Matrix Metalloproteinase-19 Expression in Keratinocytes Is Repressed by Transcription Factors Tst-1 and Skn-1a: Implications for Keratinocyte Differentiation

1区 · 医学

Article

作者: Markus S. Mueller ; Radislav Sedlacek ; Thorsten Sadowski ; Ralf Paus ; Inken M. Beck ; Rolf Mentlein ; Matthias Müller

Matrix metalloproteinase-19 (MMP-19), unlike other members of the MMP family, is expressed in basal keratinocytes of intact epidermis whereas keratinocytes in suprabasal and higher epidermal layers express this enzyme only during cutaneous disorders. As the activity of MMP-19 effects proliferation, migration, and adhesion of keratinocytes we examined whether transcription factors involved in keratinocyte differentiation repress the expression of MMP-19. Using luciferase reporter assays, POU transcription factors Tst-1 (Oct-6) and Skn-1a (Oct-11) markedly downregulated the activity of MMP-19 promoter in COS-7 cells and HaCaT keratinocytes. Tst-1 alone was able to inhibit 85% of the promoter activity. Skn-1a exhibited a weak inhibitory effect although it synergistically increased effects of Tst-1. HaCaT cells stably transfected with Tst-1 showed a strong decrease of activity of MMP-19 promoter that correlated with suppression of MMP-19, cytokeratin 14 and 5, decreased cell proliferation, and altered expression of involucrin and loricrin. The expression of MMP-9 was also significantly reduced in Tst-1 expressing keratinocytes. MMP-2 was substantially affected during its activation whereas the expression of MMP-28 was unchanged. Our results suggest that Tst-1 and Skn-1a regulate expression of MMPs in keratinocytes and effect both the expression and activation of these proteolytic enzymes.

1998-10-01·The Journal of Neuroscience1区 · 医学

Promyelinating Schwann Cells Express Tst-1/SCIP/Oct-6

1区 · 医学

Article

作者: Michael G. Rosenfeld ; John R. Bermingham ; Steven S. Scherer ; Edgardo J. Arroyo

Tst-1/SCIP/Oct-6, a POU domain transcription factor, is transiently expressed by developing Schwann cells and is required for their normal development into a myelinating phenotype. Intst-1/scip/oct-6–null sciatic nerves, Schwann cells are transiently arrested at the “promyelinating” stage, when they have a one-to-one relationship with an axon but before they have elaborated a myelin sheath. To determine when Schwann cells express Tst-1/SCIP/Oct-6, we examined β-galactosidase (β-gal) expression in heterozygoustst-1/scip/oct-6mice, in which one copy of thetst-1/scip/oct-6gene has been replaced with the LacZ gene. β-Gal expression from the LacZ gene seems to parallel Tst-1/SCIP/Oct-6 expression from the endogenoustst-1/scip/oct-6gene in developing and regenerating sciatic nerves. Furthermore, electron microscopic examination of 5bromo-4-chloro-3-indolyl-β-d-galactopyranoside– (X-gal) and halogenated indolyl-β-d-galactoside– (Bluo-gal) stained nerves showed that promyelinating Schwann cells express the highest levels of β-gal, both in developing and in regenerating nerves. Thus, the expression of β-gal, a surrogate marker of Tst-1/SCIP/Oct-6, peaks at the same stage of Schwann cell development at which development is arrested intst-1/scip/oct-6–null mice, indicating that Tst-1/SCIP/Oct-6 has a critical role in promyelinating Schwann cells.

1995-04-01·Journal of Virology2区 · 医学

The JC virus minimal core promoter is glial cell specific in vivo

2区 · 医学

Article

作者: Kumar, G ; Krebs, C J ; McAvoy, M T

The glial cell specificity of the human papovavirus JC (JCV), an etiologic agent for progressive multifocal leukoencephalopathy, is thought to be due to the presence of both positive and negative regulatory elements upstream of the TATA region within the JCV promoter. Here we report that the JCV minimal core promoter, containing only the TATA box and an 8-bp poly(T) region immediately upstream, is sufficient to initiate transcription of an attached gene in glial cells and functions as an autonomously active initiator. We further define the sequences required for this core promoter's glial cell specificity by appropriate substitution and point mutation analysis. Ectopic expression of Tst-1, a POU domain transcription factor that has been implicated in the regulation of oligodendrocyte development, leads to higher activation of the JCV minimal core promoter in Tst-1-deficient glial cells than in non-glial HeLa cells. These results suggest a requirement for a glial cell coactivator(s) for the optimum activation of the JCV minimal core promoter by Tst-1. A discrete affinity of Tst-1 for the JCV core promoter (Kd, 1.4 x 10(-8) M) is also shown to be optimal for its promoter strength. Mutations within the core promoter that maintain this affinity for Tst-1 show maintenance of promoter strength, whereas mutants carrying a change that results in an increased affinity for Tst-1 show reduced transcriptional activity. These results suggest that moderate affinity of Tst-1 for the JCV TATA region may allow the interaction of some glial cell-specific coactivator(s) along with the basal transcription machinery to direct glial cell-specific transcription from the JCV core promoter.

