Matrix Metalloproteinase-19 Expression in Keratinocytes Is Repressed by Transcription Factors Tst-1 and Skn-1a: Implications for Keratinocyte Differentiation

1区 · 医学

Article

作者: Markus S. Mueller ; Radislav Sedlacek ; Thorsten Sadowski ; Ralf Paus ; Inken M. Beck ; Rolf Mentlein ; Matthias Müller

Matrix metalloproteinase-19 (MMP-19), unlike other members of the MMP family, is expressed in basal keratinocytes of intact epidermis whereas keratinocytes in suprabasal and higher epidermal layers express this enzyme only during cutaneous disorders. As the activity of MMP-19 effects proliferation, migration, and adhesion of keratinocytes we examined whether transcription factors involved in keratinocyte differentiation repress the expression of MMP-19. Using luciferase reporter assays, POU transcription factors Tst-1 (Oct-6) and Skn-1a (Oct-11) markedly downregulated the activity of MMP-19 promoter in COS-7 cells and HaCaT keratinocytes. Tst-1 alone was able to inhibit 85% of the promoter activity. Skn-1a exhibited a weak inhibitory effect although it synergistically increased effects of Tst-1. HaCaT cells stably transfected with Tst-1 showed a strong decrease of activity of MMP-19 promoter that correlated with suppression of MMP-19, cytokeratin 14 and 5, decreased cell proliferation, and altered expression of involucrin and loricrin. The expression of MMP-9 was also significantly reduced in Tst-1 expressing keratinocytes. MMP-2 was substantially affected during its activation whereas the expression of MMP-28 was unchanged. Our results suggest that Tst-1 and Skn-1a regulate expression of MMPs in keratinocytes and effect both the expression and activation of these proteolytic enzymes.

1998-10-01·The Journal of Neuroscience1区 · 医学

Promyelinating Schwann Cells Express Tst-1/SCIP/Oct-6

1区 · 医学

Article

作者: Michael G. Rosenfeld ; John R. Bermingham ; Steven S. Scherer ; Edgardo J. Arroyo

Tst-1/SCIP/Oct-6, a POU domain transcription factor, is transiently expressed by developing Schwann cells and is required for their normal development into a myelinating phenotype. Intst-1/scip/oct-6–null sciatic nerves, Schwann cells are transiently arrested at the “promyelinating” stage, when they have a one-to-one relationship with an axon but before they have elaborated a myelin sheath. To determine when Schwann cells express Tst-1/SCIP/Oct-6, we examined β-galactosidase (β-gal) expression in heterozygoustst-1/scip/oct-6mice, in which one copy of thetst-1/scip/oct-6gene has been replaced with the LacZ gene. β-Gal expression from the LacZ gene seems to parallel Tst-1/SCIP/Oct-6 expression from the endogenoustst-1/scip/oct-6gene in developing and regenerating sciatic nerves. Furthermore, electron microscopic examination of 5bromo-4-chloro-3-indolyl-β-d-galactopyranoside– (X-gal) and halogenated indolyl-β-d-galactoside– (Bluo-gal) stained nerves showed that promyelinating Schwann cells express the highest levels of β-gal, both in developing and in regenerating nerves. Thus, the expression of β-gal, a surrogate marker of Tst-1/SCIP/Oct-6, peaks at the same stage of Schwann cell development at which development is arrested intst-1/scip/oct-6–null mice, indicating that Tst-1/SCIP/Oct-6 has a critical role in promyelinating Schwann cells.

