与低能耗破碎技术（如高压均质结合脉冲电场），降低环境负担。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

微生物疗法免疫疗法临床研究

100 项与人胰岛素生物类似药(Valin Technologies Ltd.) 相关的药物交易

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