项与 TST-001(Celgene Cellular) 相关的新闻（医药）

2023-10-24

·BioBAY

上市企业丨创胜集团：于ESMO年会公布「TST001」联合CAPOX一线治疗胃或胃食管结合部腺癌的更新疗效数据

10月23日，BioBAY园内上市企业创胜集团宣布已于西班牙马德里举办的ESMO 2023年会公布Osemitamab (TST001)联合卡培他滨和奥沙利铂化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的更新疗效数据。扩展阶段所有接受治疗的患者中，55%确认缓解率，中位应达持续时间(DoR)及中位无进展生存期(PFS)超过12个月。创胜集团执行副总裁、首席医学官 Dr.Caroline Germa表示：“该等最新数据集进一步证实了Osemitamab (TST001)联合CAPOX化疗作为包括CLDN18.2表达水平较低的肿瘤在内的晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的疗效，并为在表达不同水平PD-L1 CPS的肿瘤病人中探索Osemitamab (TST001)与nivolumab和化疗三联疗法提供基本原理。我们对疗效结果以及近期FDA批准公司开展全球3期临床试验感到非常鼓舞，这表明Osemitamab (TST001)有望重新定义CLDN18.2阳性、HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者的现行治疗标准。”试验设计：Transtar102研究C队列( NCT04495296) 旨在探索Osemitamab (TST001) 联合CAPOX一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)的安全性和有效性。该研究共有49例患者入组并接受疗效扩展队列6mg/kg Q3W的Osemitamab (TST001)联合CAPOX治疗。鼓舞人心且持久的中位缓解持续时间和中位无进展生存期数据：截至报告日期，49例患者的中位随访时间为11.3个月，最长治疗持续时间超过1.5年。在这49例患者中，42例患者在基线和至少一次基线后肿瘤评估中具有可测量病灶，其中28例患者出现部分缓解，23例患者确认缓解（54.8%，23/42），中位缓解持续时间(DoR)为12.7 个月。优异且可控的安全性：49例患者的安全性特征主要表现为可控的靶向非肿瘤效应，包括恶心、低白蛋白血症和呕吐，大部分为1级或2级，并发生在前2个周期。此外，在大会上展示的临床前数据(#1560P) 显示，Osemitamab (TST001) 可显著上调胃癌细胞的PD-L1 表达，并促进肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) 向肿瘤内浸润。同时，Osemitamab (TST001)的初步疗效、安全性及PK/PD数据显示了优异的收益风险特征，并支持未来以6mg/kg Q3W或4mg/kg Q2W剂量进行探索。关于Osemitamab (TST001)Osemitamab (TST001) 是一种高亲和力的靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。Osemitamab (TST001) 是全球范围内开发的第二个最先进的CLDN18.2靶向抗体药物，由创胜集团通过其免疫耐受突破(IMTB)技术平台开发。Osemitamab (TST001) 通过ADCC机制杀死表达CLDN18.2的肿瘤细胞。利用先进的生物加工技术，Osemitamab (TST001) 的岩藻糖含量在生产过程中大大降低，进一步增强了Osemitamab (TST001) 的NK细胞介导的ADCC活性。中国和美国均一直在进行Osemitamab (TST001) 的临床试验(NCT05190575、NCT04396821、NCT04495296、NCT05608785 / CTR20201281)。美国食品和药品监督管理局(FDA)已授予Osemitamab (TST001) 用于治疗胃癌或胃食管结合部腺癌和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。▌文章来源：创胜集团责编：何文正审核：任旭推荐阅读上市企业丨百济神州：英国国家卫生与临床优化研究所推荐百悦泽®用于治疗慢性淋巴细胞白血病成人患者上市企业丨开拓药业：数据喜人！普克鲁胺治疗转移性乳腺癌1c期临床研究成果精彩亮相ESMO 2023上市企业丨再迎重大里程碑，亚盛医药APG-2575治疗初治CLL/SLL的全球注册性III期研究获CDE临床许可

临床结果临床3期上市批准临床成功

2023-10-05

·美通社

美国药监局(FDA)批准创胜集团开展Osemitamab (TST001)作为胃癌或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗的全球III期试验