1995-04-01·Journal of Virology2区 · 医学

The JC virus minimal core promoter is glial cell specific in vivo

2区 · 医学

Article

作者: Kumar, G ; Krebs, C J ; McAvoy, M T

The glial cell specificity of the human papovavirus JC (JCV), an etiologic agent for progressive multifocal leukoencephalopathy, is thought to be due to the presence of both positive and negative regulatory elements upstream of the TATA region within the JCV promoter. Here we report that the JCV minimal core promoter, containing only the TATA box and an 8-bp poly(T) region immediately upstream, is sufficient to initiate transcription of an attached gene in glial cells and functions as an autonomously active initiator. We further define the sequences required for this core promoter's glial cell specificity by appropriate substitution and point mutation analysis. Ectopic expression of Tst-1, a POU domain transcription factor that has been implicated in the regulation of oligodendrocyte development, leads to higher activation of the JCV minimal core promoter in Tst-1-deficient glial cells than in non-glial HeLa cells. These results suggest a requirement for a glial cell coactivator(s) for the optimum activation of the JCV minimal core promoter by Tst-1. A discrete affinity of Tst-1 for the JCV core promoter (Kd, 1.4 x 10(-8) M) is also shown to be optimal for its promoter strength. Mutations within the core promoter that maintain this affinity for Tst-1 show maintenance of promoter strength, whereas mutants carrying a change that results in an increased affinity for Tst-1 show reduced transcriptional activity. These results suggest that moderate affinity of Tst-1 for the JCV TATA region may allow the interaction of some glial cell-specific coactivator(s) along with the basal transcription machinery to direct glial cell-specific transcription from the JCV core promoter.

项与 TST-001(Celgene Cellular) 相关的新闻（医药）

2023-12-01

·BioBAY

上市企业丨创胜集团：2023年线上研发日成功举办