美国新泽西州普林斯顿和中国苏州2023年10月4日 /美通社/ -- 创胜集团(06628.HK)，一家具备生物药品发现、研发、工艺开发和生产全流程整合能力的临床阶段的生物制药公司，宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已批准公司开展Osemitamab (TST001)联合纳武利尤单抗及化疗作为HER2阴性、CLDN18.2表达局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌(G/GEJ)患者一线治疗的TranStar 301全球III期关键性试验。获得该同意标志着Osemitamab (TST001)的全球开发获得重大进展，也是继2023年7月Osemitamab (TST001)的III期关键性试验获中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)和韩国MFDS批准后的又一个重要里程碑。这一里程碑标志着Osemitamab (TST001)在向全球疗法迈进的过程中取得了重要进展，从而提升了HER2阴性胃癌或胃食管结合部(G/GEJ)腺癌患者的当前治疗标准。通过特异性靶向CLDN18.2并将其联合纳武利尤单抗及化疗，Osemitamab (TST001)有望重塑胃癌或胃食管结合部腺癌的治疗模式。胃癌在全球范围内仍然是一种常见癌症，于2020年造成超过一百万宗新病例，估计有769,000人死亡（相当于全球每13例死亡病例中就有1例死于胃癌），全球发病率排名第五，死亡率排名第四1。铂类和氟尿嘧啶联合疗法是HER2 阴性晚期胃癌患者的主要化疗方案2。纳武利尤单抗被批准与化疗联合用于晚期或转移性胃癌患者的一线治疗。尽管治疗结果有所改善，但接受纳武利尤单抗加化疗的患者中位总生存期仍少于14个月3。 Osemitamab (TST001)是第二代靶向CLDN18.2的人源化抗体，具有改善的CLDN18.2结合亲和力和增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。其在具有广泛CLDN18.2表达的临床前肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。为支持全球III期试验申请及FDA的临床II期结束会议(EOP2)，创胜集团已在美国及中国同时进行了Osemitamab (TST001)联合化疗或联合纳武利尤单抗与化疗的II期临床试验，并设置了多个剂量组，以优化III期临床试验的剂量。此外，公司还与美国一家经验丰富的伴随诊断合作伙伴合作，共同开发了一种可特异性识别CLDN18.2的伴随诊断试剂盒。于2023 年ASCO 年会及2023 年ESMO GI 会议上，创胜集团呈报了Osemitamab (TST001)联合CAPOX作为胃癌或胃食管结合部腺癌一线治疗的令人鼓舞的疗效数据。在剂量递增及剂量扩展组中，共有64名患者入组并接受Osemitamab (TST001)治疗，剂量范围为1至8mg/kg Q3W。疗效扩展要求CLDN18.2阳性（即用LDT方法≥10%肿瘤细胞的CLDN18.2 IHC膜染色强度≥1+，筛选出约55%的筛选患者）。数据显示，所有剂量组的预计中位缓解持续时间（DOR)为9.9个月，中位无进展生存期(PFS)为9.5个月。在扩展阶段，以6mg/kg Q3W剂量治疗的49名患者的mDOR 及mPFS数据将于2023年ESMO上呈报。该等数据亦显示，受益于在标准治疗中加入Osemitamab (TST001)的CLDN18.2阳性患者可能占所有胃癌或胃食管结合部腺癌的55%以上。创胜集团全球药物开发执行副总裁，首席医学官Caroline Germa博士表示，"我们对EOP2会议取得的积极成果感到高兴，我们提交的中期安全性、临床药理学及疗效数据促进了与FDA富有成效的对话。获得FDA对关键计划要素的认可是我们在美国推进III期试验的/p> 关于Osemitamab (TST001) Osemitamab (TST001) 是一种高亲和力的靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。Osemitamab (TST001) 是全球范围内开发的第二个最先进的CLDN18.2靶向抗体药物，由本公司通过其免疫耐受突破(IMTB)技术平台开发。Osemitamab (TST001) 通过ADCC机制杀死表达CLDN18.2的肿瘤细胞。利用先进的生物加工技术，Osemitamab (TST001) 的岩藻糖含量在生产过程中大大降低，进一步增强了Osemitamab (TST001) 的NK细胞介导的ADCC活性。中国和美国均一直在进行Osemitamab (TST001) 的临床试验(NCT05190575、NCT04396821、NCT04495296、NCT05608785 \/ CTR20201281)。美国食品和药品监督管理局(FDA)已授予Osemitamab (TST001) 用于治疗胃癌或胃食管结合部腺癌和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。关于创胜集团创胜集团是一家临床阶段的在生物药发现、研发、工艺开发和生产方面具有全面综合能力的生物制药公司。创胜集团总部位于苏州，已成功搭建了全球的业务布局：在苏州设有药物发现、临床和转化研究中心，创胜集团总部及以连续灌流生产工艺为核心技术的生产基地也正在建设中。在杭州拥有工艺与产品开发中心以及药物生产基地，在美国普林斯顿、北京、上海、广州分别设有临床开发中心，并在美国波士顿、洛杉矶设立了业务拓展中心。创胜集团的开发管线已有十三个治疗用抗体新药分子，涵盖肿瘤、骨科和肾病等领域。

临床3期ASCO会议临床结果临床2期抗体药物偶联物

2023-08-16

·美通社

创胜集团三项研究结果将亮相2023欧洲肿瘤内科学会年会

苏州 2023年8月16日 /美通社/ -- 创胜集团（06628.HK），一家具备生物药品发现、研发、工艺开发和生产全流程整合能力的临床阶段的生物制药公司，宣布将于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上展示三张壁报，重点介绍与Osemitamab (TST001)相关的正在进行的临床试验研究结果，包括Osemitamab (TST001)联合CAPOX一线治疗CLDN18.2阳性胃/胃食管结合部腺癌的II期临床研究中，更新的有效性和药代动力学、药效学数据；以及Osemitamab (TST001)与PD1抑制剂联用的临床前数据。公布摘要信息如下：标题：TranStar102-Cohort C 研究：Osemitamab (TST001)联合卡培他滨和奥沙利铂 (CAPOX)一线治疗 CLDN18.2 阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌的总生存期数据摘要编号：4038 类型：摘要类别：食管胃癌第一作者：沈琳教授，北京大学肿瘤医院标题：Osemitamab (TST001)在局部晚期或转移性实体瘤患者中的药代动力学、药效学和暴露反应分析摘要编号：1556P 类型：摘要类别：食管胃癌第一作者：沈琳教授，北京大学肿瘤医院标题：Osemitamab (TST001)，一种具有增强ADCC活性的人源化抗CLDN18.2单克隆抗体，在临床前肿瘤模型中，与抗PD-L1/PD-1单克隆抗体和奥沙利铂/5-氟尿嘧啶联用，展现出优异的疗效摘要编号：1570P 类型：摘要类别：食管胃癌第一作者：钱雪明博士，苏州创胜医药集团有限公司 ESMO大会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，每年汇集来自世界各地的临床医生、研究人员、患者权益倡导者、记者和医疗健康行业代表，通过分享最前沿的数据，为肿瘤学家和其他利益相关者提供无与伦比的交流平台和高质量的教育机会。本届ESMO年会将于当地时间10月20日至10月24日在西班牙马德里举办。关于Osemitamab (TST001) Osemitamab (TST001) 是一种高亲和力的靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。Osemitamab (TST001) 是全球范围内开发的第二个最先进的CLDN18.2靶向抗体药物，由本公司通过其免疫耐受突破(IMTB)技术平台开发。Osemitamab (TST001) 通过ADCC机制杀死表达CLDN18.2的肿瘤细胞。利用先进的生物加工技术，Osemitamab (TST001) 的岩藻糖含量在生产过程中大大降低，进一步增强了Osemitamab (TST001) 的NK细胞介导的ADCC活性。中国和美国均一直在进行Osemitamab (TST001) 的临床试验(NCT05190575、NCT04396821、NCT04495296、NCT05608785 / CTR20201281)。美国食品和药品监督管理局(FDA)已授予Osemitamab (TST001) 用于治疗胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。关于创胜集团创胜集团是一家临床阶段的在生物药发现、研发、工艺开发和生产方面具有全面综合能力的生物制药公司。创胜集团总部位于苏州，已成功搭建了全球的业务布局：在苏州设有药物发现、临床和转化研究中心，创胜集团总部及以连续灌流生产工艺为核心技术的生产基地也正在建设中。在杭州拥有工艺与产品开发中心以及药物生产基地，在美国普林斯顿、北京、上海、广州分别设有临床开发中心，并在美国波士顿、洛杉矶设立了业务拓展中心。创胜集团的开发管线已有十三个治疗用抗体新药分子，涵盖肿瘤、骨科和肾病等领域。如需了解关于创胜集团的更多信息，请访问公司网站：www.transcenta.com或领英账号：Transcenta。前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用"预期"、"相信"、"预测"、"期望"、"打算"及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，目的均是要指明其属前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述乃基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些乃超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。

申请上市临床申请

100 项与 TST-001(Celgene Cellular) 相关的药物交易

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