近日，BioBAY园内上市企业创胜集团成功举办2023年线上研发日活动，探讨胃癌和骨质疏松临床治疗演变。创胜集团管理层团队和北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授，南京大学医学院附属鼓楼医院骨科主任医师林华教授在胃癌、骨质疏松领域的研发和临床进展与分析师和投资者展开深入沟通和交流，共同探讨疾病治疗的新趋势和新技术。钱雪明博士创胜集团首席执行官钱雪明博士表示：在各位专家和合作伙伴的共同努力下，创胜集团在过去一年里取得了显著的临床进展。在沈琳教授的领导下，Osemitamab(TST001)积累了大量临床数据，其全球III期关键性临床试验已经得到了CDE、MFDS和FDA的批准，这标志着我们在全球化的道路上迈出了重要的一步。TST002 (Blosozumab)在林华教授的领导下，在治疗中国骨密度降低患者的I期临床试验中取得了令人振奋的数据，II期临床试验也已经得到了CDE的批准。感谢各位投资者对创胜的信任和支持，让我们继续共同努力，为全球患者带来福音。Caroline Germa博士创胜集团全球药物开发执行副总裁及首席医学官Caroline Germa博士于会上重点介绍了Osemitamab (TST001)在ESMO展示的临床进展：本次ESMO年会，创胜集团共展示三张壁报，重点介绍了与Osemitamab (TST001)相关的正在进行的临床试验研究结果，包括Osemitamab (TST001)联合CAPOX一线治疗CLDN18.2阳性胃/胃食管结合部腺癌的II期临床研究中，更新的疗效数据（1524P）和药代动力学、药效学数据（1556P）；以及Osemitamab (TST001)与PD1抑制剂联用的临床前数据（1560P）。截至2023年9月7日，Osemitamab (TST001)与化疗联用的中位应达持续时间（12.7个月）和中位无进展生存期数据出色，这一结果在更晚期（根据ECOG评分和转移部位数量）及更广泛的患者群体（所有患者的55% vs zolbetuximab的38%）中得到了体现。安全性和临床药理学支持Osemitamab (TST001)联合检查点抑制剂与化疗或联合化疗6mg/kg Q3W和4mg/kg Q2W剂量的使用。在临床前模型中（包括PD-L1阴性模型）中，Osemitamab (TST001)和检查点抑制剂之间存在协同作用，三联疗法的效果优于任何双联疗法（例如化疗+CLDN18.2抗体）。这些数据进一步支持Osemitamab (TST001)与检查点抑制剂和化疗的三联疗法，有望成为一线治疗CLDN18.2阳性的胃或胃食管结合部腺癌的新标准疗法。戚川博士创胜集团全球临床开发高级副总裁戚川博士针对Blosozumab (TST002) 临床进展及数据展示进行了详细阐述：中国有过亿骨质疏松患者，这种疾病严重影响病人的健康和生存质量，给家庭和社会带来沉重的经济负担。Blosozumab (TST002)是一种针对骨质疏松症的创新药物，具有降低骨溶蚀和促进骨形成的双重作用，有望填补国内尚无有效针对性治疗方案的高骨折风险病人的迫切需求。Blosozumab (TST002)200~1200mg单次给药即显示出具有临床意义的腰椎骨密度增加，且安全性、耐受性良好。该产品已获得NMPA开展II期临床研究批件，预计2024年初开展II期临床研究。沈琳教授北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授以《胃癌临床治疗的演变》为主题，讲述了胃癌治疗探索逐步精准化的过程：Claudin 18.2 、trop-2、 C-MET、FGFR、NTRK等多种新靶点药物的问世有望进一步改善胃癌患者精准治疗的格局，为胃癌治疗创造新的可能。临床前研究已证明Osemitamab (TST001)和抗PD-1抗体在CLDN18.2表达的肿瘤模型中具有协同的抗肿瘤活性。靶向治疗联合免疫治疗和化疗的方案，其客观有效率明显优于单纯联合化疗。三药联合方案的全球III期关键性临床试验已获得CDE、MFDS和FDA的批准，非常期待临床数据的产生。林华教授南京大学医学院附属鼓楼医院骨科主任医师林华教授以《骨质疏松及其骨折药物治疗作用机制与临床选择》为主题，围绕骨质疏松骨骼的病理变化、术后干预、临床诊疗关键点等进行了分享：对于具有极高危骨折风险的患者，基于骨质疏松性骨折病例的研究，我们强调成骨先行，通过新型抗骨松靶点/靶向药物，有效增加骨密度，提升骨质量。Blosozumab (TST002)的I期临床数据令人鼓舞，我们期待其尽快进入临床II期和III期，早日上市，惠及中国乃至全球的患者。创胜高管与专家们的分享引发了投资者和分析师的浓厚兴趣。在问答环节，钱雪明博士、沈琳教授、林华教授继续围绕Osemitamab (TST001)、Blosozumab (TST002)两个产品对现场提问和关注点进行了详细的解答。立足当下，放眼未来。创胜集团将坚守“运用前沿科技研发优质创新生物药，以差异化、可支付得起的产品，造福全球患者”的使命，致力于创新生物药开发，以满足迫切的临床需求，惠及广大患者。▌文章来源：创胜集团责编：何文正审核：任旭推荐阅读上市企业丨CAR-T进军自免疫领域！亘喜生物GC012F收获美国第2个IND上市企业丨信达生物：首个递交！「IBI351 」新药上市申请纳入优先审评上市企业丨亚盛医药：全国首批发货！耐立克®新适应症获批发布！

临床2期临床3期临床成功

2023-10-24

·BioBAY

上市企业丨创胜集团：于ESMO年会公布「TST001」联合CAPOX一线治疗胃或胃食管结合部腺癌的更新疗效数据

10月23日，BioBAY园内上市企业创胜集团宣布已于西班牙马德里举办的ESMO 2023年会公布Osemitamab (TST001)联合卡培他滨和奥沙利铂化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的更新疗效数据。扩展阶段所有接受治疗的患者中，55%确认缓解率，中位应达持续时间(DoR)及中位无进展生存期(PFS)超过12个月。创胜集团执行副总裁、首席医学官 Dr.Caroline Germa表示：“该等最新数据集进一步证实了Osemitamab (TST001)联合CAPOX化疗作为包括CLDN18.2表达水平较低的肿瘤在内的晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的疗效，并为在表达不同水平PD-L1 CPS的肿瘤病人中探索Osemitamab (TST001)与nivolumab和化疗三联疗法提供基本原理。我们对疗效结果以及近期FDA批准公司开展全球3期临床试验感到非常鼓舞，这表明Osemitamab (TST001)有望重新定义CLDN18.2阳性、HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者的现行治疗标准。”试验设计：Transtar102研究C队列( NCT04495296) 旨在探索Osemitamab (TST001) 联合CAPOX一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)的安全性和有效性。该研究共有49例患者入组并接受疗效扩展队列6mg/kg Q3W的Osemitamab (TST001)联合CAPOX治疗。鼓舞人心且持久的中位缓解持续时间和中位无进展生存期数据：截至报告日期，49例患者的中位随访时间为11.3个月，最长治疗持续时间超过1.5年。在这49例患者中，42例患者在基线和至少一次基线后肿瘤评估中具有可测量病灶，其中28例患者出现部分缓解，23例患者确认缓解（54.8%，23/42），中位缓解持续时间(DoR)为12.7 个月。优异且可控的安全性：49例患者的安全性特征主要表现为可控的靶向非肿瘤效应，包括恶心、低白蛋白血症和呕吐，大部分为1级或2级，并发生在前2个周期。此外，在大会上展示的临床前数据(#1560P) 显示，Osemitamab (TST001) 可显著上调胃癌细胞的PD-L1 表达，并促进肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) 向肿瘤内浸润。同时，Osemitamab (TST001)的初步疗效、安全性及PK/PD数据显示了优异的收益风险特征，并支持未来以6mg/kg Q3W或4mg/kg Q2W剂量进行探索。关于Osemitamab (TST001)Osemitamab (TST001) 是一种高亲和力的靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。Osemitamab (TST001) 是全球范围内开发的第二个最先进的CLDN18.2靶向抗体药物，由创胜集团通过其免疫耐受突破(IMTB)技术平台开发。Osemitamab (TST001) 通过ADCC机制杀死表达CLDN18.2的肿瘤细胞。利用先进的生物加工技术，Osemitamab (TST001) 的岩藻糖含量在生产过程中大大降低，进一步增强了Osemitamab (TST001) 的NK细胞介导的ADCC活性。中国和美国均一直在进行Osemitamab (TST001) 的临床试验(NCT05190575、NCT04396821、NCT04495296、NCT05608785 / CTR20201281)。美国食品和药品监督管理局(FDA)已授予Osemitamab (TST001) 用于治疗胃癌或胃食管结合部腺癌和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。▌文章来源：创胜集团责编：何文正审核：任旭推荐阅读上市企业丨百济神州：英国国家卫生与临床优化研究所推荐百悦泽®用于治疗慢性淋巴细胞白血病成人患者上市企业丨开拓药业：数据喜人！普克鲁胺治疗转移性乳腺癌1c期临床研究成果精彩亮相ESMO 2023上市企业丨再迎重大里程碑，亚盛医药APG-2575治疗初治CLL/SLL的全球注册性III期研究获CDE临床许可

临床结果临床3期上市批准临床成功

2023-10-10

·BioBAY

企业资讯丨多家BioBAY企业研究成果将亮相2023 ESMO年会

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会将于当地时间10月20日~10月24日在西班牙马德里盛大召开。近日，ESMO大会官网公布了部分入选年会的临床研究信息，其中，BioBAY园内上市企业百济神州、基石药业、创胜集团、亚盛医药和BioBAY园内企业同宜医药的多项研究成果入选。百济神州研究一：替雷利珠单抗的一项3期试验RATIONALE-315作用机制：PD-1抑制剂报告时间：10月23日14:55 - 15:00（欧洲中部夏令时间）；10月23日20:55 - 21:00（北京时间）本届大会上，替雷利珠单抗的一项3期试验RATIONALE-315入选了LBA报告，该研究旨在可切除II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗的效果。替雷利珠单抗是百济神州开发的一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体。该药已在中国获批用于治疗11项适应症，涵盖NSCLC、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、鼻咽癌、胃或胃食管结合部腺癌等等。今年9月，该药获得欧盟委员会（EC）批准用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者。研究二：替雷利珠单抗的研究RATIONALE-305作用机制：PD-1抑制剂报告时间：10月21日17:25 - 17:30（欧洲中部夏令时间）；10月21日23:25 - 23:30（北京时间）替雷利珠单抗的另一项研究RATIONALE-305的最终分析结果也入选了本届大会的LBA报告，该试验旨在比较替雷利珠单抗加化疗与安慰剂加化疗作为晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的效果。基石药业舒格利单抗3期注册性临床试验GEMSTONE-303作用机制：抗PD-L1单抗报告时间：10月21日17:20 - 17:25（欧洲中部夏令时间）；10月21日23:20 - 23:25（北京时间）本届大会上，舒格利单抗的一项多中心、随机、安慰剂对照的3期注册性临床试验GEMSTONE-303入选了LBA报告，该研究旨在评估舒格利单抗联合CAPOX化疗方案（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗无法手术切除的PD-L1表达≥5%的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。舒格利单抗是由基石药业开发的一款全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，已在中国获批两项适应症，分别用于治疗同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、不可切除、III期NSCLC患者，以及联合化疗一线治疗转移性鳞状和非鳞状NSCLC患者。根据基石药业新闻稿，此前GEMSTONE-303研究已达到预设的双主要终点——即研究者评估的PFS和总生存期（OS），以及关键次要研究终点，包括盲态独立中心审阅委员会（BICR）评估的PFS，和研究者评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）等。研究结果显示：相较于安慰剂联合化疗，舒格利单抗联合化疗能显著延长患者的PFS和OS，且差异具有统计学显著性与临床意义；安全性与既往报道的舒格利单抗相关临床研究结果一致，未发现新的安全性信号。创胜集团创胜集团将于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上展示三张壁报，重点介绍与Osemitamab (TST001)相关的正在进行的临床试验研究结果，包括Osemitamab (TST001)联合CAPOX一线治疗CLDN18.2阳性胃/胃食管结合部腺癌的II期临床研究中，更新的有效性和药代动力学、药效学数据；以及Osemitamab (TST001)与PD1抑制剂联用的临床前数据。Osemitamab (TST001) 是一种高亲和力的靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。Osemitamab (TST001) 是全球范围内开发的第二个最先进的CLDN18.2靶向抗体药物，由本公司通过其免疫耐受突破(IMTB)技术平台开发。Osemitamab (TST001) 通过ADCC机制杀死表达CLDN18.2的肿瘤细胞。利用先进的生物加工技术，Osemitamab (TST001) 的岩藻糖含量在生产过程中大大降低，进一步增强了Osemitamab (TST001) 的NK细胞介导的ADCC活性。中国和美国均一直在进行Osemitamab (TST001) 的临床试验(NCT05190575、NCT04396821、NCT04495296、NCT05608785 / CTR20201281)。美国食品和药品监督管理局(FDA)已授予Osemitamab (TST001) 用于治疗胃癌或胃食管结合部腺癌和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。壁报一：TranStar102-Cohort C 研究：Osemitamab (TST001)联合卡培他滨和奥沙利铂 (CAPOX)一线治疗 CLDN18.2 阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌的更新疗效数据摘要编号：1524P类型：摘要类别：食管胃癌第一作者：沈琳教授，北京大学肿瘤医院壁报二：Osemitamab (TST001)在局部晚期或转移性实体瘤患者中的药代动力学、药效学和暴露反应分析摘要编号：1556P类型：摘要类别：食管胃癌第一作者：沈琳教授，北京大学肿瘤医院壁报三：Osemitamab (TST001)，一种具有增强ADCC活性的人源化抗CLDN18.2单克隆抗体，在临床前肿瘤模型中，与抗PD-L1/PD-1单克隆抗体和奥沙利铂/5-氟尿嘧啶联用，展现出优异的疗效摘要编号：1570P类型：摘要类别：食管胃癌第一作者：钱雪明博士，苏州创胜医药集团有限公司亚盛医药根据亚盛医药新闻稿，该公司将在本次大会上分别以简短口头报告和壁报的形式公布2项临床研究结果。其中入选口头报告的是Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂APG-1252联合EGFR-TKI奥希替尼治疗携EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最新临床数据。此外，该公司还将展示其第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼（HQP1351）在TKI耐药琥珀酸脱氢酶缺陷型（SDH-）胃肠道间质瘤（GIST）患者中的临床数据。值得注意的是，奥雷巴替尼已于2021年11月获中国国家药监局（NMPA）附条件批准用于治疗特定慢性髓细胞白血病（CML）成年患者。同宜医药同宜医药将以壁报形式公布双特异性配体偶联药物CBP-1018治疗晚期实体瘤患者的1期多中心、开放标签、剂量爬坡及扩组研究数据。CBP-1018是基于同宜医药Bi-XDC技术平台开发的一款以PSMA和FRα为靶点的双配体偶联药物。该药在1a期临床试验中显示了良好安全性与明确的临床效果，目前已经进入1b期拓展阶段。▌文章来源：医药观澜、创胜集团责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读企业资讯丨沙砾生物荣获沙利文「2023中国细胞药物创新奖」企业资讯丨博腾生物：与邦耀生物达成战略合作，加速推进基因与细胞治疗药物的商业化企业资讯丨飞依诺：全球总部暨研发生产大楼顺利封顶

临床3期临床结果上市批准

100 项与 TST-001(Celgene Cellular) 相关的药物交易

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